合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用

合贝爽（地尔硫卓）注射剂临床应用新疆医科大学第一从属医院心脏中心买苏木·马合木提合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第1页关于钙通道阻滞剂

(CCB)合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第2页CCB类分子式硝苯地平氨氯地平NSOCH2CH2N(CH3)2OCH3OHHOMe地尔硫卓（Herbesser）苯丙氮卓维拉帕米苯烷基胺

二氢吡啶非二氢吡啶类二氢吡啶类还包含尼卡地平,巴尼地平,尼伐地平,尼索地平,尼群地平,马尼地平,贝尼地平,非洛地平,依福地平,西尼地平,阿雷地平等二氢吡啶类合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第3页分类特征产品二氢吡啶类・强大血管减压效果・主要用于抗高血压治疗・心率：反射性增快

硝苯地平,尼卡地平,尼伐地平,马尼地平,氨氯地平

等苯烷基胺类・血管减压效果不强・主要用于治疗快速性心律失常・心率：减慢维拉帕米苯丙氮卓类・居于二氢吡啶类和苯烷基胺类之间・主要用于抗高血压和心律失常治疗・心率：减慢合贝爽（地尔硫卓）CCB分类和特征血管减压效果=>抗高血压刺激信号传导效果=>抗心律失常

中间类型=>抗高血压、抗心律失常合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第4页CCB作用机制钙离子内流引发了血管和肌肉收缩，产生了心脏刺激（交感神经）

和传导(房室结)・CCB经过与细胞壁钙通道结合抑制钙离子从细胞外流入细胞内。*CCB选择性:

血管>>心肌(收缩)Ca2+

CCB肌浆网L型钙通道Ca2+pompCa2+收缩Ca2+肌动蛋白与球蛋白血管平滑肌电压灵敏度依赖>受体依赖合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第5页每种CCB钙通道结合位置BTZ(合贝爽)DHP(硝苯地平)PAA(维拉帕米)L型钙通道*钙通道按结构和位置分类可分为L,T,N,P,QandR型.*L型钙通道包含α1、α2、β、δ、γ五种亚基*CCB与L型钙通道α1亚基结合，抑制了钙离子内流.钙离子浅深稳定合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第6页合贝爽

非二氢吡啶类钙通道阻滞剂简明概述关于钙通道阻滞剂(CCB)合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第7页合贝爽药理作用1.抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管2.抑制心肌细胞Ca内流冠脉血管扩张末梢血管扩张降低心率抑制心肌耗氧量抑制Ca内流高血压心绞痛延长房室结传导3.抑制窦房结、房室结心律失常合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第8页合贝爽和二氢吡啶类区分合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第9页1.心脏相关药理作用

①

心率②

心内膜血流合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第10页①

心率合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第11页高血压患者心率与死亡率相关性

-弗莱明翰研究-0102030405060under6565-7475-84≧85心率(beats/min)冠心病心血管疾病全部原因GillmanMWetal:AmHeartJ1251148(1993)Subjects：Hypertension5209patientsmethods：investigatetheassociationofheartratewithmortalityrateAge-adjusted2yearrate/1000死亡原因【datafromtheFraminghamStudy】2倍合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第12页高血压患者心率越高死亡率越高!较快心率增加了心肌压力，造成心内膜血流受到抑制。心肌梗死患者心率与死亡率紧密相关。为何降低心率有益于心脏？？经过增加心内血流降低心肌压力，使心肌免于缺血。弗莱明翰研究表明…合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第13页合贝爽治疗后血流动力学改变103060100310-40-80-120mmＨｇ

mｇ/kg010050-50DecreaseinBPChangeinHR

0HER硝苯地平Ｎａｒｉｔａ

etal：J

Pharmaco

bio‐Dyn

9

554（1986）合贝爽

vs

硝苯地平

（DHP）硝苯地平增加心率･･合贝爽降低心率！！Method:Eachpreparationwasadministeredinthespontaneoushypertensionrat弗莱明翰研究!!⇒

合贝爽更佳・・・合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第14页合贝爽24小时血压、心率疗效血压改变心率改变YKawanoetal.BloodPressureMonitoring,5;181-18513Patients(aged64±2years)wereadministeredplaceboordiltiazem(90-180mgoncedaily)for4weekseach.Method:BloodPressure(mmHg)HeartRate(beats/min.)稳定24小时降血压和降心率效果!合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第15页合贝爽心脏保护效果・心脏缺血改进・降低心率２４６８（times/24hr）P＜0.03P＜0.01P＜0.02P＜0.01Myocardialischemia(STsegmentdepression)HR７４ControlControlHERHERNifedipineNifedipineMethod:Frequencyofmyocardialischemiawerecomparedin20patientswithStableanginaduring3-weekalternativeadministrationofHERandnifedipineusingHoltermonitor(D.B.T)FishmanW.etal:Circulation77(4)774-786(1988)＝与硝苯地平对照＝3.9±2.98.1±6.48.1±6.2８０９０85.3±14.176.2±15.189.1±17.3合贝爽比硝苯地平有更加好心脏保护效果！合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第16页心率控制对心肌缺血改进非常主要!!快速降低血压心率↑↑增加心肌耗氧降低心内膜血液心肌缺血体内交感神经活性反射性增强释放儿茶酚胺↑心律失常损害心肌为何二氢吡啶类CCB增加心率??合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第17页②心内膜血流合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第18页心内膜血流在舒张过程中可见降低心率促进了心脏舒张而且使冠状动脉血流抵达可能缺血心内膜心肌。

收缩时,心内压力由心脏收缩产生压迫位于心内膜层得冠状动脉，于是冠脉血流短暂降低；舒张时，心内压力降低而冠脉血流得以维持。舒张压舒张收缩压收缩心内压力[MuramatsuJ,etal:Mebio7:37,1990]合贝爽降低心率延长舒张时间增加心内膜血流改进心肌缺血心内膜合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第19页心内膜血流改进效果心内膜血流增加心外膜血流增加Methods:NifedipineorHerbesserwasadministeredindogsandbloodstreamsinendocardiumandepicardiumweremeasured.BPreductionwascompensatedbyPhenylephrine(αstimulator).

Zyvoloskyetal.:J

pharmacolExpTher222494（1982）硝苯地平组硝苯地平组合贝爽组合贝爽组合贝爽:心外膜12%↑/心内膜48%↑

硝苯地平:心外膜61%↑/心内膜9%↑

合贝爽扩张冠状动脉血流改进心内膜血流增加!!-与硝苯地平对照-血流在心外膜、心内膜改变对照组对照组frontback右心室LV缺血倾向合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第20页心肌缺血改进是经过：①增加冠脉血流量(氧供)②降低心脏功效（合贝爽两种疗效）心肌缺血两种疗效强大扩张冠状动脉疗效和扩张侧枝血管疗效温和降压疗效和降心率疗效①增加缺血心肌血流②降低心脏功效改进心肌缺血氧供需平衡小结;心脏保护效果合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第21页2.临床疗效①缺血性心脏病②高血压合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第22页①

合贝爽对缺血性心脏病疗效・心绞痛合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第23页心绞痛短暂供氧不足造成心绞痛疼痛.心肌梗死因为血管完全闭塞，氧供停顿，然后心肌细胞部分坏死.梗死区(坏死)氧气血管壁血液动脉粥样硬化什么是缺血性心脏病?

(coronaryarterydisease)100%梗阻合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第24页1.冠状动脉问题2.增加心肌耗氧心肌耗氧氧供氧需运动压力痉挛动脉粥样硬化心肌缺血原因器责问题(动脉硬化)功效问题(冠脉痉挛)突发性冠状动脉平滑肌异常收缩冠状动脉两大主要问题合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第25页1.按致病模式分类2.按治病机制

分类冠状动脉痉挛参加冠状动脉狭窄参加静息型心绞痛劳力型心绞痛混合型心绞痛器质性心绞痛混合型心绞痛血管痉挛性心绞痛心绞痛分类3.按病程分类稳定性心绞痛不稳定性心绞痛(心肌梗死)症状很可能恶化成为心肌梗死发生在日常劳作时或劳作后在休息时发生如睡眠中或清晨急性冠脉综合征变异性心绞痛ST抬高ST降低ST降低可逆*心电图：超声心动图ECG注意!!合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第26页①

合贝爽对缺血性心脏病疗效・心律失常合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第27页心律失常原因心律失常：不规则心跳运动精神压力担心酒精、咖啡因心脏疾病内分泌疾病血液中电解质异常药品“节律异常”合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第28页合贝爽对缺血性心脏病疗效改进心肌氧供需平衡抑制冠状动脉痉挛心肌保护作用抗动脉粥样硬化作用每一个机制独立或交互发挥临床疗效合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第29页临床疗效证据合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第30页1、心绞痛合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第31页静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛

临床疗效和安全性观察

（DUAP）地尔硫卓协作组胡大一等中华介入心脏病学杂志2月第8卷第1期合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第32页用药方法（心绞痛患者）入选时无AP发作入选时有AP发作以100μg/min静脉点滴维持48小时地尔硫卓注射液以症状消失时剂量（大剂量为200μg/min）静脉维持48小时每5分钟递增10μg/min可合并用药：ASA、肝素等须停顿使用：β受体阻滞剂、其它钙拮抗剂及硝酸酯类药品DUAP-1合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第33页DUAP-1

结果合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第34页DUAP-1

静脉点滴地尔硫卓前后血压、心率改变收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）心率（次/分）用药前与用药后5分钟相比P<0.0001合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第35页DUAP-1

不一样剂量疗效比较合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第36页研究目标：评价地尔硫卓与硝酸甘油对治疗不稳定心绞痛临床有效性及安全性试验方法：多中心、开放、随机、平行对照试验DUAP-2合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第37页DUAP-2

用药方法100μg/min起始

20μg/min起始

每5分钟递增10μg/min

150μg/min维持60μg/min维持UAP发作或未缓解

UAP发作或未缓解200-300μg/min维持48h80-100μg/min维持48hDIL组（104例）NTG组（109例）每5分钟递增10μg/min可合并用药：ASA、肝素等须停顿使用：β受体阻滞剂、其它钙拮抗剂及硝酸酯类药品合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第38页DUAP-2

治疗期间症状改进情况#：两治疗组组内给药前后对比p<0.001合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第39页40*p<0.05+p<0.01#p<0.001DUAP-2

用药48小时内心率改变合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第40页41DUAP-2

用药48小时血压改变合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第41页42DUAP-2

用药48小时内率压积*p<0.05合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第42页结论

减慢心率钙拮抗剂——地尔硫卓静脉制剂对治疗不稳定心绞痛安全有效，与静脉硝酸甘油相比更能降低难治性心绞痛发生危险。DUAP-2合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第43页静脉地尔硫卓治疗

不稳定心绞痛疗效评价

武汉地尔硫卓临床试验研究协作组中华心血管病学杂志10月第30卷第10期合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第44页用药方法静点剂量1μg/kg.min有效剂量维持静点48小时仍有发作加量至3μg/kg.min仍有发作加量至5μg/kg.min仍有发作更换治疗方法发作消失入选心绞痛患者入选时心绞痛发作静推合贝爽10mg入选时无心绞痛发作未发作/发作消失则直接静点口服合贝爽胶囊治疗发作消失合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第45页46研究结果（一）62.75%88.24%94.12%合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第46页研究结果（二）全部96例治疗有效患者，随用药时间延长和/或药品剂量增加，其心率、血压和率压积均逐步下降，与基础值（开始用药即刻）相比差异有显著性意义共有16例患者在入选时心绞痛正在发作，按试验方案给予地尔硫卓10mg静脉推注，全部患者心绞痛均在12.93±8.91分钟内完全缓解合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第47页

为了排除剂量更改原因影响，对1μg/kg·min剂量有效患者深入做亚组分析，可见心率、血压和率压积随时间推移下降趋势，约在用药6～12h后到达稳态，临床上与之相伴随是患者心绞痛得到控制。研究结果（三）舒张压率压积心率收缩压（时点0代表开始用药即刻）合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第48页研究结果（四）有68例患者在心绞痛发作时有心电图ST-T改变，表现为对应导联T波低平或倒置（4例）、ST段下移（58例）及ST段抬高（6例）；在应用地尔硫卓后共有36例（53%）患者ST-T改变有显著改进或恢复正常，其中20例发生在用药后0.5h内，12例发生在用药后24h内，4例发生在用药后48h内。合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第49页副作用及临床事件未见药品相关性严重心律失常发生未见低血压、心功效不全及AMI发生7/102例事件4例出现一过性I度AVB，1例出现左束支传导阻滞，未予处理自行恢复1例不完全右束支阻滞患者用药后出现完全性右束支传导阻滞伴Ⅱ度Ⅰ型AVB，改用口服合贝爽胶囊后，心电图恢复至用药前水平1例出现窦性心动过缓，经阿托品治疗后恢复正常，继续使用地尔硫卓未再发生心律失常合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第50页结论地尔硫卓降低心肌耗氧量，改进心肌缺血，在短期和较小剂量（1-3μg/kg.min）下使大多数不稳定性心绞痛患者发作得到控制，防止了更严重心肌缺血事件发生,为患者接收治疗赢得时机在治疗剂量（1-5μg/kg.min）下副作用发生率低，且轻微能够作为治疗不稳定心绞痛一线乃至首选取药合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第51页2、室上性快速心律失常合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第52页

ACC/AHA/ESC房颤治疗指南

将地尔硫卓作为房颤快速心室率控制I类推荐1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓能够快速控制房颤心室率，负荷量为静推0.25mg/kg，2-7分钟起效，随即以5-15mg/小时维持。2、在静息、运动或者其它类型心血管应激时能够选择地尔硫卓口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg.3、在此指南中，可达龙作为II线治疗药品。4、指南明确把控制心室率和预防血栓栓塞放在了更主要位置

合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第53页ESC房颤指南将地尔硫卓作为房颤快速心室率控制IA类推荐合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第54页著名心内科教授马长生、杨新春对合贝爽控制房颤快速心室率给予高度评价详见《中国医学论坛报》

年5月12日合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第55页静脉地尔硫卓

控制快速房颤心室率临床研究

（DRAF）胡大一等中华心律失常学杂志1998年;2:1合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第56页入选条件：1.房颤连续超出1小时2.心室率≥120bpm3.心功效Ⅰ-Ⅳ级排除条件：1.严重低血压或心源性休克2.急性心肌梗死3.房颤伴预激综合征旁路前传4.Ⅱ、Ⅲ°房室传导阻滞或病窦史心室率控制有效指标：1.心室率＜100bpm；2..用药后心室率比用药前基础心室率下降≥20%。研究方法DRAF合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第57页DRAF

入选患者心功效分级861445635人数I级II级III级IV级NYHA分级26.944.817.410.9百分比%321总例数100.0合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第58页DRAF给药方法注射后观察15分钟地尔硫卓注射剂10mg+10ml生理盐水，5min静脉推注心室率小于120bpm心室大于120bpm再给予10-15mg静脉注射，观察20分钟以10-15mg/小时静脉滴注5-6小时以10-15mg/小时静脉滴注5-6小时合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第59页静脉滴注地尔硫卓10-15mg/h总有效率94.3%（P＜0.01）

102.1±13.6bpm82.1±13.9bpm结果DRAF141.0±4.2bpm合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第60页结果DRAF静脉注射对血压影响mmHgP<0.001mmHg静脉点滴对血压影响P<0.05P>0.05合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第61页地尔硫卓对心功效影响：随心室率下降，自觉症状好转，肺部啰音降低，无一例出现临床心功效恶化。结果DRAF合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第62页无症状未做处理低血压3例/321例使用多巴胺后恢复低血压1例/321例停药后消失I度房室传导阻滞2例/321例处理结果不良反应例数不良反应DRAF2例/321例面部潮红停药后消失合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第63页

静脉注射地尔硫卓10mg后，以10-15mg/h速度维持静脉滴注对房颤快速心室率控制安全、有效。

结论DRAF合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第64页0.25mg/kg0.15mg/kg地尔硫卓与美托洛尔控制心室率比较Ref：Demircan.EMJ.:411合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第65页目标：比较地尔硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房颤,室率>120次/分；随机按照1：1：1分至三个组地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed,37(7):2174-2179合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第66页地尔硫卓组3小时取得很好控制效果Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed,37(7):2174-2179合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第67页地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比较Afterthefirsthouroftreatment,themeanventricularrateinpatientsassignedtodiltiazemwaspersistentlythelowestamongthethreegroups(*p＜0.05diltiazemvs.digoxinoramiodarone).Ref：Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed,37(7):2174-2179合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第68页3、高血压急症合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第69页版《中国高血压防治指南》于年5月15日正式公布合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第70页版《中国高血压防治指南》高血压急症静脉用药部分地尔硫卓剂量:10mgIV5-15ug/kg/minIV起效时间：5分钟

连续时间：30分钟合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第71页静脉合贝爽治疗高血压急症KaoruOnoyama,etal.CurrentTherapeuticResearch42(6)1223,1987合贝爽地尔硫卓注