单基因遗传病01课件

医学遗传学

单基因遗传病

SingleGeneDisorder（1）

如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为：分子病（moleculardisease)先天性代谢缺陷(inbornerrorsofmetabolism)一、血红蛋白病(Hemoglobin,HbDisease)血红蛋白分子合成异常引起的疾病

包括：

血红蛋白病

——珠蛋白结构异常

珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）

——珠蛋白合成速率改变血红蛋白分子的结构及发育变化血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构珠蛋白基因及表达特点异常血红蛋白造成红细胞形状改变异常血红蛋白的产生珠蛋白基因突变→肽链（α链、β链）结构异常突变类型：点突变错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val）无义突变：（HbMckeesRorks变异型，β链145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸）终止密码子突变：（HbsealRock变异型，α链

UAA→GAA，多31个氨基酸）异常血红蛋白的主要遗传效应：血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。血红蛋白带氧能力降低。常见的血红蛋白病镰状细胞贫血症（sicklecellanemia,HbS）遗传学发与病机制（AR）

GTGGAG→β6Glu→β6Val临床表现

镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血镰状红细胞非洲镰红细胞贫血发病的分布血红蛋白M病(HemoglobinMDisease)遗传学（AD）发病机制（α87His，β92His）（α58His，β63His）中His→Tyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）α地中海贫血(αthalassemia)β地中海贫血(β-thalassemia)血红蛋白H病（α0/α+）高氧亲和力→组织缺氧3个α缺失→β4H包涵体→溶血→贫血血红蛋白H病患者血象标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA或α+/α+）静止型α地中海贫血（α+/αA）α地中海贫血患者输血治疗β珠蛋白生成障碍性（βThalassemia）遗传学

AR

完全不能合成β链——β0地贫；能部分合成β链——β+地贫（约为正常的5%~30%）重型β地中海贫血（β0/β0及

β0/β+）：轻型β地中海贫血（β0/βA及

β+/βA）：中间型β地中海贫血（β+/β+及

β+/δβ+）：重型β地中海贫血：患者不能合成β链α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。中间型β地中海贫血：一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。轻型β地中海贫血：发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。二、血浆蛋白病(plasmaproteindisease)

血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病血友病A（hemophilia,甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏症）遗传学与发病机制：XR

FⅧ缺乏所致凝血缺陷FⅧAHG（抗血友病球蛋白，FⅧ凝血成分）FⅧAg（Ⅷ因子相关抗原）ⅧvWF（vonWillebrand因子)临床表型重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少携带血友病A致病基因的Victoria女王血友病A患者皮下出血基因诊断

DNA印记杂交技术PCR-RFLP技术变性梯度凝胶电泳（DGGE）法RNA酶裂解法PCR-SSCP（单链构象多态性）法血友病B（HemophiliaB）发病机制凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致（FⅨ基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的FⅨ由415个氨基酸构成）。遗传学XR临床表现大片段基因缺失→血浆中FⅨ抗原水平甚低或完全没有→严重的血友病B点突变：无义突变→重型血友病B

错义突变→不同程度的血友病基因诊断RFLPs连锁分析法Southern印迹杂交分析------大片段缺失血友病C（HemophiliaC）

血友病C是血浆第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。

VonWillebrandDisease(血管性假血友病,AD或AR）

vWF因子缺乏所致，vWF基因定位于12p13，含52个外显子。vWF由血管内皮细胞分泌，为Ⅷ凝血因子的载体，并可增强Ⅷ因子的稳定性。vWF缺乏会降低Ⅷ凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。三、结构蛋白缺陷病构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致胶原蛋白病(inherited

disordersofcollagen)肌营养不良症(musculardystrophy)等胶原蛋白病（InheritedDisordersofCollagen）胶原（Collagen）不溶性纤维形蛋白质人体含量最丰富的蛋白质三条α链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸类型：10多种胶原基因定位：Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1Proα1(Ⅱ)：12q14.3Proα1(Ⅲ)：2q21-q32.3Proα1(Ⅳ)、Proα2(Ⅳ)：13q34Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3Proα1(Ⅵ)、Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ)：2q37成骨不全(osteogenesisimperfecta)遗传学常染色体显性遗传Ⅰ型胶原异常所致具有遗传异质性成骨不全的遗传与临床特征类型临床特征遗传方式分子变化遗传缺陷Ⅰ型轻型：蓝巩膜、易骨折但无骨畸型ADI型胶原结构正常但量减少50%突变致Proα1(Ⅰ)mRNA合成量下降Ⅱ型围生致死型：严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡ADⅠ型胶原结构变异(特别是羟基端编码甘氨酸的密码子突变(包括α1或α2基因)Ⅲ型进行性畸变：进行性骨畸变、蓝巩膜、听觉丧失ADⅠ型胶原结构变异(特别是氨基端)同Ⅱ型Ⅳ型正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮小、听觉丧失AD同Ⅲ型①同Ⅱ型②α2基因外显子跳跃突变Ehlers-Danlos综合征遗传学遗传异质性AD或AR病变类型及分子机制

Ⅰ型：编码Ⅴ型胶原纤维的α1链胶原基因COL5A1、COL5A2突变Ⅳ型：COL3A1基因突变Ⅵ型：赖氨酰羟化酶基因突变Ⅶa型：COL1A1缺陷Ⅶb型：COL1A2缺陷Ⅶc型：前胶原N-肽酶缺陷Ehlers-Danlos综合症Ehlers-Danlos综合症Ehlers-Danlos综合症肌营养不良

（MuscularDystrophy)Duchenne型肌营养不良症（DMD，XR）Becker型肌营养不良症（BMD）

遗传学

DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链-dystrophin；5´端或中央区缺失突变→dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。发病机制基因诊断临床表现见视频单基因疾病的遗传－肥大性进行性肌营养不良DMD儿童夏令营四、受体病(ReceptorDisease)

家族性高胆固醇血症(familiarhypercholesterolemia)遗传学本病为常染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。发病机制无受体合成合成后转运到细胞表面的过程缺陷受体与LDL的结合缺陷内运过程缺陷在被凹聚集过程缺陷图中：LDL受体的细胞生物学功能及突变类型ACAT：酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶

家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处五、膜转运蛋白病囊性纤维样变(cysticfibrosis,CF)胱氨酸尿症(cystinuria,AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(congenitalglucose-galactosemalabsorption,AR)等囊性纤维样变（CF）CF基因：7q31，全长250kb，27个外显子，26个内含子，编码约170kd的膜整合蛋白----CF越膜传导调节蛋白（CFTR）CFTR：Cl-通道蛋白两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），通过一个细胞质区域相连接-----调节域（regulatorydomain)遗传学微小缺失插入错义突变无义突变剪接突变发病机制和临床表现：

全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除→→积滞在导管和腺泡中→→阻塞和感染累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性双侧输精管缺如囊性纤维样变胱氨酸尿症(cystinuria)遗传学

Ⅰ型为常染色体隐性遗传；Ⅱ型和Ⅲ型均为常染色体不完全隐性遗传。发病机制膜转运蛋白缺