分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗

分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中华医学会内分泌学分会分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第1页主要内容背景TSH抑制治疗证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第2页背景TSH抑制治疗证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容3分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第3页甲状腺癌—发病率增高最快实体癌年中国卫生部统计汇报甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第3位年北京：甲状腺癌患病率9年间增加了225.2%年上海：甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第5位美国1989年～年甲状腺癌发病率增加4.99倍年韩国癌症统计汇报：甲状腺癌上升至癌症首位1.CooperDS,etal.Thyroid,,19(11):1167-1214.2.年度北京市卫生与人群健康情况汇报3.年度上海市恶性肿瘤汇报4.年韩国国民癌症统计汇报4分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第4页90%以上甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC）5.DaviesL,etal.JAMA,,295:2164-2167.乳头状癌，88%滤泡状癌，9%

分化不良癌，3%（髓样癌和未分化癌）5分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第5页解读新指南传输新规范中华医学会内分泌学分会中华医学会普通外科学分会中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会中华医学会核医学分会

4个学会6分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第6页

56名教授

历时1

年《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》解读新指南传输新规范

共同编撰中国首部7分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第7页指南推荐级别介绍推荐级别提议涵义A强力推荐循证证据必定，能够改进健康结局，利大于弊B推荐循证证据良好，能够改进健康结局，利大于弊C推荐基于教授意见D反对基于教授意见E反对循证证据良好，不能改进健康结局或对于健康结局，弊大于利F强力反对循证医学必定，不能改进健康结局或对于健康结局，弊大于利I不推荐也不反对推荐或反正确循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利弊无法评判8分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第8页分化型甲状腺癌传统治疗WBS、TgTSH抑制甲状腺全切随访RAI消融CohenEG,etal.OtolaryngolClinNorthAm.;36:129-157.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.;88:1433-1441.ShermanSI.Lancet.;361:501-511.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.;86:1447-1463.MazzaferriEL,etal.EndocrRelatCancer.;9(4):227-247.9分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第9页TSH抑制治疗定义TSH抑制治疗抑制TSH水平•正常低限或低限以下•检测不到抑制DTC细胞生长•防止复发•降低死亡率10分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第10页TSH抑制治疗机制8.BrabantG.JClinEndocrinolMetab.,93:1167-1169.（-）外源性L-T4TSH癌肿（-）11分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第11页指南推荐：DTC术后应及时给予TSH抑制治疗DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。推荐2-24推荐级别：B12分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第12页背景TSH抑制治疗证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容13分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第13页术后TSH抑制治疗—不可或缺步骤降低DTC复发率改进DTC患者生存率提升患者生存质量影响DTC预后分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第14页TSH中位值是甲状腺癌复发显著独立预测因子TSH中位值对甲状腺癌复发风险比（HR）对1986年～年登记366名患者连续随访，采取COX生存分析对测得4个以上TSH值患者数据进行分析单个协变量单原因分析显著变量逐步分析P0.0200.0331.01.52.07.HovensGC,etal.JClinEndocrinolMetab.,92(7):2610–2615.1.46（1.06～2.01）1.41（1.03～1.95）15分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第15页接收TSH抑制甲癌患者(A组)和未行TSH抑制甲癌患者(B组)无病生存曲线

SugitaniI,andFujimotoYJCEM;95:4576-458316分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第16页L-T4治疗使DTC（≥1.5cm）术后复发率降幅高达18%6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.;86(4):1447-1463.18%数据来自MazzaferriEL等综述，对1501名DTC患者初始治疗后，平均随访16.7年。对随访数据进行分析，取得不一样治疗队列癌症复发率。分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第17页9.JonklaasJ,etal.THYROID.;16(12):1229-1242.NTCTCSG研究：TSH抑制治疗显著提升DTC患者总体生存率随访时间（年）生存率1987年～年美国和加拿大11个研究中心参加前瞻性登记研究

TSH抑制治疗队列（n=1548）和其它队列（n=1388）P＜0.000118分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第18页Meta分析:TSH抑制治疗使复发和死亡风险下降27%0.01.02.05.010.0Mazzaferri,1994Pujol,1996Cooper,1998Crile,1971Young,1980Wanebo,1981Cady,1983Rossi,1988Sanders,1995Esik,1997全部研究结合:RR=0.73；P<0.05风险比(RR)P0.0140.0421.0<0.001<0.09<0.001<0.001<0.0010.41<0.01临床转归疾病复发疾病复发疾病进展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡27%10.McGriffNJ,etal.AnnMed.;34:554-564.19分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第19页小结TSH抑制治疗使DTC术后复发率降幅高达18%。TSH抑制治疗显著提升DTC患者总体生存率。TSH抑制治疗使DTC患者复发和死亡风险总体下降27%。TSH≤0.1mU/L显著延长无复发生存时间。20分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第20页背景TSH抑制治疗证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第21页TSH抑制治疗意义•纠正甲状腺功效减退降低复发和死亡•TSH抑制治疗副作用–骨量降低–心房颤动–心功效减退分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第22页TSH抑制治疗初始期治疗随访期治疗手术1年2年3年n年分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第23页初始期治疗治疗时机治疗目标药品选择给药剂量24分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第24页指南推荐：DTC术后及时给予TSH抑制治疗DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。推荐2-24推荐级别：B25分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第25页指南推荐：设置TSH抑制治疗个体化目标基于DTC患者肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗副作用风险，设置DTC患者术后TSH抑制治疗个体化目标。推荐2-26推荐级别：C26分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第26页12.LinJD,etal.Thyroid.;19(10):1053-1059.DTC术后早期复发者10年生存率显著低于晚期复发者随访时间（年）生存率P＜0.000127分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第27页TSH控制目标II期患者TSH水平测不到或低于正常值时，生存率显著提升9.JonklaasJ,etal.THYROID.;16(12):1229-1242.1987～年美国和加拿大11个研究中心参加前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不一样TSH水平Ⅱ期患者生存率随访时间(年)生存率P＜0.000128分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第28页TSH控制目标III、IV期患者TSH水平测不到时，总体生存率有显著改进9.JonklaasJ,etal.THYROID.;16(12):1229-1242.随访时间(年)生存率P＜0.00011987～年美国和加拿大11个研究中心参加前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不一样TSH水平Ⅲ、Ⅳ期患者生存率29分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第29页TSH控制目标TSH≤0.1mU/L显著延长DTC患者无复发生存时间1970年～1993年期间对141名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗DTC患者进行随访，平均随访时间95个月。TSH抑制药品：L-T4；平均剂量2.6μg/kg/天11.PujolP,etal.JClinEndocrinolMetab.1996;81(12):4318-4323.时间（月）无复发生存率（累计%）P=0.0130分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第30页高危DTC患者TSH值测不到时，疾病进展率显著降低15.CooperD.S.,etal.Thyroid.1998,8(9):737-44.1987年至1995年登记DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。III、IV期乳头状癌患者生命表分析。P=0.03随访天数无疾病进展率（%）31分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第31页低危DTC患者TSH抑制程度对疾病进展无显著影响1987年至1995年登记DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。Ⅰ、Ⅱ期乳头状癌患者生命表分析。随访天数无疾病进展率（%）15.CooperD.S.,etal.Thyroid.1998,8(9):737-44.32分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第32页低危DTC患者TSH＜0.01μU/ml时，生存获益并未显著增加

单中心、公开、随机对照试验：将DTC患者分为A组TSH＜0.01μU/ml（n=218）和B组TSH0.4～5.0μU/ml（n=215），再依据AMES将每组患者分为高危组和低危组。

结果显示：低危DTC患者TSH＜0.01μU/ml时，无病生存率并未显著升高。16.SugitaniI,etal.JClinEndocrinolMetab,,95:4576–4583.首次术后时间（年）无病生存率（%）HR=0.91（95%CI=0.45～1.84）33分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第33页甲癌患者TSH抑制目标<0.10.1to0.40.5to1低至测不到抑制但测得到正常低限无疾病证据大多数患者连续或复发状态高危患者极低危患者长久生存者TSH,mIU/L患者最正确TSH34分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第34页DTC患者肿瘤复发危险度分层低危组符合以下全部条件者无局部或远处转移全部肉眼可见肿瘤均被彻底去除肿瘤没有侵犯周围组织肿瘤不是侵袭型组织学亚型，而且没有血管侵犯假如该患者清甲后行WBS，甲状腺床外没有碘摄取中危组符合以下任一条件者首次手术后病理检验可在镜下发觉肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯有颈部淋巴结转移或清甲后行WBS发觉有异常放射性摄取肿瘤为侵袭型组织学亚型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官肿瘤未能完整切除，术中有残留伴有远处转移全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高有甲状腺癌家族史分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第35页TSH抑制治疗对骨骼系统影响TSH长久抑制骨骼系统骨质疏松症骨折36分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第36页亚临床甲状腺功效亢进对人体影响：

骨折风险BauerDC,etal.AnnInternMed.;134:561-568.TSH0.1mU/Lvs正常

AdjustedOddsRatio前瞻性队列研究686名>65岁女性基线评定甲状腺疾病史TSH跟骨骨质脊柱X线摄影平均4年随访后脊柱X线摄影3.64.5012345髋骨脊椎骨37分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第37页TSH长久抑制心血管系统加重心脏负荷和心肌缺血引发或加重心律紊乱，引发静息心动过速心肌重量增加平均动脉压增大等TSH抑制治疗心血管系统影响分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第38页3025201510500 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10YearsIncidenceofAtrialFibrillation(%)LowThyrotropinHighThyrotropinSlightlyLowThyrotropinNormalThyrotropinSawin,etal.NEnglJMed.1994;331:1249-1252.10年随访房颤发生率39分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第39页TSH抑制治疗副作用风险分层低危组符合下述全部情况：（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管疾病（4）无心律失常（5）无肾上腺素能受体激动症状或体征（6）无心血管疾病危险原因（7）无合并疾病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP危险原因中危组符合下述任一情况：（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动症状或体征（4）吸烟（5）存在心血管疾病危险原因或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量降低（8）存在OP危险原因高危组符合下述任一情况：（1）临床心脏病（2）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其它严重疾病分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第40页TSH抑制和甲癌:

最小化LT-4副作用风险适应方法甲癌危险程度ATA:低，中，高低至测不到Tg残癌或转移证据患者年纪心血管风险缺血或心脏瓣膜病房颤骨骼风险骨质疏松绝经期41分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第41页双风险分层下，不一样人群TSH控制目标个体化复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险低危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险低危分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第42页中国指南：TSH抑制治疗初治目标复发风险高中危者，不论TSH抑制治疗风险高低，TSH控制目标一直＜0.1mU/L，需定时评价心血管和骨骼系统情况

复发风险低危者，依据TSH抑制治疗副作用风险分层，个体化抑制TSH目标。双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危＜0.1mU/L0.5～1.0mU/L低危＜0.1mU/L0.1～0.5mU/L43分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第43页指南推荐：TSH抑制治疗首选L-T4

DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。推荐2-25推荐级别：A44分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第44页L-T4经过人体内转换机制到达T3/T4生理平衡HOIIOIICH2CHCONHHOIIOIICH2CHCOONH2Na+H2O●人体本身激素分子结构(T4)L-T4分子结构14.PiantanidaE,etal.CurrentCancerTherapyReviews,,5,296-302.L-T4与内源性T4结构几乎一致45分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第45页DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂L-T4口服制剂与内源性T4结构几乎完全一致干甲状腺片甲状腺激素和T3/T4百分比不稳定，会造成TSH波动46分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第46页L-T4剂量—依据TSH抑制目标调整双风险分层TSH抑制目标L-T4目标剂量

TSH抑制治疗L-T4剂量需依据TSH抑制目标调整，存在个体差异。推荐2-27推荐级别：A47分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第47页L-T4起始剂量*甲状腺已完全去除者

L-T4起始剂量因患者年纪和伴发疾病情况而异，L-T4应该清晨空腹顿服。推荐2-28推荐级别：B患者L-T4起始剂量年轻患者1.5～2.5μg/kg/d*50岁以上患者无冠心病及其倾向者50μg/d*有冠心病或其它高危原因12.5～25μg/d*48分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第48页L-T4剂量调整起始剂量TSH检测剂量调整目标剂量49分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第49页L-T4剂量调整每4周检测血清TSHL-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。推荐2-29推荐级别：A起始剂量4周8周未达标调整剂量TSH达标1年内TSH2年内5年内1次/2-3个月1次/3-6个月1次/6-12个月50分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第50页药品或食物间隔时间维生素、补品1小时含铁、含钙2小时豆类、奶类4小时消胆胺、降脂树脂12小时L-T4给药方法—早餐前空腹顿服51分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第51页初治期TSH抑制治疗小结治疗时机：DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。治疗目标：

•DTC复发风险高中危者TSH＜0.1mU/L。

•DTC复发风险低危者TSH0.1～0.5mU/L。

•应将TSH抑制至最大可耐受程度。药品选择：DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。给药剂量：L-T4剂量需依据TSH抑制目标调整。L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。52分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第52页随访期治疗连续时间治疗目标分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第53页术后TSH抑制治疗应连续5～10年DTC手术术后5年术后10年TSH抑制治疗长久随访TSH达标情况

心血管系统骨骼系统54分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第54页DTC初治后10年内复发率最高6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。55分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第55页中国指南：随访期TSH抑制治疗目标56分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第56页随访期TSH抑制治疗小结术后TSH抑制治疗应连续5～10年。随访期，DTC复发风险高中危患者应尽可能将TSH长久控制在＜0.1mU/L水平。随访期，DTC复发风险低危患者TSH控制在0.5～2.0mU/L。应动态评定TSH抑制治疗副作用风险。分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第57页背景TSH抑制治疗证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第58页TSH抑制治疗随访临床意义动态观察TSH达标情况患者危险分层及时调整L-T4剂量监控TSH抑制治疗副作用及时预防和治疗分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第59页TSH抑制治疗随访内容TSH达标情况1骨骼系统2心血管系统360分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第60页TSH达标情况监测TSH治疗阶段血清TSH随访频率开始治疗～达标期1次/4周达标后1年内1次/2～3个月达标后2年内1次/3～6个月达标后5年内1次/6～12个月61分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第61页血清钙/磷骨转换生化标志物二十四小时尿钙/磷BMD测定对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限DTC患者，评定治疗前基础骨矿化状态并定时监测。TSH抑制治疗骨骼系统随访骨矿化状态推荐2-30推荐级别：C治疗前评定定时监测62分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第62页绝经后女性DTC者在TSH抑制治疗期间应接收OP初级预防；到达OP诊疗标准者，开启正规抗OP治疗。TSH抑制治疗期间骨骼系统副作用可防可治OP初级预防确保钙摄入：1000mg/d补充维生素D：400～800U（10～20μg）/d抗OP治疗维生素D：800～1200U（20～30μg）/d联适用药：酌情选择双磷酸盐类、降钙素类、雌激素类、甲状旁腺素、选择性雌激素受体调整剂类等推荐2-31推荐级别：B63分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第63页对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限DTC患者，评定治疗前基础心脏情况并定时监测。TSH抑制治疗心血管系统随访推荐2-32推荐级别：C心电图血压动态心电图超声心动图颈动脉内膜中层厚度必要时血糖

血脂定时监测64分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第64页β受体阻滞剂可显著改进TSH抑制治疗患者心血管症状P＜0.005P＜0.005P＜0.008P=0.00717.GulluS,etal.EuropeanJournalofEndocrinology,,150:655-661.评定12名行TSH抑制治疗2年以上患者服用β受体阻滞剂前后，心率、血压和剂量运动时间差异，结果显示：β受体阻滞剂可显著改进TSH抑制治疗患者心血管症状65分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第65页心血管系统副作用能够预防患者情况TSH＜0.1mU/LTSH0.1～0.5mU/L≥65岁治疗考虑治疗＜65岁，有心脏病治疗治疗＜65岁，有心血管系统危险原因治疗考虑治疗＜65岁，有甲亢症状治疗治疗

TSH抑制治疗期间，可选择性应用β受体阻滞剂预防心血管系统副作用。推荐2-33推荐级别：CDTC患者TSH抑制治疗期间β受体阻滞剂治疗指征66分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第66页TSH抑制治疗随访小结TSH抑制治疗期间定时测定TSH，以确定TSH维持于目标范围。对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限DTC患者，评定治疗前基础骨矿化状态并定时监测。对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限DTC患者，评定治疗前基础心脏情况并定时监测。67分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第67页总结DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。高危患者TSH值应长久控制在＜0.1mU/L。TSH抑制治疗应连续5～10年。重视TSH抑制治疗随访。分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗第68页术后TSH抑制治疗主要推荐条款推荐