治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座

滔罗特Taurolite——牛磺熊去氧胆酸肝胆疾病一线药物新一代利胆溶石药品8008865892四川恒泰医药有限企业治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第1页意大利贝斯迪大药厂治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第2页专利产品

全球独家

意大利贝斯迪大药厂，成立于1910年，其产品行销欧洲、亚洲、南美洲和非洲。

滔罗特，作为意大利贝斯迪大药厂专利产品，1991年获准生产，1993获美国专利。

国外用于临床十余年，疗效显著，无显著副作用。

年在中国上市。治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第3页配方

每粒胶囊含

牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 250mg分子式：C26H45NO6S·2H2O牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是一个天然亲水性胆汁酸，是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine）结合产物TUDCA是UDCA在胆汁中生

理活性形式，含有溶解胆固醇

和保护肝细胞等各种生理功效治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第4页牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）

溶解胆固醇结石药理作用1.

增加胆汁酸分泌总量;改变了胆汁亲水亲油组成百分比，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁疏水性。2.

抑制胆固醇合成，使内源性胆固醇降低;降低肠道胆固醇吸收，使外源性胆固醇降低;经过双通道从而降低了胆汁中胆固醇量。两大机理，四大作用，破解三大难题治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第5页胆固醇结石形成机制胆固醇结晶

胆囊舒张、收缩功效障碍胆汁胆固醇绝对或相对过饱和成核抗成核体系失衡可溶不可溶治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第6页胆固醇分泌过多疏水性胆酸带来外源性胆固醇疏水性DCA降低胆汁酸胆固醇溶解能力破解三大难题TUDCA抑制合成降低疏水性降低增加分泌降低疏水性降低吸收增加亲水性胆汁酸治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第7页疏水性胆酸胆囊分泌成核蛋白成核蛋白浓度（粘蛋白、IgG等）TUDCA替换疏水性胆酸刺激胆囊研究认为：胆汁酸疏水性增加利于成核

胆汁酸亲水性增加延缓成核破解三大难题治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第8页胆囊收缩疏水性胆酸TUDCA替换疏水性胆酸抑制与浓度成正比极高浓度TUDCA，仅轻度抑制胆囊收缩破解三大难题治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第9页

胆囊收缩运动功效障碍胆汁胆固醇绝对或相对过饱和成核抗成核体系失衡TUDCA溶石机制胆固醇结晶可溶不可溶TUDCA治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第10页主要适应症溶解胆固醇结石在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见直径小于2cm胆固醇结石拒绝手术治疗或不适合手术治疗十二指肠插管胆汁检验证实胆固醇过饱和治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第11页适宜患者人群（胆石症）患有胆固醇结石，但不愿手术或不能耐受手术。在体检中，发觉胆固醇结石，但无其它临床表现（无症状结石）。患有胆固醇结石，症状轻，非手术治疗有效，易缓解，不频繁发作。在体外碎石前后服用，提升碎石效果。手术后，或碎石、排石治疗后患者，用于预防结石复发。治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第12页与其它口服胆汁酸对比

鹅去氧胆酸（CDCA）

熊去氧胆酸（UDCA）

牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第13页鹅去氧胆酸（CDCA）疏水性初级胆汁酸，对胆固醇型胆结石有很好溶解作用。CDCA在临床上应用不良反应主要使ALT增高、腹泻和肝毒性。作为第一代口服胆汁酸，因为安全性不佳，在临床上已基本淘汰。在肠肝循环中主要存在形式：牛磺鹅去氧胆酸

（GCDCA）甘氨酸鹅去氧胆酸

（TCDCA）均为疏水性胆酸，不能改进胆汁毒性产生石胆酸（疏水）—肝毒性大肝脏利用率低：小于62%治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第14页熊去氧胆酸（UDCA）亲水性第三级胆汁酸，可溶解胆固醇型结石，但溶石率有限。临床应用中，安全性很好，副作用较少。作为第二代口服胆汁酸，已被临床广泛接收。在肠肝循环中主要存在形式：甘氨熊去氧胆酸 >90% （GUDCA）牛磺熊去氧胆酸

（TUDCA）使脱氧胆酸（疏水）形成增加使石胆酸（疏水）浓度增加肝脏利用率低：小于70%亲水性：GUDCA<TUDCA加速结石钙化，造成溶石无效治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第15页牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）为熊去氧胆酸与牛磺酸共轭体，其亲水性较UDCA更强。作为最新第三代口服胆汁酸，较UDCA溶石速度更加快，全部溶解率提升，安全性更加好。在肠肝循环中主要存在形式：甘氨熊去氧胆酸

（GUDCA）牛磺熊去氧胆酸

>95% （TUDCA）亲水性：GUDCA<TUDCA使脱氧胆酸（疏水）浓度不变使石胆酸（疏水）浓度不变肝脏利用率高：>95%无结石钙化风险治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第16页熊胆质量标准变革卫生部1989年6月1日起颁布执行熊胆粉试行标准，要求要求熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)总量不得少于30%。

1996年卫生部颁布执行熊胆粉正式标准,在试行标准基础上进行修改为含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)不得少于23%。熊胆粉[S].卫生部药品标准新药转正标准.第一册(96)卫药标字Z213号治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第17页三代胆酸比较治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第18页溶石机理和路径比较作用路径CDCAUDCATUDCA抑制胆固醇合成抑制抑制作用最强增加胆汁酸分泌增加增加增加降低外源性胆固醇吸收降低降低作用最强减小胆汁疏水性替换DCA增加胆汁酸胆固醇溶解能力不能能作用最强降低胆囊蛋白分泌不能能作用最强拮抗疏水胆酸对胆囊收缩抑制不能能作用最强结论：TUDCA溶石路径最多，作用最强治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第19页口服给予7mg/kg/天TUDCA，7.5mg/kg/天UDCA,胆汁胆固醇分泌量对比。抑制胆固醇合成——临床研究结论：TUDCA能显著降低胆汁胆固醇分泌治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第20页口服给予20mg/kg/天TUDCA，15mg/kg/天UDCA,肠道内胆固醇吸收量对比。抑制胆固醇吸收——临床研究结论：TUDCA能显著降低肠道内胆固醇吸收mg/h治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第21页药代动力学比较代谢利用指标CDCAUDCATUDCA生理活性非结合型前体药品非结合型前体药品结合型具天然活性生物转化过程与血浆蛋白结合，摄取迟缓，肝脏内结合与血浆蛋白结合，摄取慢，肝脏内结合摄取快速无需结合肝脏利用率62%70%>95%肠道溶解完全溶解微酸环境下部分不可溶完全溶解肠道吸收小肠、结肠被动吸收小肠、结肠被动吸收回肠远端，主动吸收，生物利用度高结论：TUDCA生物利用度更高，起效更快速治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第22页TUDCA经过与牛磺酸结合，比UDCA更加快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。TUDCA作用更加快治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第23页安全性比较安全指标CDCAUDCATUDCA毒性试验（LD50）疏水肝毒性TUDCA（LD50）剂量是UDCA近10倍溶血发生率高TUDCA溶血发生率是UDCA1/3～1/4胃粘膜损伤高发，严重较少无损伤石胆酸浓度（疏水毒性）显著增高增高无改变脱氧胆酸浓度（疏水毒性）增高增高无改变肝脏转氨酶增高减低显著减低效果为UDCA2倍结论：TUDCA安全性显著优于前两代胆酸治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第24页TUDCA亲水性更强TUDCA因为与牛磺酸结合，它比UDCA和它代谢物甘氨熊去氧胆酸亲水性高，毒性低。治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第25页对比项目TUDCAUDCA安全性毒性试验TUDCA安全高于UDCA近十倍TUDCA更安全治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第26页对比项目TUDCAUDCA安全性溶血率TUDCA发生率为UDCA1/3~1/4TUDCA更安全

TUDCA浓度增高对红细胞溶血率更低

治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第27页对比项目TUDCAUDCA安全性胃粘膜损伤水溶性，不易损伤胃粘膜损伤胃粘膜TUDCA更安全TUDCA对胃粘膜无损伤治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第28页胆石症疗效比较疗效指标CDCAUDCATUDCA胆石完全溶解率13%17%30%胆石部分溶解率35%37%40%胆石无改变/35.4%30%结石深入钙化率/19.6%0%剂量（/天）250mg×1～2粒250mg×3～4粒250mg×2粒疗程12个月12个月6个月结论：TUDCA疗效显著优于前两代胆酸，

尤其是全溶率大幅度提升，疗程缩短。治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第29页应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石双盲对比试验（93例）胆固醇结石溶解临床研究结论：TUDCA总有效率为70%,UDCA为54%%治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第30页应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石双盲对比试验（93例）结论：TUDCA不会造成胆固醇结石钙化环%治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第31页售价及经济性比较TUDCA与UDCA经济性比较零售价：约310～330元20粒/盒日处方价：31～49.5元成人：口服，500-750mg/天。（2～3粒）TUDCAUDCA胆固醇结石：2X250mg天天6个月3~4X250mg天天12个月每日处方价31元42～56元疗程价格约5580元约15120～0元治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第32页结果表明：1.TUDCA溶石路径最多，作用最强。2.TUDCA生物利用度更高，起效更快速。3.TUDCA安全性显著优于前两代胆酸。4.TUDCA疗效显著优于前两代胆酸，尤其是全溶率大幅度提升，疗程缩短。治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第33页滔罗特处方资料通用名:牛磺熊去氧胆酸胶囊商品名:滔罗特英文名:Taurolite规格:250mg/粒

20粒/盒治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第34页滔罗特使用方法疾病剂量疗程溶解胆固醇结石，促进胆石排出，预防结石形成500mg/日（8～10mg/kg/日）6个月治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第35页滔罗特注意事项禁忌症：对药品成份过敏者禁用消化性溃疡活动期禁用怀孕妇女禁用注意事项：频繁发作胆绞痛，胆道感染，影响胆汁酸肠肝循环疾病患者慎用防止与抑制小肠吸收胆汁酸及增加肠道胆固醇去除率药品适用不良反应：本品推荐剂量范围内有良好耐受性，无显著不良反应治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第36页

滔罗特（TUDCA） ——第三代口服胆汁酸代表着分泌到胆汁中UDCA生理活性形式机理更先进、更安全、生物利用度更高、作用更加快、疗效愈加好、愈加经济

是替换UDCA最正确溶石治疗药品！治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第37页滔罗特——保肝篇治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第38页保护肝细胞，改进肝功效降低胆汁酸毒性增加胆汁酸亲水性转化，降低其毒性抑制肝肠循环中疏水性胆汁酸，降低其分泌和重吸收治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第39页降低血清胆红素增加胆管上皮胆汁转运蛋白，降低胆红素TUDCA增加保护肝细胞，改进肝功效治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第40页保护肝细胞，改进肝功效抗细胞凋亡牛磺熊去氧胆酸

（TUDCA）调整线粒体路径盐皮质激素受体

（MR）糖皮质激素受体

（GR）从而阻断细胞凋亡TUDCAToxicolPathol.;35(4):495-516治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第41页保护肝细胞，改进肝功效保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤造成肝酶升高调整细胞膜磷脂组成，从细胞表面稳定细胞膜竞争疏水性胆汁酸受体，预防疏水性胆汁酸引发细胞损伤保护线粒体膜阻断caspase-9活性稳定线粒体外膜脂质和蛋白质结构经过对细胞信号路径p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K抑制进行治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第42页保护肝细胞，改进肝功效抗肝细胞纤维化显著降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原含量抑制TGF-β1

及TNF-α

表示促进肝细胞再生和肝脏组织形态学改变TUDCA是Ca2+增效剂，可刺激肝细胞Ca2+内流TUDCA能介导α-PKC由细胞质向细胞膜易位，从而使蛋白激酶C(PKC)激活TUDCA还能使细胞内PKC激活物二酸基甘油聚集增加，深入激活全部易位至细胞膜PKC，促进正常细胞增殖和分化过程。治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第43页抗炎，免疫调整抑制HLA异常表示抑制T淋巴细胞生成IL-2、IL-4，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞对靶细胞溶解作用抑制IL-1,IL-6，从而抑制B淋巴细胞增殖，降低抗体产生降低肝内淋巴细胞分泌免疫蛋白，降低胆管上皮免疫应答，提升Kupffer细胞免疫应答抑制主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子表示治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第44页滔罗特降低胰岛素抵抗机理：胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)：是指胰岛素作用靶器官对胰岛素作用敏感性下降，即正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应一个状态。内质网应激：是指因为某种原因使细胞内质网生理功效发生紊乱一个亚细胞器病理状态。胰岛素抵抗是造成非酒精性脂肪肝，II型糖尿病等代谢性疾病主要病因。研究表明TUDCA能够提升内质网抗应激能力,降低胰岛素抵抗，使试验小鼠高血糖正常化，恢复胰岛素敏感性，治疗脂肪性肝脏疾病以及使胰岛素在肝脏、肌肉和脂肪组织中活性增强。MolMed.Mar–Apr;14(3-4):222–231治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第45页滔罗特临床应用慢性胆汁淤积性肝病原发性胆汁淤积性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）本身免疫性肝病慢性病毒性肝炎非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)酒精性肝病（ALD）药品性肝损伤肝移植术后治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第46页TUDCAⅢ期临床试验试验人数：112例时间：6个月试验目标：评价TUDCA对胆固醇结石溶石效果和安全性。试验方法：随机、双盲、抚慰剂对照、多中心临床研究，患者（胆固醇结石直径<20mm）口服TUDCA或抚慰剂750mg/

天，4个月揭盲，对照组（50例）终止试验，试验组（62例）继续服药2个月。结论：TUDCA为治疗胆囊胆固醇结石安全有效药品。滔罗特溶解胆固醇结石——临床试验

——傅贤波、邱德凯等中国微创外科杂志,12（7）:1159~1163治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第47页滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化试验人数：24名时间：6个月试验目标：TUDCA对PBC患者新陈代谢作用试验方法：分成3组，每日服用TUDCA500mg,1000mg,1500mg,连续使用6个月结论：TUDCA能够有效降低疏水性胆汁酸分泌。TUDCA不会造成石胆酸增加Acceptedforpublication7September1995治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第48页滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化试验人数：24名时间：2个月试验目标：比较使用TUDCA和UDCA治疗PBC患者吸收，代谢和临床反应试验方法：分成2组，服用TUDCA或UDCA750mg/天结论：服用TUDCA能够使胆汁中熊去氧胆酸总量富集到达23%，而服用UDCA能够使该总量到达8%。治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第49页滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化给予TUDCA后十二指肠胆汁中总UDCA相对百分比显著高于给予UDCA(p<0.05)治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第50页滔罗特治疗慢性病毒性肝炎病毒性肝炎分型：甲型，乙型，丙型，戊型，己型，TTV（庚型）病毒性肝炎分类：急性肝炎，慢性肝炎，重症肝炎病毒性肝炎治疗：对症支持，保肝，退黄，抗病毒，抗纤维化治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第51页试验人数：134名时间：3个月试验目标：TUDCA对丙型肝炎患者血清转氨酶和GGT水平影响试验方法：患者口服TUDCA500mg/天，连续3个月，检测AST,ALT,GGT结论：TUDCA能够有效降低丙型肝炎患者转氨酶和GGT，在第1个月作用最为显著，降低率超出30%。Advancesintherapyvolume11No.5滔罗特应用于慢性病毒性肝炎(1)治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第52页滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（2）试验目标：TUDCA做为干扰素α辅助用药对慢性肝炎患者作用。第一项：120例慢性丙型肝炎患者分2组，分别给予干扰素α(3megaUnitst.i.w.)

，或干扰素α+TUDCA（10mg/kg/日）。结论：联合使用TUDCA含有“干扰素节约效果”。第二项：40例患者随机分组，接收TUDCA2个月，接着联合使用TUDCA和干扰素(6megaUnitst.i.w.)6个月；或者接收干扰素

2个月，接着联合使用TUDCA和干扰素6个月。结论：先使用干扰素，接着联合使用TUDCA和干扰素要优于相反次序组合。治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第53页滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（3）试验方法：包含12个中心162例慢性活动性肝炎患者，其中134例HCV感染者，28例HBV感染者（HBsAg均为阳性）。全部患者ALT基础水平最少高于正常值2倍。患者接收TUDCA500mg/日，连续3个月，每个月随访。结论：在HCV和HBV感染患者中均发觉了TUDCA引发显著血清肝酶水平改进（平均下降30%）。还观察到血清胆红素下降。患者血清胆固醇和甘油三酯水平下降，以及HDL-胆固醇水平轻微增加。Angelicoetal.52;R38治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特专家讲座第54页滔罗特应用于慢性活动性肝炎引发消化不良53名慢性活动性肝炎患者分为试验组与对照组，试验组加用TUDCA500mg/天，治疗3个月后消化不良症状显著缓解。尤其对于腹痛和恶心作用显著。EP=心口痛；AP=右上腹痛；NA=恶心；DD=消化困难；PB=饭后胃气胀TUDCA组对照组