疾病防治性研究与评价

疾病防治性研究与评价疾病防治性研究与评价第1页EdwardSalk脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitisvaccine)现场试验(1955)－美国+加拿大疫苗组(vaccine)200,745人，抚慰剂组（placebo）201,229人保护率(Protectiverate)：60-90%ThomasFrancis,Jr毕鹏.脊髓灰质炎减毒疫苗现场试验.见:钱宇平,李立明,主编.流行病学研究实例(第3卷).北京:人民卫生出版社，1996.p97-107.疾病防治性研究与评价第2页1、试述“观察性研究”不足？2、何谓试验？“试验”和“观察”区分？3、怎样评价某药品疗效和不良反应？4、怎样评价某疫苗预防效果？5、怎样评价饮水加氟预防效果？问题与讨论疾病防治性研究与评价第3页例1有些人将施行剖宫产手术1562例中735例在剖宫产同时放置宫内节育器，作为试验组，其适应症是：破膜和总产程都不超出24小时，无感染（无阳性体征、血常规正常）以及第一胎产后本人同意放置节育器者；余827例作为对照组，仅单纯行剖宫产术。比较两组对象术后出血、恶露洁净时间和术后副反应等指标。分析疾病防治性研究与评价第4页例2某报载，应用XX研制WS-生物频谱治疗仪治疗相关疾病，临床效果令人满意。为此，国家科委结果管理办公室专门发文（92国科办第110号）要求在医疗单位和家庭中推广使用WS-生物频谱治疗仪。现将该报登载几例临床疗效考评汇报抄录以下，请对此几例临床疗效考评汇报加以评述。（1）治疗感染性腹泻解放军31医院侯生录等报道：用WS-生物频谱治疗仪治疗感染性腹泻108例，治愈率72.22％，总有效率89.81％。（2）治疗风湿性关节炎、肌纤维组织炎云南省人民医院理疗科许丽辉，谢竹青报道：使用WS-生物频谱治疗仪治疗风湿性关节痛83例，总有效率93.93％，治疗肌纤维组织炎50例，总有效率98％。疾病防治性研究与评价第5页

防治性研究设计在人为控制或改变研究对象状态条件下，说明研究对象在处理原因作用后所产生效应。三要素—处理原因、受试对象、受试效应进行周密计划和安排。疾病防治性研究与评价第6页三要素处理原因指对受试对象人为施加外部原因，是研究者观察、研究原因。处理原因性质：物理性、化学性、生物性、社会心理等。处理原因强度、施加方法等对试验结果有较大影响，试验设计时应严格限制，并进行标准化。疾病防治性研究与评价第7页受试对象

病人（临床试验），正常人（现场试验），小区（小区干预试验）受试效应

指处理原因作用于受试对象后产生一系列改变或反应。主要经过试验指标来反应。疾病防治性研究与评价第8页设计原理设计内容设计基础标准设计主要类型设计几个技术防治性研究评价（标准）标准疾病防治性研究与评价第9页基础原理

应用正确研究方法说明处理原因作用于研究对象真实受试效应。如“多沙唑嗪对临床高血压病人临床疗效分析”，降压药品多沙唑嗪(处理原因)、临床高血压病人(研究对象)、血压改变(试验效应)。疾病防治性研究与评价第10页疾病自然史

当前对许多疾病(尤其是慢性病)自然病程不完全了解，预后判断困难。临床医生往往依据疾病自然病程或病人预后，评价各种治疗办法效果；且疾病多有一定自愈率，“疗效”可能与疾病自然病程相偶合；再如，慢性非自限性疾病如SLE病程长，病情可出现自行缓解和活动性，展现波浪形曲线，若没有对照，可将病情缓解误认为疗效。疾病防治性研究与评价第11页抚慰剂效应

一些疾病患者，因依赖医药而表现出一个正向心理效应。当以主观症状改进情况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包含抚慰剂效应。

只有设置对照，才易于对治疗效果下结论。疾病防治性研究与评价第12页霍桑效应（Hawthorneeffect）

正在进行研究对研究对象影响（常是有利影响）。

研究对象知道研究工作内容，常影响其行为。

如研究对象因迷信有名望医生和医疗单位，而产生一个心理、生理效应，对干预办法产生正面效应。也有因厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。

疾病防治性研究与评价第13页向均数回归（regressiontothemean）

即一些极端临床症状或体征，有向均数回归现象。如血压水平处于尤其高5％人，即使不经过治疗，经过一段时间后，血压可能会降低一些。偏倚效应（bias

effect）

临床试验中各种人为造成偏倚可歪曲真实疗效，包含选择偏倚、观察偏倚和混杂偏倚。疾病防治性研究与评价第14页经过严格设计，优化各种试验条件(随机分组、设置对照、应用盲法等)，能够正确地评价处理原因试验效应。疾病防治性研究与评价第15页

设计模式

处理

有效

试验组研究

随机

无效

人群

有效

对照组

无效统计分析结论疾病防治性研究与评价第16页设计内容

专业设计

指利用专业理论技术选择恰当处理和结局效应而进行设计，主要阐述科研试验创新性和有用性，表达研究深度和学术水平。统计设计

指利用统计学方法来进行设计，主要是为了降低或控制误差。详细设计技术路线见图1。

疾病防治性研究与评价第17页选题立项确立研究目标确定设计方案

处理原因研究对象观察指标处理原因个数研究对象选择标准指标筛选处理原因水平研究对象数量指标测量处理原因标准化研究对象随机分组方法指标标准化研究实施数据搜集数据统计处理研究结论

疾病防治性研究与评价第18页设计基础标准

对照、随机、重复、盲法，这是判定和衡量防治性研究是否科学合理基础依据。对照标准随机标准重复标准盲法标准疾病防治性研究与评价第19页对照标准设计首要标准。设置对照是比较基础，以排除研究中非处理原因引发干扰效应，进而显露出处理原因真实效应。设置对照意义

设置对照形式设置对照要求疾病防治性研究与评价第20页经过对照能够排除研究中自然变异和非处理原因对观察结果影响，以取得研究指标数据差异，判定非处理原因作用。经过对照能够找出综合原因中主要有效原因。分析研究中问题或差错原因。找出研究最适条件。设置对照意义疾病防治性研究与评价第21页设置对照形式空白对照抚慰剂对照标准疗法对照本身对照交叉对照历史对照疾病防治性研究与评价第22页空白对照

即对照组不施加任何原因。

如，观察某种新疫苗预防某种疾病效果，试验组(易感儿童)接种新疫苗，而对照组易感儿童不接种任何疫苗和试剂，原因完全是空白，比较两组儿童血清学指标（产生抗体滴度高低）。疾病防治性研究与评价第23页

主要用于所考评治疗办法非常特殊，如外科手术，或试验药品不良反应非常显著，无法使病人处于盲态治疗方法。空白对照适用条件：在处理原因效应很强，非处理原因作用很弱情况下方可使用。疾病防治性研究与评价第24页抚慰剂对照对照组不施加处理原因，但施加某种试验原因。

如研究某种新药疗效，给试验组服用该新药，而对照组服用抚慰剂(抚慰剂通常以淀粉、乳糖、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验制剂极为相近)。疾病防治性研究与评价第25页适用条件使用抚慰剂后对研究对象身体无影响。当前尚无有效药品或治疗伎俩疾病。对于病情较重病人，治疗组和对照组仍应维持相同常规治疗。病情较轻，或研究周期较短、在观察期内病情不致恶化疾病。疾病防治性研究与评价第26页标准疗法对照

试验组给予所要研究处理原因，对照组给予当前临床上最好疗法，即评价新处理办法是否能够代替当前最好疗法。适合用于所研究疾病已经有较为有效治疗和干预办法。疾病防治性研究与评价第27页本身对照试验和对照在同一个受试对象进行。如观察某种降压药疗效，对比用药前与用药后血压值。本身前后对照要慎用，因为有时间原因干扰，难以判断试验结果是时间推移所致还是试验处理原因所引发。

适合用于被观察评价指标随时间改变稳定，且受试对象不受时间条件影响。疾病防治性研究与评价第28页交叉对照在试验过程中将研究对象随机分为两组，第一阶段，一组人群给予干预办法，另一组人群为对照组，随访结束后，经过间隔期再进入第二阶段，两组对换处理方法，进行随访，最终得出结论。必须指出，此种对照必须确保第一阶段干预不会对第二阶段干预效应有影响。疾病防治性研究与评价第29页历史对照以本人或他人过去研究结果与此次研究结果作对照。这种对照形式普通情况下不宜使用。因为组间可比性差，只有当非处理原因影响较小时方可应用。如一些恶性肿瘤，过去从来没有治愈过，则能够用历史对照。疾病防治性研究与评价第30页设置对照要求对照设置不妥，不但对照无效，且易造成假象。常见问题：对照不足、对照多出、对照重合、对照不均衡。为有效设置对照，应按以下要求选择：组间一致性心理原因一致性各组例数一致性疾病防治性研究与评价第31页组间一致性各组之间除了处理原因之外，其余各种条件都一致，这是对照最基础要求。做到这一点要注意以下四个方面受试对象一致性是指受试对象个体条件应基础一致。如受试对象均为病人或正常人，各组间在年纪、性别、职业、文化程度、地域、经济情况、健康情况等基础齐同。试验条件一致性即试验操作全程中操作条件和环境条件应相同。即使用仪器、试剂、处理程序、试验温度、湿度、气流、病室居住条件、受试对象饮食等，组间均应保持一致。疾病防治性研究与评价第32页试验操作一致性主要指试验操作人员一致性。这一要求最轻易被疏忽，而且是最常见问题。比如，在工作量大试验操作过程中，经常出现专员专组工作分工，即安排某人专门操作或观察试验组，另一个人专门操作或观察对照组。这么就极难确保试验操作组间一致性。正确分工：每人对试验组和对照组都要操作或观察一个别受试对象。试验时间一致性主要是指试验组和对照组应同时平行操作，以消除时间原因影响。疾病防治性研究与评价第33页心理原因一致性以人为受试对象要求必须考虑心理原因影响。比如使用抚慰剂或盲法，一旦让受试对象知道，则意味着试验失败。对于动物，若以灵长类动物为受试对象，一样要考虑心理原因影响。各组例数一致性

要求试验组和对照组各组样本例数尽可能相等。因为统计学理论表明，各组例数相等时，组间合并误差最小。所以在非特殊情况下，最好以各组例数相等为好。疾病防治性研究与评价第34页随机标准试验研究中，受试对象分组及受试对象试验次序应遵照随机化标准。

随机化含义就是指分配受试对象时不受试验者主观意愿影响。随机化是确保试验中非处理原因均衡一致另一个主要伎俩。疾病防治性研究与评价第35页常见随机化分组方法

抽签、摸球、随机数字表等。在小样本量随机分组时，常见抽签法；随机数字表是随机化主要工具之一。

疾病防治性研究与评价第36页常见随机化分组方法简单随机化区组随机化分层随机化疾病防治性研究与评价第37页原理

使每个受试对象进入两组概率相等。方法

随机数字表、旋转金属分币等。缺点

当受试对象较少时，会出现两组人数不均衡现象。注意

按入院先后次序交替地将受试对象分配到两组中，不属于随机化分组。简单随机化疾病防治性研究与评价第38页简单随机分组

(simpleRandomization)疾病防治性研究与评价第39页组别例数治疗前（x±s）治疗后（x±s）试验组（小剂量氨甲喋呤）3216.89±8.4611.81±4.18＊对照组（抚慰剂）2920.10±7.0216.10±3.87＊

P＜0.05举例

表1氨甲喋呤对哮喘患者外围血IL-2水平影响疾病防治性研究与评价第40页

原文中称采取随机化分配，但从上表可知，试验组32例，对照组仅29例；治疗前试验组IL-2活性水平为16.89±8.46，而对照组则为20.10±7.02。经t检验两组IL-2水平有差异，即在治疗前，两组IL-2水平不相同，不是来自同一总体。所以无法评价氨甲喋呤治疗后IL-2活性水平改变影响。究其原因就是未严格随机化分配标准，识别方法就是对基线资料进行均衡性检验。评析疾病防治性研究与评价第41页区组随机化原理

依据受试对象进入试验时间先后次序，将全部病人分成含量相等若干区组，再随机分配。优点

克服单纯随机化分配时两组例数不平衡缺点。疾病防治性研究与评价第42页举例

将24例患者分配到A、B两组，先按时间次序将病人分为含量为46个区组，每一区组4例患者分配可有以下6种方案，随机决定之。区组号123456病例分配方式ABABABABBABABAABBABABAAB疾病防治性研究与评价第43页

随机排列上述6个区组，若随机次序为2、6、4、3、1、5区组话，则24例患者随机化分配进入A、B两组结果是：疾病防治性研究与评价第44页原理

依据受试对象试验开始时若干已知主要临床特点或预后原因为依据，将患者分为若干个层，然后在层内随机化分配研究对象。目标

使影响试验效应主要原因，在两组中含有相同分布，确保了两组可比性，结果易于解释。分层随机化疾病防治性研究与评价第45页分层随机分组

(stratifiedrandomization)总体层层层可按年纪、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行简单随机分组疾病防治性研究与评价第46页举例

已知与某研究疾病预后相关主要影响原因有：年纪，性别和病情，可作以下分层。

据此可得到？层，每一层内再作区组含量为4随机化分配。年龄（岁）性别病情1、40-491、男1、轻2、50-592、女2、中3、60-693、重

疾病防治性研究与评价第47页18个层随机分配结果层次号年龄性别病情随机化分配140-49岁男轻ABBA、BAAB…250-59岁女中BABA、ABAB…360-69岁男重AABB、BBAA………………1750-59岁男中BAAB、BBAA…1860-69岁女重BBAA、BABA…疾病防治性研究与评价第48页重复标准重复

指试验重复次数多少和受试对象样本含量大小，还包含试验方法可重复性。

样本含量越大、重复次数越多，试验方法重复稳定性越好，则说明试验研究结果越真实。重复能够反应机遇变异(偶然性原因)客观真实情况，能够消除偶发原因产生偏倚。疾病防治性研究与评价第49页

对于某项详细试验设计，落实重复标准主要经过预计足够样本含量，以确保试验重复次数。但样本量并非越多越好，太多样本不但造成无须要浪费，且给试验质量控制带来困难。

样本含量预计标准是在确保试验结果含有一定可靠性条件下，确定最少观察例数。疾病防治性研究与评价第50页样本含量预计

受各种原因影响，如资料性质、误差大小、样本均衡性等。普通情况下：试验研究比调查研究所需样本少，计量资料样本比计数资料少，个体差异小试验样本比差异大要少。疾病防治性研究与评价第51页应用盲法

临床试验中，防止主观原因对结果影响有效方法是盲法随访，使受试病人和/或研究执行者不知道各组受试对象接收治疗真实内容。

依据是否采取盲法或盲法程度，可分为非盲、单盲、双盲、三盲。疾病防治性研究与评价第52页非盲性随访

又称开放试验，即研究者和受试对象都知道分组情况。

如比较手术和内科治疗效应，评定生活习惯改变对冠心病发病影响。非盲性随访临床试验，注意选择客观指标判断疗效。

缺点：不能防止主观原因所致偏倚；被分配在对照组患者，易对治疗丧失信心，往往中途退出临床试验。疾病防治性研究与评价第53页疾病防治性研究与评价第54页单盲性随访

即研究者知道病人分组情况，而受试对象不知道自己是试验组还是对照组。

优点：研究者可更加好地观察受试对象，必要时及时恰当地处理受试对象可能发生意外，保障其安全；且可防止来自受试对象主观原因影响。

缺点：不能防止研究者主观原因所致偏倚，易造成试验组和对照组处理不均衡。

疾病防治性研究与评价第55页单盲(singleblind)疾病防治性研究与评价第56页博君一笑：双盲试验疾病防治性研究与评价第57页双盲性随访

即研究观察者和受试对象都不知道分组情况，由研究设计者来安排和控制全部试验。

优点：可大大降低来自研究观察者和受试对象两方面主观原因所致偏倚。

缺点：程序较复杂，可行性较差；一旦出现意外，较难及时处理，往往盲法有被破坏危险。在设计阶段应慎重考虑方法可行性。疾病防治性研究与评价第58页双盲(doubleblind)疾病防治性研究与评价第59页三盲性随访

不但研究观察者和受试对象不了解分组情况，且资料分析者也不了解分组情况。

优点：可防止来自研究观察者、受试对象和资料分析者主观偏倚。

缺点：可行性较差。

疾病防治性研究与评价第60页三盲(tripleblind)疾病防治性研究与评价第61页盲法设盲对象受试者观察者结局评定或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√第二节设计与实施疾病防治性研究与评价第62页设计主要类型受试对象不一样主要分为临床试验、现场试验和小区干预试验。

按论证效率不一样主要分为RCT、Q-RCT、non-RCT、交叉试验、本身前后对照试验等。疾病防治性研究与评价第63页现场试验与临床试验比较

DifferenceBetweenFiledTrialandClinicalTrial疾病防治性研究与评价第64页表2两种不一样试验比较疾病防治性研究与评价第65页受试对象

人存在个体差异，选择试验人群时必须严谨。临床试验是以患者为受试对象，预防试验是以非患者为受试对象。患者选择自然人群选择疾病防治性研究与评价第66页患者选择诊疗标准

应有明确、统一、可靠诊疗标准。包含疾病分期、分型、病情程度及急慢性，而且要有体征、化验及其它检验结果作依据。选择患者时应包含该病症各种类型：轻型、重型、经典、不经典等，各类型患者应分别成组，并注意各类型之间组成比。疾病防治性研究与评价第67页排除标准

对不符合要求受试患者，应有明确排除标准。某原因对研究病症有影响，必须明确排除，如有消化道出血史者不应作为口服抗炎药品试验对象。可能降低随访率尽可能排除。注意选择临床依从性好研究对象。对试验对象可能有害人群应给予排除，如老人、孕妇、儿童在非特殊情况下极少作为干预试验对象。疾病防治性研究与评价第68页患者范围和数量

主要是明确时间范围、地域范围及个体普通条件范围，如年纪、性别、文化程度、职业、婚姻、民族、既往病史等。患者数量即样本量，应在设计时明确。疾病防治性研究与评价第69页处理原因

治疗试验处理原因是新疗法或药品，预防试验处理原因是预防办法。试验设计处理原因应详细、明确，包含处理原因名称、水平、强度等。确定处理原因一定要考虑科学性、实用性、创新性和可行性，同时要明确已知干扰原因对处理原因影响，并在试验中加以排除或控制。疾病防治性研究与评价第70页评价指标

治疗试验评价指标预防试验评价指标疾病防治性研究与评价第71页治疗试验评价指标有效率

指经某种方法治疗后治愈和好转人数占试验总人数百分比。在判定疗效时，常见显效、有效、无效、加重等几个等级指标，并进行定性。

有效率=治疗后有效人数/试验中患者总数×100%疾病防治性研究与评价第72页治愈率

经某种方法治疗后，痊愈人数占治疗试验中患者总数百分比。该指标多用于不易引发死亡且能够治愈疾病。治愈率=患者治愈人数/试验中患者总数×100%疾病防治性研究与评价第73页病死率指患某病病人中因该病而死亡概率。主要反应疾病严重程度，在治疗试验中能够反应治疗方法治疗效果。该指标适合用于病程短、病死率高疾病。疾病防治性研究与评价第74页复发率指某病经某种方法治疗而好转或痊愈，在好转和痊愈者中经过一定时间出现复发患者人数所占百分比。复发率=试验中某病复发患者人数/试验中治疗好转和痊愈患者总数×100%除上述指标外，也可采取病残率、生存率、缓解率、功效丧失率等指标。疾病防治性研究与评价第75页预防试验评价指标

预防试验：在某病发生前，对某病危险原因进行人为干预，以评价干预办法效果。预防试验根本目标在于对预防效果考评和评价。疾病防治性研究与评价第76页

保护率(PR)=[对照组发病(死亡)率－试验组发病(死亡)率]/对照组发病(死亡)率效果指数(EI)=对照组(预防前)发病(死亡)率/试验组(预防后)发病(死亡)率

疾病防治性研究与评价第77页表1试验研究设计方案类型及论证强度

疾病防治性研究与评价第78页设计模式

干预

有效(死亡)

试验组研究

随机

无效

人群有效对照组无效随机对照试验疾病防治性研究与评价第79页设计原理

干预有效(死亡)试验组研究类随机无效人群有效对照组无效类随机对照试验疾病防治性研究与评价第80页

与RCT区分：Ｑ-RCT采取类随机方法分组，依研究对象入院先后、病历号等依次分组，因为随机方法比较机械，次序固定，易被识别而破坏随机性。若Q-RCT应用盲法，研究者和受试对象都不知道研究对象次序与治疗办法之间关系，可防止人为选择偏倚，确保良好随机性，其论证强度依然很好；若不采取盲法，很轻易破坏随机性，造成研究结果可靠性和可信性降低。疾病防治性研究与评价第81页设计原理

干预有效(死亡)试验组研究非随机无效人群有效对照组无效非随机对照试验疾病防治性研究与评价第82页

与RCT区分：non-RCT未随机化分组，难以确保试验组与对照组间基础临床特征和主要预后原因可比性，使论证强度大大下降。如比较两种疗法差异，一个医院采取传统疗法，另一个医院采取新外科手术治疗。

non-RCT适合用于对某一新疗法进行初步临床评价，尤其适合于多中心合作研究，能够在较短时间内取得较多受试对象，很快得到结果。疾病防治性研究与评价第83页

办法阳性阳性试验组对照组研究随机阴性间隔期阴性对象阳性办法阳性对照组试验组阴性阴性设计原理交叉试验疾病防治性研究与评价第84页优点确切评定每个病例对不一样治疗方法反应，提升疗效评定效率，抵消个体差异对结果影响。可使所需试验样本降低50%。疾病防治性研究与评价第85页应用前提条件第一阶段治疗作用一定不能对第二阶段治疗效果产生任何影响。当某药疗效较高时，在第一阶段治疗组组员已被治愈，就不可能再回到第一阶段治疗前状态，从而无法进入第二阶段试验。以死亡作为观察终点指标疗效评定研究，也不适于选择交叉试验。疾病防治性研究与评价第86页设计模式

阳性阳性研究办法1间隔期办法2

对象阴性阴性本身前后对照试验疾病防治性研究与评价第87页优点

前后两种处理都在同一个体中进行，可排除个体差异，故可比性很好。缺点只适合用于治疗性研究，不适合病因研究。只适合用于慢性病对症处理疗法研究，不适合用于急性病或治本疗法研究。未设置对照，不能防止时间原因等对结果影响。疾病防治性研究与评价第88页析因设计≥2个研究原因，分析交互作用

交互作用当处理原因中某个原因因质或量发生改变时，使其它原因试验效应强度发生改变。

疾病防治性研究与评价第89页处理问题两个或以上处理原因各处理水平间均数有差异？两个或以上处理原因之间有交互作用？疾病防治性研究与评价第90页

比如

拟比较两种药品对高血压病人疗效，同时分析两药品有没有交互作用。研究分为四组

①普通疗法（A药和B药均不用）

②普通疗法+A药（用A不用B）

③

普通疗法+B药（用B不用A）

④

普通疗法+A药+B药（AB均用）疾病防治性研究与评价第91页试验设计几个技术一、设盲技术

二、双盲双模拟技术

三、胶囊技术

四、揭盲技术

疾病防治性研究与评价第92页一、设盲技术

1.随机化随机化是使临床试验中研究对象有同等机会被分配到试验组和对照组中，而不受研究者主观愿望影响。随机化是临床试验疗效和安全性评价统计基础。2.盲法编码用随机化方法将受试者随机分配到试验组和对照组中。药品随机编盲所用随机数字表，可应用SAS等统计软件模拟产生，按试验中心分层分段进行随机。普通采取文件形式给予确定。疾病防治性研究与评价第93页3.药品编码药品随机编码是临床试验一个主要步骤，普通由生物统计专业人员依据已产生随机数字和对应药品编码，在相关药品监督管理部门人员监督下对试验药和对照药进行分配包装，并准备对应应急信件。过程以下：（1）依据试验方案为每位研究对象准备所需药品补充量，以备特殊情况下需要，如患者药品发生丢失时。在分装药品时需有书面统计，装入试验与抚慰剂瓶子外形应相同，并有相同标签。（2）应急信件及其内容，从医学伦理学方面考虑，生物统计学专业人员依据处理编码，应为每一个研究对象设置一份应急信件，信封上印有XX药品临床试验应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲要求疾病防治性研究与评价第94页（3）药品分配编盲实施整个编盲过程需有些人监督和质控。（4）盲底及盲底保留盲法编码又称为盲底，药品按处理编码进行分配包装以后，全部处理编码所形成盲底连同产生随机数初值、区组长度等参数，密封后一式两份分别交主研单位国家药品临床研究基地和申办单位妥善保留，试验期间盲底不得拆阅。（5）编盲统计全部药品编码过程应由编盲者写成文件形式，即编盲统计，作为该临床试验文件之一保留。疾病防治性研究与评价第95页二、双盲双模拟技术

双盲双模拟临床试验详细步骤为：首先需要制备与试验药品外观相同抚慰剂，即试验药抚慰剂；再制备一个与阳性对照药外观相同抚慰剂，即对照药抚慰剂。试验组受试者使用试验药与对照药抚慰剂；而对照组受试者则使用对照药与试验药抚慰剂。

疾病防治性研究与评价第96页

例黄紫止咳颗粒是江西某制药厂生产治疗急性支气管炎一个新型药品，在临床试验中采取双盲双模拟技术对其临床疗效及安全性进行检验。阳性对照药品为通宣理肺口服液。黄紫止咳颗粒为袋装冲剂，每次1袋（每袋5g），每日3次，饭后温开水冲服；通宣理肺口服液为瓶装液，每次2瓶，每日3次。试验前需制备黄紫止咳颗粒和通宣理肺口服液抚慰剂，其抚慰剂在外形包装、用药方式和用药剂量等方面应与药品一致。实际试验中，试验组和对照组用药情况分别为：试验组：黄紫止咳颗粒（每日3次，每次一袋）+通宣理肺口服液抚慰剂（每日3次，每次2瓶）对照组：通宣理肺口服液（每日3次，每次2瓶）+黄紫止咳颗粒抚慰剂（每日3次，每次一袋）双盲双模拟技术因将增加研究对象用药量和用药次数而较难实施，而且可能由此影响受试者依从性。疾病防治性研究与评价第97页三、胶囊技术（capsuletechnique）

即将试验药和对照药分别装入一个外型完全相同胶囊中，试验组和对照组受试者服用是含有不一样药品形状相同胶囊。疾病防治性研究与评价第98页四、揭盲技术

1.常规揭盲技术

双盲临床试验中假如试验组和对照组设计病例数相等，则需要采取二次揭盲法。两次揭盲均应有药品监督管理局行政人员监督。病例汇报全部录入电脑后，并经过监查员、数据管理员、生物统计员审核检验。经盲态审核（blindreview）、数据锁定(lock)后，由监督管理人员进行第一次揭盲。第一次揭盲内容为通知分析人员各病例号所对应分组情况（如A组或B组），但不通知试验组与对照组详细分组情况，与数据连接后，用事先编好统计程序分析。疾病防治性研究与评价第99页当统计分析结束后，交由主要研究者及各个中心负责研究者，写出临床试验总结汇报或分析汇报后，经参加临床试验全体人员确认后，由监督管理人员进行第二次揭盲，通知哪一组为试验组，哪一组为对照组。当双盲临床试验试验组和对照组例数不相等时，只需要第一次揭盲，不存在第二次揭盲。疾病防治性研究与评价第100页2.紧急个案揭盲技术

在双盲试验中，当发生严重不良事件或病人需抢救等情况时，需知道受试者所用药品。但若将密封盲底打开，则意味着双盲临床试验失败。所以，在双盲临床试验必须考虑紧急揭盲问题时，由各中心试验责任人和申办者协商后决定紧急揭盲，拆阅对应应急信件，这就是紧急个案揭盲技术。

疾病防治性研究与评价第101页疾病防治性研究与评价第102页

在双盲临床试验进行过程中，盲底一旦泄漏，或者应急信件拆阅率超出20％，则意味着双盲试验失败，需要重新安排另一个新临床试验。疾病防治性研究与评价第103页国际上关于新临床试验分期

Ⅰ期临床药理学毒理学研究Ⅱ期疗效初步临床研究Ⅲ期全方面疗效评价Ⅳ期销售后监测

疾病防治性研究与评价第104页Ⅰ期临床试验：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药品代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制订给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：RCT，100-300人，初步评价药品有效性，并深入评价安全性，推荐临床用药剂量。Ⅲ期临床试验：MulticenterRCT，深入确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，搜集安全用药信息。

Ⅳ期临床试验：新药同意上市后监测，取得广泛使用后不一样人群长久使用效果，以及远期或罕见副作用发生率。疾病防治性研究与评价第105页不合格ineligibility不依从noncompliance失访losstofollow-up临床试验中应该注意问题疾病防治性研究与评价第106页随机对照干预试验实际依从和分组

意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）

比较①组+②组与③组+④组。往往会低估其效果。遵照研究方案分析（per-protocol(PP)analysis）

比较②组和③组，而不分析①组和④组。可能高估干预效果。接收干预办法分析（as-treatedanalysis）比较②组+④组和①组+③组。它可能存在选择偏倚。疾病防治性研究与评价第107页防治性研究评价（标准）标准

主要从研究设计、实施和资料整理、分析等方面入手，分析结论真实性、可靠性。

试验性研究评价标准主要有以下几个方面。疾病防治性研究与评价第108页研究对象是否适当研究对象诊疗是否确凿无疑病理诊疗、手术所见诊疗是金标准，对某病全国或地域性协定标准也可作为金标准。疾病防治性研究与评价第109页是否有明确纳入与排除标准

为使防治性研究结果能被他人重复和应用，研究者应详细描述病例纳入与排除标准。

主要从患者性别、年纪、营养状态、免疫水平和疾病临床分型、病情轻重、病程长短等非试验原因方面加以限定。疾病防治性研究与评价第110页研究对象是否有良好代表性入选研究对象，最好能在年纪、性别、病情轻重、病程长短等方面都含有一定数量，以使研究结果外推至更大人群。假如难以做到，应加以详细说明。疾病防治性研究与评价第111页是否采取随机化方法进行分组采取随机化分组，可使两组基线情况保持均衡，确保结果真实性和重复性，论证力更强。病人分组应做到真正随机分配，同时进行组间均衡性检验，增强试验组与对照组