因疟疾引起的儿童脾肿大专家讲座

因疟疾引发儿童脾肿大因疟疾引起的儿童脾肿大第1页PlasmodiumMalariaparasites疟原虫P104因疟疾引起的儿童脾肿大第2页疟原虫是疟疾（Malaria）病原体。疟疾是一个古老传染病。俗称“冷热病”、“打摆子”、“发疟子”、“脾寒”、“瘴气”等。十人到勐腊，九人难回家；要到车佛南，首先买好棺材板；要到菩萨坝，先把老婆嫁。船到郴州止，马到郴州死，人到郴州打摆子。在云南南部一个流行区，疟疾曾经使人口在14年间降低80％。因疟疾引起的儿童脾肿大第3页[教学纲领]熟悉孢子虫纲基本特征。掌握疟原虫形态、生活史、致病、诊疗、防治标准及首选药品。熟悉恶性疟原虫环状体、配子体形态；恶性疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫与间日疟原虫生活史主要区分点疟原虫免疫学及流行特点。[重点难点]重点：疟原虫致病和试验诊疗及防治标准难点：疟原虫生活史与致病机制因疟疾引起的儿童脾肿大第4页疟原虫发觉法国人查尔斯·路易士·阿冯斯·拉韦朗（CharlesLouisAlphonseLaveran）。1880年，当他在阿尔及利亚担任外科医生时，注意到疟疾病人红血球里有一个微生物存在，他坚信这个微生物（即疟原虫）就是引发疟疾病原；这是首次发觉原生动物会引发人类疾病，取得1907年诺贝尔生理学或医学奖。因疟疾引起的儿童脾肿大第5页疟原虫发觉英国内科医生罗纳德·罗斯爵士（SirRonaldRoss，1857-1932）在1897年担任英国驻印度军医期间发觉了寄生在疟蚊胃中疟原虫。因为他发觉了疟原虫传染路径，他取得了1902年诺贝尔生理学或医学奖。发觉疟蚊是唯一可传输疟原虫蚊子人是意大利动物学家格拉（GiovanniBattistaGrassi）因疟疾引起的儿童脾肿大第6页《Nature》疟原虫在人体内生理状态与体外不一样

ElizabethWinzeler等首次证实疟原虫在人体宿主不停改变环境中发育与在更稳定试验室环境中发育显著不一样。他们这项研究结果，这可能有利于解释为何有一些患者症状比其它人症状更严重。

因疟疾引起的儿童脾肿大第7页经典临床表现：周期性、规律性寒战、发烧和出汗。疟疾是世界六大热带病和我国五大寄生虫病之一，对人类危害极大，非洲每年死于疟疾儿童约150万。主要分布在热带、亚热带各国。在我国华南、华中一些地域还有不少病例。仍是我国重点防治寄生虫病之一。流行前5省：安徽、云南、海南、河南、湖北

因疟疾引起的儿童脾肿大第8页因疟疾引起的儿童脾肿大第9页寄生于红细胞内疟原虫因疟疾引起的儿童脾肿大第10页生物学地位原生动物亚界

顶复门

孢子纲

真球虫目

疟原虫科

疟原虫属

(疟原虫）因疟疾引起的儿童脾肿大第11页寄生人体四种疟原虫间日疟原虫

[Plasmodiumvivax，P.v]恶性疟原虫

[P.Falciparum,P.f]三日疟原虫[P.Malariae,P.m]卵形疟原虫[P.Ovale,P.o]我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫；另二种少见，近年偶见国外输入病例。因疟疾引起的儿童脾肿大第12页一、形态滋养体（trophozoite）期：大、小滋养体裂殖体（schizont）期：成熟、未成熟裂殖体配子体（gametocyte）期：雌、雄配子体疟原虫基本结构相同：细胞膜、细胞质、细胞核瑞氏Wright或姬氏Giemsa染色：核染成紫红色，胞质呈兰色，疟原虫消化血红蛋白产物-疟色素呈棕黄色疟原虫在RBC内各期形态各不相同三期六种形态因疟疾引起的儿童脾肿大第13页间日疟原虫

[Plasmodiumvivax，P.v]因疟疾引起的儿童脾肿大第14页1、滋养体（trophozoite）期1.1早期滋养体-环状体虫体胞质较少呈环状，中间为大空泡细胞核位于虫体一侧，颇似戒指红宝石。早期滋养体又称为环状体（ring

form）因疟疾引起的儿童脾肿大第15页1.2晚期滋养体-大滋养体滋养体充满RBC，RBC变形原虫胞质大，变形，有一大空泡胞核增大疟色素增多薛氏小点显著经8-10

h，虫体增大，伸出伪足，胞质增多，出现疟色素（malarial

pigment）红细胞胀大，颜色变淡，并出现能染成淡红色小点，称薛氏小点（Schüffner's

dots)。因疟疾引起的儿童脾肿大第16页因疟疾引起的儿童脾肿大第17页2、裂殖体（Schizonts）期2.1未成熟裂殖体（ImmatureSchizont）经40

h晚期滋养体发育成熟，虫体变圆，空泡消失核开始分裂受染RBC变大、颜色苍白、形态不规则细胞核（<8个）薛氏小点因疟疾引起的儿童脾肿大第18页因疟疾引起的儿童脾肿大第19页2.2成熟裂殖体（Matureschizont）裂殖子12-24个，平均16个，排列不规则虫体占满胀大了红细胞疟色素集中成堆从红细胞释出裂殖子全过程约需1分钟。在血液中裂殖子，一部分被吞噬细胞吞噬，一部分侵入健康红细胞，重复裂体增殖过程。因疟疾引起的儿童脾肿大第20页因疟疾引起的儿童脾肿大第21页3、配子体（gametocyte）期疟原虫经过几次红细胞内裂体增殖，部分裂殖子在红细胞内不再进行裂体增殖，而发育为雌性配子体（female

gametocyte，即macrogametocyte）或雄性配子体（malegametocyte，即microgametocyte），间日疟原虫配子体呈圆形或椭圆形，疟色素均匀分布于虫体内，核1个。因疟疾引起的儿童脾肿大第22页3.1雌配子体虫体较大，占满胀大红细胞胞质致密，色深蓝核小致密，深红色，多位于虫体一侧疟色素分散3.2雄配子体虫体较小，胞质浅蓝核大疏松，淡红色，多位于虫体中央。因疟疾引起的儿童脾肿大第23页Malegametocyte雄配子体Femalegametocyte雌配子体因疟疾引起的儿童脾肿大第24页恶性疟原虫

[P.Falciparum,P.f]因疟疾引起的儿童脾肿大第25页1、环状体环纤细,约为RBC直径1/5核1个，但2个常见红细胞常含2个以上原虫虫体常位于红细胞边缘，呈“鸟飞状”因疟疾引起的儿童脾肿大第26页2、大滋养体

普通不出现在外周血体小坚固，圆形，不活动疟色素集中一团，黑褐色原虫此时开始集中在内脏毛细血管因疟疾引起的儿童脾肿大第27页3、成熟裂殖体

裂殖子8-36个，通常18-24个，排列不规则疟色素集中成一团虫体占红细胞体积2/3至3/4因疟疾引起的儿童脾肿大第28页4、雌配子体新月形，两端较尖核致密，深红色，常位于中央疟色素黑褐色，分布于核周围5、雄配子体腊肠形，两端钝圆胞质色蓝而略带红核疏松，淡红色，位于中央疟色素黄棕色，小杆状，在核周围较多因疟疾引起的儿童脾肿大第29页环状体间日疟恶性疟大滋养体成熟裂殖体雌配子体雄配子体疟原虫形态比较因疟疾引起的儿童脾肿大第30页人体内按蚊体内48小时二、生活史48h8d因疟疾引起的儿童脾肿大第31页迟发型子孢子速发型子孢子红外期裂殖体红外期裂殖子雄配子体雌配子体裂殖体大滋养体裂殖子雄配子体雌配子体合子动合子囊合子子孢子人体内按蚊体内肝细胞内红细胞内休眠体被吞噬雄配子雌配子环状体二、生活史因疟疾引起的儿童脾肿大第32页感染阶段——子孢子（速发型和迟发型/休眠子）方式——按蚊叮人吸血输血：红内期各阶段寄生部位——

Pv、Po：网织红细胞

Pm：衰老红细胞

Pf：各发育期红细胞方式——按蚊叮人吸血

离体阶段——雌、雄配子体在人体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第33页1红细胞外期

（exo-erythrocyticstage）按蚊刺吸人血时，子孢子随唾液进入人体，约30分钟随血流侵入肝细胞。在肝细胞内，子孢子→滋养体→裂体增殖→红外期裂殖体→裂殖子（约1个）→肝细胞破裂→裂殖子散出→血窦，一部分裂殖子被Mф吞噬，一部分则侵入RBC内发育。当前认为间日疟原虫和卵形疟原虫子孢子有：速发型（Ts）和迟发型（Bs）红外期—肝细胞内裂殖体在人体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第34页2红内期（erythrocytic

stage）由肝细胞释放出红细胞外期裂殖子侵入RBC内进行裂体增殖，称为红细胞内期（红内期）。包含滋养体和裂殖体两个阶段基本过程：环状体→大滋养体→未成熟裂殖体→成熟裂殖体→裂殖子→健康RBC，重复上述过程几次，部分裂殖子在RBC内不再进行裂体增殖，而发育为配子体红内期增殖周期：间日疟和卵形疟为48h/代；三日疟72h/代；恶性疟36-48h/代在人体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第35页红外期红内期配子体期部位肝细胞内红细胞内红细胞内阶段裂殖体/裂殖子/休眠体裂殖子-环状体-滋养体-裂殖体-裂殖子裂殖子-雌/雄配子体营养肝细胞质血红蛋白血红蛋白代谢产物薛氏小点-RBC疟色素-原虫胞浆增殖裂体增殖裂体增殖配子体形成周期P.v8d/P.f6d/P.m3d/P.o9dP.v48h/P.f36-48h/P.m72h/P.o48h临床意义潜伏期一部分与复发相关潜伏期另一部分引发疟疾发作与再燃相关疟疾传染源可传输给蚊体因疟疾引起的儿童脾肿大第36页1配子生殖—有性生殖♀按蚊刺吸疟疾患者血液，疟原虫随血入蚊胃，仅♀♂配子体存活并继续进行配子生殖，而其它各期疟原虫均被消化。♂配子体形成♂配子（malegamete）或称小配子（microgamete）。♀配子体逸出RBC外，发育为不活动圆形或椭圆形♀配子（femalegamete）或称大配子在蚊体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第37页2雄配子形成（exflagellation）♂配子体几分钟内核分裂为4-8块，胞质亦向外伸出4-8条细丝，核分别进入细丝内，称出丝现象，即♂配子形成细丝脱离母体，在蚊胃腔中游动，即♂配子（malegamete）或小配子（microgamete）在蚊体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第38页3动合子（ookinete）♀♂配子受精，形成圆球形合子（zygote）。合子数小时后变为长形香蕉状能活动动合子(ookinete)。在蚊体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第39页4卵囊（oocyst）动合子穿过蚊胃壁，在胃弹性纤维膜下，虫体变圆并分泌囊壁形成球形卵囊(oocyst)，卵囊也称囊合子。在蚊体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第40页5孢子增殖卵囊逐步长大并向蚊胃壁外突出囊内核和胞质重复分裂进行孢子增殖，生成成千上万子孢子在蚊体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第41页6子孢子（sporozoite）形成呈梭形，10-15µm×1µm主动从卵囊壁钻出或因卵囊破裂后散出，随血淋巴钻入蚊体组织只有到蚊唾腺内子孢子才含有传染性在蚊体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第42页7雌性按蚊--终宿主--虫媒蚊唾液腺内含有疟原虫子孢子当雌蚊刺吸人血时，可随唾液进入人体雌性按蚊饱餐人血在蚊体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第43页孢子生殖卵囊内核和胞质重复分裂--增殖--子孢子--蚊唾液腺--蚊叮咬人--进入人体雌雄配子体--配子--合子--动合子--卵囊配子生殖蚊胃腔内：配子生殖/有性生殖蚊胃壁内：孢子生殖/无性生殖在蚊体内发育因疟疾引起的儿童脾肿大第44页蚊体内发育影响原因（1）配子体感染性、活性、密度及雌雄配子体数量百分比

（2）温度、湿度

（3）宿主免疫力、蚊体内生化条件

（4）药品（5）其它原因因疟疾引起的儿童脾肿大第45页生活史特点中间宿主:人终宿主:按蚊感染期:子孢子感染路径和方式：蚊虫叮咬、输血或经胎盘寄生部位:肝和红细胞人体内传输虫期:配子体红内期裂体增殖周期:48h/P.v；36-48h/P.f子孢子类型:速发型子孢子迟发型子孢子因疟疾引起的儿童脾肿大第46页生殖方式红外期裂体增殖

红内期裂体增殖孢子增殖配子增殖人体蚊体内配子体形成生活史特点因疟疾引起的儿童脾肿大第47页潜伏期（Prepatentperiod）前期流感样（Flu-likeinitially）间歇性发烧（Intermittentfever）再然（Recurrence）昏厥／致死（Coma/death）复发（Relapses）发冷期（Coldstage1h）Headache/shiver/rapidweakpulse发烧期（Hotstage6h）Intenseheadache/nausea/thirst/distress出汗期（Sweatingstage4h）Profusesweating，Sleep!三、致病因疟疾引起的儿童脾肿大第48页

P.v潜伏期

=8天

+（2-3）×2天

=12-14天（一）潜伏期潜伏期

=红外期发育所需时间

+到达发烧阈值所需时间

发烧阈值：引发疟疾发作血中最低原虫数。与疟原虫种类、子孢子数量、宿主免疫力及耐受力相关。间日疟原虫为10~500个/ml血，恶性疟原虫为500~1300个／ml血

因疟疾引起的儿童脾肿大第49页（二）发作经典发作：红内期原虫裂体增殖所引发周期性寒热发作。48小时(1-2

h)寒

战

(40

h)

间

歇发烧

(

4-6

h)出汗、退热

(2-4

h)全身颤动、皮肤鸡皮样、面色苍白，口唇与指甲发紫等；夏天盖几层棉被也不觉暖面色绯红、皮肤灼热；T：39-40℃可伴头痛、全身酸痛，小儿或严重成人可发生惊厥、谵亡或昏迷大汗淋漓、体温急降，乏力因疟疾引起的儿童脾肿大第50页周期性发作与疟原虫红细胞内期裂体增殖所需时间亲密相关；间日疟和卵形疟隔1d发作1次；三日疟为隔2d发作1次；恶性疟隔36~48

h发作1次。因疟疾引起的儿童脾肿大第51页机理：下丘脑体温调整中枢发烧裂

殖

子红细胞碎片W.B.C/Mφ内源性致热源代谢产物外源性致热源因疟疾引起的儿童脾肿大第52页

原因：

（1）疟疾初发

（2）混合感染

（3）儿童和无免疫力人群

（4）治疗不妥

2．不经典发作：发烧无规律，较多见。易误诊为感冒、肠胃炎、胆囊炎、原因不明性发烧等。因疟疾引起的儿童脾肿大第53页机理：疟原虫抗原变异和宿主免疫力降低。3.再燃（recrudescence）疟疾发作停顿后，如体内仍有少许红内期疟原虫，在无再感染情况下，血中疟原虫又大量增殖而引发疟疾再次发作。因疟疾引起的儿童脾肿大第54页机理：还不明确。4．复发（relapse）疟疾初发后，红内期原虫被全部毁灭，在无蚊媒传输感染，经过一段时间后红外期原虫再次进入血流，大量增殖所引发疟疾发作。恶性疟原虫和三日疟原虫都不引发复发，只有再燃；间日疟和卵形疟则现有再燃，又有复发。因疟疾引起的儿童脾肿大第55页（三）疟疾贫血anemia

疟疾发作数次后可出现贫血，以恶性疟为甚。

贫血原因有：（1）疟原虫直接破坏红细胞。（2）脾功效亢进，吞噬大量正常红细胞。（3）免疫病理损害（怎样损害红细胞？--II型变态反应）。（4）骨髓造血功效受抑制。

问题：疟疾患者贫血程度常超出疟原虫直接破坏红细胞程度，为何？因疟疾引起的儿童脾肿大第56页（四）脾肿大、(肝肿大)初发患者多在发作3-4天后，脾开始肿大，长久不愈或重复感染者，脾肿大十分显著。早期为充血，单核巨噬细胞增生，晚期纤维化。主要原因是疟色素刺激造成脾充血和单核-巨噬细胞增生。脾切面颜色变深；大可达脐下；重量可达0.5-1kg因疟疾引起的儿童脾肿大第57页恶性疟病人脾脏热带巨脾综合征脾巨大伴肝肿大，贫血及白细胞、血小板降低，抗疟药治疗后脾可逐步缩小。因疟疾引起的儿童脾肿大第58页以恶性疟原虫引发多见。

常见类型有：

1、脑型最常见

临床表现：猛烈头痛、谵妄、急性神经错乱、高热、昏睡或昏迷；呕吐，血压下降，脉搏细弱等。

2、胃肠型

3、超高热型

4、厥冷型（五）凶险型疟疾因疟疾引起的儿童脾肿大第59页恶性疟病人脑标本切片脑型疟机制：机械性学说炎症学说弥漫性血管内凝血学说因疟疾引起的儿童脾肿大第60页四、免疫1、先天免疫：

Duffy血型抗原阴性人对间日疟原虫含有先天性抵抗力，镰状细胞血红蛋白（Hbs）对恶性疟原虫有抵抗作用。2、取得性免疫：

疟疾取得性免疫含有种、株、期特异性。取得性免疫经过体液免疫及细胞免疫两种形式发挥效应。

带虫免疫（premunition）及免疫逃避因疟疾引起的儿童脾肿大第61页带虫免疫（premunition）：人体感染疟原虫后，大多数产生一定保护性免疫，能抵抗重复感染并使体内疟原虫降至较低水平，但未能完全毁灭虫体，一旦用药品杀灭残余疟原虫后，已取得免疫力逐步消失，这种免疫状态称疟疾带虫免疫。（1）取得性非消除性免疫（2）对再感染有一定抵抗力（3）免疫力随原虫数消长而消长（4）能杀灭大部分原虫因疟疾引起的儿童脾肿大第62页疟疾带虫免疫显示了疟原虫既含有有效免疫原性，同时部分原虫又含有逃避宿主免疫效应能力，疟原虫与宿主保护性抗体共存现象称为免疫逃避。机制:

(1)寄生部位：在宿主细胞内生长发育以逃避宿主免疫攻击

(2)抗原变异和抗原差异

(3)改变宿主免疫应答免疫逃避：因疟疾引起的儿童脾肿大第63页五、诊疗病史和临床症状病原检验--查血（红内期各阶段和配子体）

找到疟原虫为确诊疟疾主要依据，从患者循环末梢采血涂成薄血膜和厚血膜，以姬姆萨染色后镜检。免疫诊疗

惯用方法有间接荧光抗体试验、间接血凝试验和ELISA。查抗原：可诊疗现症病人和带虫者。

查抗体：适合用于屡次寒热发作又未查明原因者。早期无诊疗价值。分子生物学技术

PCR、PROBE因疟疾引起的儿童脾肿大第64页血膜染色镜检最好一张玻片上同时制作厚、薄两种血膜，瑞氏染色、镜检。采血时间：恶性疟：发作时、查环状体，发作数小时后因晚期滋养体寄生虫红细胞滞留下皮下脂肪及内脏微血管中，不易查见。间日疟和三日疟：发作后10小时内，太久后原虫数量要下降。因疟疾引起的儿童脾肿大第65页厚血膜涂片：原虫变形，且红细胞已溶，判别有困难，但原虫集中，易发觉薄血膜涂片：原虫形态结构完整，清楚，可辩认原虫种类和各发育阶段形态特征，适合用于临床诊疗，但虫数较少易漏检。P.f厚血膜因疟疾引起的儿童脾肿大第66页725例疟原虫阳性血片在不一样镜检视野中分布情况镜检视野数

疟原虫阳性例数

占阳性总人数百分比（%）

1060483.31

5070296.8210071999.1620072499.861000725100.00因疟疾引起的儿童脾肿大第67页间接荧光抗体试验（IFA）显示有荧光裂殖体因疟疾引起的儿童脾肿大第68页红细胞形态改变

是区分疟原虫种类主要方法之一

被间日疟原虫寄生红血球会变大，顔色变浅，后期出现微小红色薛氏点（Schüffner'sdots）

被卵形疟原虫寄生红血球会变大，顔色变浅，有显著粗大红色薛氏点（Schüffner'sdots）

被恶性疟原虫寄生红血球会有粗大紫褐色茂氏点（Maurer'sdots）被三日疟原虫寄生红血球会有微小红色齐氏点（Ziemann‘sdots）有疟原虫寄生红细胞比重减轻因疟疾引起的儿童脾肿大第69页循环抗体检测：间接荧光抗体试验、酶联免疫吸附试验循环抗体检测：放射免疫试验、夹心法酶联免疫吸附试验免疫学诊疗（了解）因疟疾引起的儿童脾肿大第70页六、流行全球疟疾每年发病人数达3-5亿人，预计死亡人数超出100万，其中大部分是儿童，非洲天天有3000名5岁以下儿童死于疟疾分布广：热带、亚热带、温带地域90多个国家和地域。在我国，北起黑龙江、南至海南岛、东起台湾和沿海各省、西至西藏，都有疟疾发生。海南岛恶性疟原虫为害最烈；华中主要为间日疟原虫；在云南二者都很流行。因疟疾引起的儿童脾肿大第71页疟疾分布遍布全世界，尤以热带及亚热带地域严重。因疟疾引起的儿童脾肿大第72页1950年中国疟疾分布图1995年中国疟疾分布图

①北纬25度以南——高疟区②北纬25~33度——非稳定性中疟区或低疟区③北纬33度以北——非稳定性低疟区④西北地域——无疟区因疟疾引起的儿童脾肿大第73页

1.流行基本步骤：（1）传染源：外周血中有配子体患者