无菌液体制剂专题宣讲

第七章

无菌液体制剂无菌液体制剂专题宣讲第1页学习要求：掌握无菌液体制剂含义、特点、质量要求、惯用辅料种类与作用，制备方法与技术掌握热原性质、污染路径、除去方法及其检验方法熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与工艺要求，掌握常见问题及处理方法了解相关设备结构与工作原理无菌液体制剂专题宣讲第2页第一节概述一、无菌制剂定义与分类：p121限菌制剂无菌制剂无菌制剂包含：注射用制剂（水针剂、输液、粉针剂）；眼用制剂；植入型制剂；创面用制剂无菌液体制剂专题宣讲第3页二、注射剂概述注射剂，又称为针剂，系指药品制成供注入体内灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末或浓缩液。无菌液体制剂专题宣讲第4页注射剂特点药效快速、作用可靠适合用于不宜口服药品适合用于不能口服进食病人可产生局部定位作用使用不便且注射疼痛生产过程复杂无菌液体制剂专题宣讲第5页注射剂质量要求无菌成品中不含活微生物及芽孢无热原澄明度不得有肉眼可见混浊或异物pH：与血液靠近（pH7.4），普通控制在pH4-9范围内渗透压：与血浆渗透压相等或靠近安全性：无刺激、毒副作用稳定性降压物质其它：含量、色泽、装量等应符合相关要求无菌液体制剂专题宣讲第6页注射剂分类溶液型混悬型乳剂型注射用无菌粉末无菌液体制剂专题宣讲第7页注射剂给药路径皮内注射剂注射于表皮和真皮之间皮下注射剂注射于真皮与肌肉之间松软组织内肌肉注射剂静脉注射剂不能添加抑菌剂，直接注入血管，起效最快，用作抢救脊椎腔注射剂直接注入脊椎液中，渗透压和pH应与脊椎液相等，其它动脉注射、心内注射、关节注射等无菌液体制剂专题宣讲第8页三热原热原发觉医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发烧、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时造成死亡，这种症状称为热原反应为提升药品质量和用药安全，人们对热原进行了广泛研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测热原方法。在1942年美国药典首先将家兔热原检验项收入药典成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。

无菌液体制剂专题宣讲第9页什么是热原？当前国内外仍未有统一认识，但从国内外文件报道都普遍认为：它是指细菌内毒素脂多糖。严格地讲，不是每一个热原都含有脂多糖结构，但全部已知细菌内毒素脂多糖都有热原活性。－－欧洲药典委员会副主席J.VanNoordwijk

无菌液体制剂专题宣讲第10页热原组成细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上一个脂多糖和微量蛋白复合物，它不是细菌或细菌代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来一个含有内毒素生物活性物质。无菌液体制剂专题宣讲第11页热原性质耐热性:180℃加热3～4小时，250℃加热30～45min或650℃加热1min可彻底破坏热原不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸气雾带入蒸馏水中水溶性滤过性：体积小（1～5m），能经过滤器，可用活性炭或石棉滤器吸附能被强酸、强碱或强氧化剂破坏其它：超声波和阴树脂也能破坏和吸附热原无菌液体制剂专题宣讲第12页污染热原路径溶剂原料容器和设备制备过程及生产环境临床输液器具无菌液体制剂专题宣讲第13页除去热原方法－器具中热原高温法

250℃加热30min以上酸碱法玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤无菌液体制剂专题宣讲第14页除去热原方法－药液中热原吸附法配液时加入0.1-0.5%针用活性炭，煮沸、搅拌并过滤离子交换法阴离子交换树脂、阳离子交换树脂超滤法膜孔3~15nm可除去细菌与热原。反渗透法最根本方法是严格控制生产过程，降低微生物污染及产生热原机会无菌液体制剂专题宣讲第15页热原检验方法－家兔发烧检验法本法系将一定剂量供试品，静脉注入家兔体内，在要求时间内，观察家兔体温升高情况，以判定供试品中所含热原程度是否符合要求。缺点

操作繁琐有时兔体温会被药品药理活性干扰费用昂贵，一个药品试验费用280元个体差异大无菌液体制剂专题宣讲第16页热原检验方法－细菌内毒素检验法用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应机理，判断供试品中细菌内毒素限量是否符合要求一个方法。内毒素量用内毒素单位（EU）表示。无菌液体制剂专题宣讲第17页中华鲎－国家二级保护动物鲎血液为蓝色，用其提取鲎试剂对细菌内毒素反应灵敏。在一万吨蒸馏水中假如含一克内毒素鲎试剂也能把它检测出来。无菌液体制剂专题宣讲第18页四注射剂附加剂注射剂溶剂注射用水：注射用油重点关注：碘值126-140，皂化值188-195，酸值小于0.1无菌液体制剂专题宣讲第19页其它注射用溶剂乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意百分比混合含量>10%时肌内注射有疼痛感觉普通只用作静脉注射，可起到对难溶药品增溶作用甘油常与乙醇、丙二醇、水同用可增加一些药品溶解度无菌液体制剂专题宣讲第20页丙二醇能溶解各种挥发油可供肌肉、静脉给药聚乙二醇(PEG)能与水、乙醇混合增加药品溶解度无菌液体制剂专题宣讲第21页二、注射剂附加剂增加主药溶解度(增溶剂、助溶剂)预防主药氧化(抗氧化剂)抑制微生物生长(抑菌剂)调整pH(pH调整剂)调整渗透压(渗透压调整剂)局部止痛剂助混悬和乳化剂延效剂无菌液体制剂专题宣讲第22页(一)渗透压调整剂等渗溶液：指与血浆或泪液含有相同渗透压溶液；相当于0.9%氯化钠注射液供静脉注射大剂量注射液，应调整为等渗或偏高渗，防止溶血现象惯用：氯化钠、葡萄糖调整等渗无菌液体制剂专题宣讲第23页调整等渗计算方法：

冰点下降数据法依据：冰点相同稀溶液都含有相等渗透压血浆和泪液冰点均为-0.52℃无菌液体制剂专题宣讲第24页冰点降低数据法低渗溶液调整为等渗溶液，需要加入等渗调整剂量为：

W=（0.52－a）/b×V/100a：未经调整低渗溶液冰点降低数b：等渗调整剂1%水溶液冰点降低数V：所配低渗溶液体积数无菌液体制剂专题宣讲第25页例题：配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12℃，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58℃，则需加入氯化钠量为：W＝(0.52-0.12Х2)/0.58×200/100=0.96g答：略无菌液体制剂专题宣讲第26页氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量，指与1g药品呈等渗效应氯化钠量如硼酸E值是0.47，即1g硼酸溶液中能产生渗透压与0.47g氯化钠在溶液中产生渗透压相等低渗溶液调整为等渗溶液，需要加入等渗剂量为：

W=0.009×V－C×V×EC：药品百分浓度E：氯化钠等渗当量V：所配溶液体积无菌液体制剂专题宣讲第27页例题配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？解答：查表知盐酸普鲁卡因氯化钠等渗当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液浓度为2%，体积为150ml，则需加入氯化钠量为：X=0.009×150-0.18×2%×150=0.81(g)答：略无菌液体制剂专题宣讲第28页练习题配制3%硫酸阿托品注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？（用冰点降低法和氯化钠等渗当量法两种方法解答）配制2％盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，需加入多少克无水葡萄糖？无菌液体制剂专题宣讲第29页等张溶液等张溶液：是指与红细胞膜张力相等溶液，属生物学概念等渗溶液：与血浆渗透压相等溶液，属于物理化学概念假如药品分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等等渗溶液注入体内可能溶血，而等张溶液注入体内一定不产生溶血无菌液体制剂专题宣讲第30页(二)pH值调整剂调整pH目标：增加注射剂稳定性；降低注射液对机体刺激性；加速机体组织对药品吸收惯用：盐酸、H2SO4、枸橼酸及其盐、NaOH、NaHCO3、磷酸盐无菌液体制剂专题宣讲第31页（三）抑菌剂只用于皮下或肌内注射剂，静脉或脊椎注射剂不能加抑菌剂惯用种类：酚类醇类尼泊金酯类（对羟基苯甲酸酯类）无菌液体制剂专题宣讲第32页（四）预防主药氧化附加剂抗氧剂：本身为还原剂；惯用维生素E、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠通惰性气体：CO2惯用于偏酸性药液；N2任何药液；须高纯度金属螯合剂：与注射剂中金属离子络合，减弱其对药品氧化催化作用；惯用依地酸二钠EDTA-2Na无菌液体制剂专题宣讲第33页（五）增加主药溶液度附加剂表面活性剂胆汁甘油助溶剂：多为一些低分子化合物无菌液体制剂专题宣讲第34页（六）局部止痛剂2%苯甲醇0.5%三氯叔丁醇1%盐酸普鲁卡因帮助主药混悬和乳化用附加剂如助悬剂、乳化剂无菌液体制剂专题宣讲第35页第二节小容量注射剂小容量注射剂也称水针剂，指装量小于50ml注射剂，通常采取湿热灭菌法制备。无菌液体制剂专题宣讲第36页安瓿剂生产工艺流程与环境区域划分安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检

半成品质检印包质检

成品质检

自来水原水处理蒸馏纯水注射用水无菌液体制剂专题宣讲第37页按GMP标准生产环境划分三个区域普通生产区、控制区、洁净区关键：洁净度和菌落数普通生产区：外部清洗、灭菌检验、异物检验、包装控制区：称料、浓配、安瓿洗涤与烘干洁净区：稀配与灌封进入洁净区重点是流程恪守无菌液体制剂专题宣讲第38页一、安瓿洗涤注射剂容器种类和式样：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等GMP明确要求禁止使用直径安瓿。现在易折安瓿广泛使用。普通药品使用无色容器，对光敏感药品使用棕色瓶。无菌液体制剂专题宣讲第39页（一）安瓿质量要求与检验安瓿玻璃透明，便于检验澄明度、杂质及变质情况；应含有优良耐热性能和低膨胀系数有一定物理强度化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药液pH；熔点较低，易溶封，并不得产生渗透现象；不得有气泡、麻点、砂粒、粗细不均及条纹等无菌液体制剂专题宣讲第40页安瓿选择中性玻璃：低硼硅酸盐

稳定性很好，作近中性或弱酸性注射剂容器。含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：较高化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀无菌液体制剂专题宣讲第41页安瓿检验物理检验：外观、洁净度、耐热性化学检验：耐酸、耐碱性能、中性检验、装药试验无菌液体制剂专题宣讲第42页（二）安瓿洗涤技术及设备1、安瓿洗涤方法甩水洗涤法灌水→蒸煮→甩水（重复三次）汽水喷射洗涤法气-水-气-水-气（4-8次）

关键：洗涤水和空气过滤，可用焦炭、泡沫塑料、微孔滤膜过滤超声波洗涤法：洁净度高，速度快特点无菌液体制剂专题宣讲第43页安瓿洗涤必要时用去离子水、蒸馏水或稀酸溶液以100℃蒸煮30分钟，除去瓶上灰尘和砂粒，使玻璃表面硅酸盐水解、游离碱和金属离子溶解无菌液体制剂专题宣讲第44页安瓿洗涤设备气水喷射式子安瓿洗瓶机组超声波安瓿洗瓶机组无菌液体制剂专题宣讲第45页（三）安瓿洗涤岗位洁净度要求P13010万级、正压、18~26、45～65％无菌液体制剂专题宣讲第46页（四）安瓿洗涤岗位职责规程执行安全使用与保养状态检验生产指令与实物查对确保运转正常状态标识统计及时完整清场（SOP）无菌液体制剂专题宣讲第47页（五）安瓿洗涤操作过程8水针洗瓶岗位示范操作录像开启前准备正常开启机器走空清洁保养机器工艺关键点与质量控制：P131水压、洁净度、破损率无菌液体制剂专题宣讲第48页二安瓿干燥灭菌洁净度要求1万级、正压、18～26、45～65％惯用设备烘箱与隧道式烘箱岗位职责规程执行、安全使用与保养、状态检验、生产指令与实物查对、确保运转正常、状态标识、统计及时完整、清场（SOP）（和洗涤一样）干燥灭菌过程无菌液体制剂专题宣讲第49页生产管理与质量控制干燥灭菌质量控制速度控制外观干燥程度可见异物无菌检验无菌液体制剂专题宣讲第50页三配液与过滤7水针配液岗位示范操作录像洁净度要求：1万级、18～26、