神经递质基础医学知识专家讲座

神经递质基本条件1突触前神经元内有合成该神经递质前体物质和合成酶系

ACh:2神经递质贮存于突触囊泡，当冲动抵达神经末梢时囊泡内神经递质能释放入突触间隙；3释放入突触间隙神经递质作用于突触后膜受体，引发生理效应，人工将神经递质注入突触间隙可模拟神经递质释放引发效应；4存在使这种神经递质失活酶或其它步骤(re-uptake,重摄取等）；5应用神经递质模拟剂(agonist，激动剂)或受体拮抗剂/阻断剂(antagonistorblocker）能加强或阻断这种神经递质突触传递作用。新发觉一些神经递质或调质可能并不能完全符合上述条件(NO)。神经递质基础医学知识专家讲座第1页

经典神经递质（不包含神经肽）1特点：小分子化合物，在突触前末梢合成，储存，释放。2分类：胆碱类：乙酰胆碱

(acetylcholine,ACh).单胺类：去甲肾上腺素

(norepinephrine，NE;noradrenaline,NA).

肾上腺素(epinephrine,E;adrenaline,A),

多巴胺

(dopamine,DA),

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT).氨基酸类：兴奋性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA),

包含谷氨酸（glutamate)和门冬氨酸(asparticacid,ASP);抑制性氨基酸,包含g-氨基丁酸（g-aminobutyricacid,GABA）

和甘氨酸（glycine,Gly）其它：NO，CO，组胺，嘌呤类，前列腺素。神经递质基础医学知识专家讲座第2页经典神经递质-1乙酰胆碱神经递质基础医学知识专家讲座第3页一乙酰胆碱序言：乙酰胆碱（acetylcholine,ACh），ACh是公认外周和CNS神经递质。ACh是胆碱和乙酸形成酯，含季铵离子，呈强碱性，在任何pH中都呈离子状态，易潮解，易溶于水。在pH7.0，37℃时，水解半值期为20天。碱性环境中易被破坏，pH10，100℃时，可全部水解。神经递质基础医学知识专家讲座第4页交感神经中枢脊髓T1—L3侧角副交感神经中枢脑干副交感核骶髓2~4节段灰质内脏运动神经中枢部位ACh是公认外周和CNS神经递质。传出神经及其对应神经元是胆碱能（如运动神经元,交感神经节前神经元、副交感节后神经元及少数交感节后神经元）；脑干网状结构；边缘系统（海马，NBM核，隔区等）；大脑皮层等。神经递质基础医学知识专家讲座第5页1乙酰胆碱生物合成,储存和释放生物合成：前体：胆碱神经细胞不能合成胆碱，两个起源：从血液中摄取卵磷脂水解释出胆碱,释放至突触间隙ACh降解后生成胆碱被重摄取(约占总量1/3-1/2)。

乙酰辅酶A(acetylcoenzymeA,AcCoA）葡萄糖氧化成丙酮酸，丙酮酸经脱羧生成乙酰辅酶A，是CNS中乙酰辅酶A主要起源；脂肪酸经氧化生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A存在于线粒体中，转运至胞浆。合成部位：突触前胆碱能神经末梢内，自行合成ACh

，少许来自胞体。ACh合成酶：胆碱己酰化酶(CHAT),催化胆碱和乙酰辅酶A生成ACh。

活性较高，仅存于合成ACh神经元内。CHAT是胆碱能标志酶.

胆碱乙酰化酶(CHAT)

胆碱+乙酰辅酶A——ACh+辅酶A神经递质基础医学知识专家讲座第6页

乙酰胆碱储存在CNS内，ACh仅储存于胆碱能神经元中，胆碱能经元末梢中有两个ACh储库，囊泡中和胞浆中，其含量大致各半。囊泡储存：囊泡内含有ACh，ATP和囊泡蛋白。囊泡蛋白为可溶性蛋白质，分子量约10kD。带阳电荷ACh与带阴电荷囊泡蛋白和ATP结合储存于囊泡中。两类囊泡：靠近突触前膜囊泡为活性囊泡， 远离前膜囊泡为储存囊泡。神经递质基础医学知识专家讲座第7页ACh释放ACh释放机制有两个，即从囊泡中以囊泡外排量子释放和从胞浆直接释放。囊泡假说（vesiclehypothesis）认为突触囊泡相当于递质量子，囊泡内含物释放相当于量子释放。囊泡外排作用和递质释放是同时，一个囊泡释放出一个量子。囊泡假说基本公式是：囊泡=量子，释放=囊泡外排。囊泡假说得到神经-肌接点微终板电位（miniatureendplatepotentials，MEPPS）电生理试验证实，近年应用膜片钳技术直接测定终板膜单一通道导电特征并再次证实。ACh量子释放研究工作大多是在运动终板上研究。神经递质基础医学知识专家讲座第8页闸门假说：闸门假说基本论点是自发及刺激神经所释出ACh来自胞浆中ACh库。闸门假说基本公式是：量子≠囊泡，释放≠囊泡外排。闸门假说主要理论依据是末梢胞浆中存在高达50%ACh；电刺激时胞浆中ACh优先释放，胞浆中ACh耗竭又再充盈，不伴有ACh向囊泡转移，囊泡中ACh含量在非连续刺激时保持不变。现已证实，在需要极高ACh浓度部位，如骨骼肌神经-肌接点处胞浆式释放起主要作用。在神经肌接点处静止时，ACh释放99%为胞浆方式，只有1%为囊泡方式，在刺激时，ACh释放70%为胞浆方式，30%为囊泡方式。可见，胞浆式释放方式应引发足够重视。神经递质基础医学知识专家讲座第9页

酶解失活（i）酶解失活是终止ACh效应主要机制。释放到突触间隙ACh主要经胆碱酯酶（AChE）水解，整个水解过程不到0.1ms,从末梢释放ACh在2ms内即被水解。

乙酰胆碱酯酶

ACh——胆碱+乙酸乙酰胆碱酯酶：位于突触后膜附近，或突触前膜附近；

AChE水解ACh速率为960nmol/mgprotein/h,水解效率极高。（ii）突触前膜对ACh重摄取数量极微，无实际意义。

神经递质基础医学知识专家讲座第10页2影响乙酰胆碱代谢药品（1）影响乙酰胆碱生物合成药品影响乙酰胆碱生物合成药品当前常见有密胆碱-3（hemicholium-3,HC-3）、三乙基胆碱和4-（1-萘乙烯）吡啶.密胆碱-3：与胆碱竞争神经末梢上胆碱高亲和力载体，阻断胆碱转运入梢，从而抑制ACh生物合成，对低亲和力载体抑制较弱。不易透过血脑屏障，必须经脑室或脑组织内给药。神经递质基础医学知识专家讲座第11页(2)影响乙酰胆碱释放药品Ca2+，Mg2+：Ca2+为ACh释放所必需，而Mg2+可阻滞突触前膜摄取Ca2+，从而影响ACh释放。4-氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP）选择性抑制突触前膜K+通道，引发继发性Ca2+内流，促使ACh释放。肉毒：是肉毒杆菌在厌氧环境下产生猛烈毒素，人致死量是0.3ug。能专一地阻止ACh释放.作用机制很复杂，可能与干扰Ca2+内流相关，也可能是干扰囊泡中某种组分而抑制ACh释放。a-银环蛇毒，黑寡妇蜘蛛毒毒和蝎毒:

妨碍囊泡和突触膜正常分离，造成囊泡大量释放ACh，甚至使末梢无囊泡存在。河豚毒（tetrodotoxin,TTX）：能特异性阻滞兴奋性细胞膜内Na+通道，抑制动作电位，剧毒。神经递质基础医学知识专家讲座第12页

抗胆碱酯酶药1抗胆碱酯酶药:能与胆碱酯酶(AChE)结合，使酶失去活性，释放ACh便大量堆积。抗胆碱酯酶药可分为两类：(1)可逆性抗胆碱酯酶药：主要有毒扁豆碱、新斯明和腾喜龙。毒扁豆碱：一个生物碱，能人工合成，含有可逆性抑制胆碱酯酶作用，吸收后可出现拟胆碱作用。易透过血脑屏障，对CNS小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引发呼吸麻痹。(2)持久性（不可逆性）抗胆碱酯酶药：主要为有机磷酯类，脂溶性很强，易吸入或从皮肤进入神经组织，在AChE酯解部位形成很稳定磷酸化复合物，使AChE失活，造成ACh积聚。胆碱酯酶与之结合后，时间稍久即难以恢复，引发各种症状，甚至死亡。神经递质基础医学知识专家讲座第13页一些农药、毒气均属有机磷类,为不可逆性抗胆碱酯酶药。大致可分为3类：剧毒类：内吸磷（1059）和对硫磷（1605）强毒类：敌敌畏。低毒类：敌百虫，马拉硫磷和乐果。化学战争武器:许多毒性更大有机磷酸酯类如塔朋（tabun）沙曼(soman)等有机磷中毒时可用大剂量阿托品阻滞M-胆碱能症状,辅以人工呼吸抢救。2胆碱酯酶复活剂:能使已被有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶恢复活性药品。对有机磷中毒病人抢救非常有效。惯用有解磷定和氯磷定。神经递质基础医学知识专家讲座第14页3．乙酰胆碱受体(1)分类:乙酰胆碱受体是一个镶嵌在膜内蛋白。分为两大类：可被毒蕈(XUN)碱激动ACh受体，称为毒蕈碱型乙酰胆碱受体（muscatrineacetylcholinereceptor,M-AChR），简称M-受体；可被烟碱激动ACh受体，称为烟碱型乙酰胆碱（nicotineacetylcholinereceptor,nAChR），简称N-受体。神经递质基础医学知识专家讲座第15页现确认乙酰胆碱受体有五个亚型：

M1-M5,均为G-蛋白藕联受体M1受体与Gs蛋白藕联，激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，进而激活蛋白激酶A，与M2受体结合Gi后效果相反。位于突触后.M2受体与Gi蛋白藕联，抑制胞膜内腺苷酸环化酶活性，使细胞内cAMP含量下降，造成蛋白激酶A（PKA）活性下降，从而使细胞膜上Ca2+电导下降，细胞出现抑制。普通认为这是位于突触前M2受体发挥突触前抑制机制。(2)M型乙酰胆碱受体神经递质基础医学知识专家讲座第16页M1,M3,M5受体与Gq/11蛋白藕联,激活磷酯酶C（PLC），分解磷酸肌醇生成二酰基甘油（DG）和三磷酸肌醇（IP3），它们作为第二信使，又可引发以下改变：DG可激活蛋白激酶C，导至细胞膜Na+电导增加，产生去极化效应。普通认为这是突触后神经元兴奋和平滑肌收缩机制.M4受体与Go蛋白藕联，激活磷酯酶A2，促进花生四烯酸代谢，又经酯氧化酶作用生成一系列衍生物，导至细胞膜上K+电导增加,Ca2+电导下降。神经递质基础医学知识专家讲座第17页(3)N受体

烟碱受体是一个受体家族，它们广泛分布在不一样种属动物中枢和周围神经系统中，如神经骨骼肌接点、植物性神经节及中枢神经元烟碱受体。N型乙酰碱受体立体构象模式，五个亚基围绕同一中心形成离子通道，每个亚基各有5个跨膜片段M1-M5.N受体是一个穿过膜脂质双层糖蛋白多体，以单体或（和）双体形式存在。单体是外观呈玫花状，中心突出质膜外和膜内圆柱形镶嵌蛋白。离子通道位于圆柱体中心，中心由5个亚基组成，排列成五边形对称结构，离子通道含有阳离子选择性，允许一、二价阳离子经过。

a亚基是活性单位，其上有ACh结合部位。N受体两个a亚基不一样，它们对筒箭毒亲和力相差倍以上，其中一个二硫键易被氧化，而另一个则相当稳定。烟碱受体有各种亚型。神经递质基础医学知识专家讲座第18页M型和N型受体分子结构比较M受体N受体神经递质基础医学知识专家讲座第19页(4)乙酰胆碱受体激动剂和拮抗剂I

乙酰胆碱受体激动剂（i）M型受体激动剂毒蕈碱：M型受体激动剂，是一个主要工具药。其中毒病状有：流涎、流泪、出汗、瞳孔缩小、平滑肌收缩、腹痛、腹泻、虚脱、昏迷、惊厥以至死亡。可用阿托品翻转。毛果芸香碱：是一个生物碱，能引发流涎、恶心、呕吐、出汗和虚脱。槟榔碱：能经过血脑屏障，作用似毛果芸香碱。氧化震颤素：是合成M受体激动剂，作用似榨榔碱。神经递质基础医学知识专家讲座第20页（ii）烟碱型受体激动剂 烟碱，易吸收、毒性大，小剂量能兴奋N1（植物神经节）和N2（神经肌接点）受体，对N1受体作用更敏感。前者引发心跳加紧、促进肾上释放肾上腺素、血压升高、胃酸分泌增多、增加肠蠕动、并诱发呼吸道及冠状动脉疾患，增大剂量可引发肌肉痉挛窒息致死。烟碱易于经过血脑屏障引发CNS兴奋，出现颤动惊厥，兴奋血管运动中枢，还可经过上行网状激活系统引发大脑皮层和海马惊醒反应。神经递质基础医学知识专家讲座第21页iii乙酰胆碱受体拮抗剂（1）M受体拮抗剂:

阿托品及合成类似药能抑制虹膜括约肌和环状肌收缩，鼻、喉、支气管内腺体分泌，减减慢心律，降压，降低唾液腺、胃酸分泌及胃肠道蠕动。阿托品可经过血脑屏障，大剂量时可引发中枢兴奋狂躁。甲基阿托品不能经过血脑屏障。（2）N1受体拮抗剂

六羟季胺和美加明：作用于植物神经节，经过血脑屏障，有阻断中枢N受体作用。可调控植物神经功效不足，如胃肠运动功效亢进、心血管性高血压。其副作用极显著，如十二指溃疡、体位性低血压、口干、便秘、少尿、食欲不振。（3）N2受体拮抗剂

筒箭毒：神经肌接点是筒箭毒作用部位，筒箭毒经过竞争结合起阻断作用。此作用能为高浓度ACh和新斯明翻转，主用作肌松剂。筒箭毒及其类似物不易经过血脑屏障。神经递质基础医学知识专家讲座第22页4.中枢乙酰胆碱生理功效(1)乙酰胆碱参与感觉和运动功效

在感觉特异投射系统中有胆碱能神经参加，在非特异投射系统中，脑干网状结构上行激活系统中有大量胆碱能纤维参加。在运动功效方面，锥体系及大脑皮质大锥体细胞是胆碱能细胞，脑干和脊髓发出植物性神经、运动神经都是胆碱能。在锥体外系中，尾核ACh

和DA之间平衡对维持有主要意义.神经递质基础医学知识专家讲座第23页(2)乙酰胆碱与学习记忆海马参加信息储存和回想与海马胆碱能系统相关。东莨菪碱能使动物训练好很巩固学习过程完全忘记，出现近期记忆遗忘症；毒扁豆碱作用则相反，它加紧学习记忆过程。我们近年来研究工作:甘丙肽抑制Aβ对海马神经细胞毒性作用,改进大鼠学习记忆能力NBMGal

AChPFC中枢胆碱能系统可能经过边缘系统和大脑皮层在学习和记忆形成中含有主要作用。在边缘系统中尤其是隔区-海马-边缘叶胆碱能通路与学习记忆功效有亲密关系。神经递质基础医学知识专家讲座第24页在老年性痴呆患者大脑内主要改变神经递质是乙酰胆碱：在正常老年脑，尤其是海马，AChE活性和M受体降低。用东莨菪碱等药品可降低正常年轻人短期记忆能力，出现类似老年性痴呆早期症状，而用新斯明、槟榔碱等增强胆碱能神经功效药品，又能增强短期记忆功效，从而提出老年性记忆功效障碍胆碱能假说,认为老性健忘很可能是因为脑内胆碱系统功效衰退所致。在一些Alzheimer‘s型老年性痴呆患者，主要发出胆碱能纤维向皮层投射基底神经节神经元受损害，ChAC活性也显著低于对照者。此改变与单侧大脑皮层切除后，大鼠基底神经节神经节中ChAC免疫活性物质降低一致，这些发觉对老年性痴呆患者智力减退与胆碱能神经功效下降之间存在着一定因果关系。神经递质基础医学知识专家讲座第25页(3)乙酰胆碱与睡眠和觉醒乙酰胆碱与睡眠：脑内ACh参加快波睡眠（FWS）发生。经过M受体促进FWS。另外，脑内ACh还可经过对5-HT调整作用影响波睡眠（SWS）。试验发觉ACh有抑制5-HT释放功效，当ACh能神经元活动降低时，可促进5-HT释放，使SWS增加。ACh参加觉醒维持已为很多研究所证实。网状结构胆碱能上行激活系统和皮层胆碱能系统可激活皮层维持清醒。不一样部位乙酰胆碱在睡眠与觉醒调整中作用不一样：皮层Ach有利于维持觉醒；脑干中ACh与蓝斑尾部一直参加快波睡眠；ACh抑制中缝核头部5-HT神经元活动，反抗慢波睡眠。神经递质基础医学知识专家讲座第26页(4)乙酰胆碱与精神活动胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱可使正常人出现抑郁表现;抗胆碱药如阿托品等不但可引发欣快、多语、观念飘忽等类似狂躁症表现，而且还能够缓解由毒扁豆碱引直严重抑郁反应。神经递质基础医学知识专家讲座第27页

经典神经递质-2

去甲肾上腺素去甲肾上腺素:norepinephrine(NE), noradrenaline(NA)肾上腺素: epinephrine(E), adrenaline(A)神经递质基础医学知识专家讲座第28页外周肾上腺激素

起源:肾上腺分为髓质和皮质两部分。髓质分泌肾上腺素和少许去甲肾上腺素。去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌。功效:(1)肾上腺素含有与交感神经兴奋相同作用，使血管收缩，心脏活动加强，血压升高，临床上被用来作为升压药品，起抗休克作用。(2)肾上腺素主要是调整糖代谢,它能够促进肝糖原和肌糖原分解，增加血糖和血中乳酸含量。神经递质基础医学知识专家讲座第29页1生物合成原料：酪氨酸－来自血液循环，供给充分酶：三个酶---酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)

多巴脱羧酶(DDC）

多巴胺-β-羟化酶（DBH）合成部位：TH，DDC位于胞浆内，DBH位于囊泡内2.合成过程肾上腺素能神经元摄取血中酪氨酸作为原料，在胞浆内TH作用生成多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺,多巴胺进入囊泡，经DBH作用生成NE；NE还可经苯乙醇胺氮位甲基移位酶作用生成E。

胞浆内囊泡内神经递质基础医学知识专家讲座第30页3.合成调整（1）酪氨酸羟化酶(TH)是合成限速因子：

TH在胞体合成，经轴浆运输到末梢。TH特异性强，活性低，含量少;改变其活性,可大幅度影响NE合成。（2）2种酪氨酸羟化酶调整路径:

短周期调整：i

胞浆内游离NE上升，可反馈抑制TH

催化作用，反之亦然；

iiAP抵达末梢→TH活性↑→NE合成↑

发生在突触水平，起效快，维持时间短。长周期调整：胞浆内NE↓→腺苷酸环化酶活性↑→cAMP↑→蛋白激酶活化→…→THmRNA↑→TH↑→NE↑

发生在胞体水平，起效慢，作用持久。

神经递质基础医学知识专家讲座第31页4储存和释放（1）储存：NE在囊泡内合成，然后储存于囊泡内，不易为胞浆内单胺氧化酶（MAO）破坏。（2）NE释放：囊泡释放胞裂外排：AP抵达神经末梢→Ca2+内流→囊泡向突触前膜移动，靠近，触合，开口，释放NE。

神经递质基础医学知识专家讲座第32页5灭活

主要灭活方式是再摄取，其次为酶解灭活。（1）再摄取两种方式：m1和m2

m1：突触前神经组织对NE摄取，特异性高，高亲和力摄取，为主动转运。

m2：突触后膜和非神经组织摄取特异性较低，低亲和力摄取，神经末梢释放NE主要为突触前膜摄取,即从m1为主，循环系统NE以m2为主。神经递质基础医学知识专家讲座第33页膜泵－膜摄取NE(m1),位于突触前膜上可将末梢释放NE70％经膜泵摄入胞内，以供再次释放。胺泵－囊泡摄取NE，ATP酶，位于囊泡膜上，将胞浆内NE主动转运入囊泡内。囊泡内高浓度NE，防止MAO对NE破坏。神经递质基础医学知识专家讲座第34页(2)酶解失活单胺氧化酶（MAO）：广泛存在，有A、B两种形式，在神经细胞内主要位于线粒体膜上。作用：促使单胺类氧化脱氨基生成醛，脑内存在A、B两种MAO，A型主要作用于NE，5－HT，B型主要作用于苯乙胺。儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）存在于非神经组织。作用：将甲基转移到CA苯环3位氧上，成为3－甲氧基4－羟基衍生物。神经递质基础医学知识专家讲座第35页6去甲肾上腺素受体（1）分类：按照药理学特征,肾上腺素受体可分成a-与b-受体两种类型，每型又可分成各种亚型。_______________________________________NE受体

激动剂 拮抗剂_______________________________________

α受体NE，E酚妥拉明β受体NE，异丙肾上腺素心得安，心得平，心得静 ————————————————————————神经递质基础医学知识专家讲座第36页神经递质基础医学知识专家讲座第37页（2）NA受体分子结构α和β受体各亚型都有7个跨膜片段，都符合G蛋白耦联膜受体特征。神经递质基础医学知识专家讲座第38页（3）受体作用机制已知NE受体，都与G－蛋白藕联，以传递信息，激活NE受体时，常伴有K+通道功效改变：激活α1受体，藕联Gq,K+通道功效↓→去极化→兴奋效应激活α2受体，藕联Gqi,K+通道功效↑→超极化→抑制效应激活β受体，藕联Gs,不论β1或β2，均引发兴奋效应。神经递质基础医学知识专家讲座第39页7药品对肾上腺素能突触传递影响（1）影响NE合成药品①酪氨酸羟化酶（TH）抑制剂：α－甲基酪氨酸(α-MT)酪氨酸多巴DANEα-MTα甲基多巴α-甲基去甲肾上腺素(伪递质)α-MT与酪氨酸竞争TH,而且生成α-甲基去甲肾上腺素(产物增加),从两方面影响NE合成.②D-b-H抑制剂：双硫醒，FLA－63。

D-b-H是含Cu2+蛋白，Cu2+在酶作用中很主要，双硫醒和FLA－63就是经过整合Cu2+而抑制D-b-H，从而抑制NE生成。双硫醒，也是一个戒酒剂。神经递质基础医学知识专家讲座第40页（2）抑制NE摄取和储存药品①膜泵抑制剂：三环类抗抑郁剂和可卡因三环类抗抑郁症剂：丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲替林、氯丙嗪等。氯丙嗪：口服，吸收快速。对正常人不能使神经兴奋而提升情绪，反而令人思睡