基因检测与疾病遗传风险评估

基因检测与疾病遗传风险评估肖自力1崔春黎2贺宪民3张群41上海荣健生物技术副总经理2上海同济大学附属同济医院内科副主任医师3上海主健生物工程技术总监4上海主健生物工程技术员【摘要】本文通过对国内外分子流行病学研究成果的综述，系统阐述了基因检测与疾病遗传风险的关系，并从具体案例的分析提出如何实施个性化健康管理：个性化保健（老年性痴呆症）、个性化用药（氨基糖苷药物）、个性化预防（神经管畸形患儿与妊高症）、个性化体检（胃癌、肝癌）、及采取个性化生活方式等。一基因、基因多态性及遗传病人们对生命传承的本质探索由来已久，从孟德尔的三大定律，到沃森、克里克的双螺旋结构，研究领域从宏观逐渐深入微观。随着认识的深入，关于遗传基础的争论，“种质论”终究被科学的“基因学说”代替。如今，我们已经清楚的了解：作为生物遗传、变异的结构和功能的基本单位，基因，记录、传递着遗传信息，编码着生命，是生物体生、长、老、病、死等生命现象的内在动力。每个人的健康都和他们携带的基因息息相关，可以说，除了外伤，所有的疾病都和基因存在着千丝万缕的联系。在认识基因的前提下，为了在分子层次揭示生命奥秘，一系列宏大计划相继进行，1990年启动的人类基因组计划（HGP），2002年开始的国际人类基因组单体型图计划（HapMap计划）都是典型代表。这些研究显示:人类全基因组由30亿个碱基对组成，存在着约3万个左右功能基因，HapMap计划更是揭示了各人种中频率超过5%的单体型[1,2]。如今，在以功能研究为目标的后基因组时代，科研工作的着眼点仍是基因，只是它更倾向于整体以及相互联系。这些研究都是站在全人类的高度，从群体的角度研究基因。如果从个体的角度，我们思考问题:为什么每个人总体上都长的很相似？因为人与人基因组序列30亿个碱基对有99．9%是相同的；那为什么每个人身高、体重、性格、疾病易感性等各有不同？那是因为剩下的0.1%的差异造成。这些不同大部分是单个碱基的差别，我们称之为单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP），这些差异造成了基因多态性，即从群体看，在一个基因座上存在很多基因类型，而每一个体基因型只能属于该基因的一种类型。SNP作为基因多态性的最主要的形式，反映了个体与个体间的差异本质。那么运用到人们最关心的健康领域，它决定了个体与个体间疾病易感性的差异。由此，在人群中通过SNP与疾病罹患情况的关联分析可以确定某一疾病的危险型SNP；把结果运用到个体，通过检测SNP类型可以对个体患该疾病的风险进行评估。使用基因检测去评估疾病风险只在具有遗传基础的疾病才有可操作性。遗传病是由遗传物质(包括染色体和基因)发生异常改变而引起的疾病。根据所涉及遗传物质的改变程序，可将遗传病分为五大类：染色体病（如唐氏综合征、猫叫综合征等）、线粒体遗传病（如药物性耳聋）、体细胞遗传病（如肿瘤）、单基因病（如白化病、血友病等）、单基因遗传病和多基因病。大多数遗传性疾病是跟多基因、多位点的相联系的疾病。如心脑血管病、肿瘤、骨骼疾病、肥胖、中风、心脏病、抑郁症、哮喘、糖尿病等。多基因病的主要特点：（1）一种疾病由多个基因、多个位点参与，而一个基因位点可能与多个疾病有关。（2）遗传决定的不是疾病本身，而是这种疾病的遗传易感性（即基因型遵循遗传三大定律，但表型不一定遵循遗传三大定律）；（3）疾病发生受外因（生活习惯、生活方式、生活环境、心理因素等）的影响，发病机制十分复杂。总之，多基因病是内因（基因）与外因共同作用的结果。二基因（SNP）检测与疾病遗传风险评估目前，很多研究机构进行遗传背景和疾病发生关系的研究，认识了很多疾病风险相关SNP，建立起各种疾病遗传风险评估模型，用于评估个体疾病的发病风险。风险评估的意义在于趋利避害，用于进行个性化健康管理：个性化保健、个性化用药、个性化预防、个性化体检及采取个性化的行为生活方式等，最终达到远离疾病的目的。我们以实际的案例对基因检测和疾病风险评估进行说明。（一）老年性痴呆症随着世界人口逐步老龄化，老年性痴呆的发病人数逐年上升，如何预先发现具有老年性痴呆高发病风险的个体，从而提前做好预防和保健工作显得尤为重要。该疾病具有明显的家族遗传倾向。现有的研究表明ApoE与老年性痴呆（AD）的发生存在着密切关系。ApoE基因可调节β淀粉样多肽沉积，影响神经冲动传导，该基因的Cys112Arg，Arg158Cys位点存在6种亚型：E2E2,E2E3,E3E3,E3E4,E2E4,E4E4。那么哪些是AD发生的风险型呢？欧美研究者通过病例对照研究发现ApoE4亚型跟AD的发生具有明显的相关性，是危险因素；而ApoE2亚型则起到保护作用，携带E2亚型的人群AD的发病率明显比人群低[3-9]。所以具有危险的基因型为E3E4,E2E4,E4E4，那么它们之间风险高低如何？Brogaonkar通过对美国老年性痴呆症的家族（该家族的祖先是一对18世纪从法国移民到美国的夫妻）的研究发现了ApoE4亚型携带者亚型和发病之间的剂量效应，4个E4/E4亚型（纯合子）个体在60多岁即开始发病，而2个E4/E3（杂合子）个体发病年龄分别是77岁和78岁[10]。而Goldstein等人更是发现了AD发病年龄和ApoE4亚型拷贝数的关系，发现每增加一个E4拷贝，则AD发病率提前3.6年，这是一个比较好的线性模型。提示不携带E4的个体的平均AD发病年龄为77.9岁，而杂合子的发病年龄为74.3岁，纯合子为70.7岁[11]。日本和我国的科学家顾智磊、贾建平、刘静波等人也做了类似的研究获得了同样的结论[12-15]。综合以上研究，ApoE4亚型是AD发生的风险基因型，纯合子比杂合子风险更高，ApoE2具有保护作用。勉虽然遗传因姐素只是疾病欠发生的内因撇，一个疾病泰的发生是多捆种危险共同服作用的结果嫁，但是从这疫个案例我们骂可以看到，魄遗传因素确除实在疾病的咬发生中起着艰很大的作用雾，进行基因盟检测，发现趴风险，提前欲进行预防保觉健对健康具横有重要意义筹。见（二）都药物性耳聋涉我们知道药播物的使用剂暴量是综合考歪虑人群有效桐用量和毒性占用量得出的欲结果。如果纽很不幸你的切基因型对药康物代谢具有支特殊反应，碗那么当你服馅用药物的剂嚷量仍处在对菠大多数人歼而言神安全范围时馋就已经可能芒受到药物伤云害，导致如冤耳聋等悲剧芽。所以提前前发现存在的窃风险基因，牵个性化用药属，远离伤害既对个体的一企生幸福非常剃关键。友1）箩A架1555G久突变与氨基摔糖苷纵抗生素杂(AmAn估)引起的耳劳聋返在双侧感音扔神经性耳聋总的患者中发湾现了mtD盾NA155糊5位点的突念变隆后殖,争科学工作者仿开展了该位诊点与使用允氨基糖苷厕类抗生素乐(AmAn借)引起的耳遍聋痕的关联研究穴。扶Estiv班ill等对挂70个家系萝（奥36个先天惨性耳聋依，译34个迟发刻性耳聋提）荣进行了奶1555G敞的突变分析碧，削结果有19职个家系检出副1555G嘉阳性着，东其中12个俯家系的患者俱接触过Am侵An推妥[为16晚]葡。徐延军划等人砍研究辆母系遗传耳术聋列（芳感音神经性逢耳聋弯）暴家系堪，项结果此家系都线粒体DN莲A12Sr逗RNA基下因中存在着伶A眨1555G拴、G折7444A大突变。慨结果也显示咬了骄在该非综合担征型遗传性摘耳聋家系中鉴，线粒体D茅NAA1裕555G叮和G饱7444A栋突变可能共何同参与了听拦力损害的过踢程舅[17]炊。衔2）其他爪突变牙C1494掀T突变把、累T谈1095C钟突变与Am帝An朵引起的躬耳聋宋也有关。模Zhao,睬L等报道苦了三个由A尸mAn引起勺的听力损伤诸和非综合症熄听力损伤的胳病例。这三租个病例在1泥095碱基奔位置都存在蚊T-to-证C突变。塑而刺在364个弯听力正常中注国人群对照歉组中不存在围T恐1095C求突变瞎[18]卷。而且，这窝个突变在意未大利由氨基遮糖苷导致的借听力神经损艺伤的家系中春也有验证。杨当个体遗传漂检测检出这份些基因型时荒，在使用赠氨基糖苷番抗生素窃(AmAn监)魄时就应该特枣别注意发生悄危险的可能侵性。飘（三）失神经管畸形销患儿(NT司Ds)饿与颗妊高残症起计划生育，氧优生优育是剧我国的基本逢国策。优生屡的一个重要颗方面是降低怪新生儿的出布生缺陷率。瞒这不仅使家熊庭远离痛苦升，也减少了炸社会负担。狡基因检测也欠能在这其中蜡发挥作用。崖1）遣神经管畸形长患儿(NT忙Ds)吉与枕MTHFR辆基因肚677C惯/T多态遍性隔DeFr处anchi盯s等人纵[1明9燕]支对挠意大利人群睡的婶203例脊浓柱裂患者和口583例正爷常人的研究佣发现，MT织HFR67圈7位点的T决纯合子罹患肠脊柱裂的霜OR朝为1.73浙，而杂合子梢无风险笛。郭晓霞等糊[射20瑞]配对中国登20例神经刻管畸形患儿及的燃母亲和语149正常类出生儿脾的遇母亲毁的予病例对照研傍究饿中久发现庸，曾MTHFR惜头基因割锣677C目/T多态性意在徐病例组役中炮基因钱型方频率泪与对照组存览在统计学差旅异，鞠母亲MTH忌FR基因突机变与生育N翼TDs患儿燃有相关性续。犹郑冬梅倦，楼朱慧萍迫等人的研究傻也证实了这听一观点乒[21,2心2]膨。欺2）妊高征碑与庭MTHFR般基因胖677C锡/T多态拳性陵王素敏等蹲[撑23可]伶对在焦南京市54侍例妊高征患读者梁和赛125例正瞎常孕妇涨的病例对照屡发现：容MTHFR羞677位贵点C/T多源态性在病例与组的基因型絮频率为C/倚C48.彩1%，C/纺T40.种7%，T/倾T11.释1%，对照蝴组C/C轨71.2%坊，C/T山21.6%疫，T/T涂7.2%，染差异具有统故计学意义，轮认为MTH症FRC6罗77T基因云突变是妊高题症衣发生的遗传火易感股因素，可作睡为妊高何症严的检测指标妨。多以上研究认巡为，母亲携喜带M曲THFR基趟因鹿677C据/T多态醉位点叠T径/T基因型炕将增加皇神经管畸形呢患儿(NT鞭Ds)纸出生的风险阅以及妊高征触危险。祝（四）胃癌订和肝癌喝目前，癌症纪已经成为严坐重威胁人类晨健康的杀手漆，其五年生冶存率和死亡旱率都很高，默一个重要原津因就是发现门不及时，发洲现时大部分融已经是晚期湿，只能进行疲保守治疗。促肝癌和胃癌展在我国是高惨发性癌症，救迫切需要有拐针对它们的骗基因检测，雨发现疾病风煮险，避免不银良生活方式莫，积极预防遇，定期针对盾性体检，降器低风险人群做的发病率。己1）另GSTM1秤缺失型晌为胃癌的高疮风险基因型捕Katoh降T和Na赖gata屑N等人的研碌究发现：在图日本胃癌病尸例中GST渔M1缺失型牵的频率党（些56.8%附）柜显著高于对倒照组的频率插（话43.6%谋）禽，风险度(与OR)蛛为善1.70。保携带GST锹M1缺失型嫩的吸烟者，赔该风险度为寿5.76秋[潮24呜]鬼。Saad脖atI和护Saada据tM等人牌对伊朗人群增中42例胃庸癌和131铸例健康对照扬的研究中发拾现：GST察M1缺失型抖的胃癌发生龟风险度为2鹿.3,同时敌携带GST跃M1缺失型串和GSTT禽1缺失型的燕胃癌发生风胆险度为3.纺31瓜[班25萍]趴。起此外，亮Tame价rL和A谅tesN喊A驴，劲郑天荣和郑丽秋红子、戏LiH和抚Chen办XL娃等人的研究优都验证了该配基因缺失型床为中国人群馆胃癌高风险絮基因型胁[副26-28冻]育。劝2）夏GSTT1愉基因竖与肝癌雁的高风险基密因型苦GSTT1德基因肺的委null基倍因多态歉性肃，使整个基赴因丢失并丧医失功能，从探而增加了环款境毒素和致指癌物质的浓债度，提高了贵个体罹患癌恰症的风险。阀董传辉和余骑顺章等人宇[减29犬]麦对中国人群座中110例券肝癌病例和泳112例健制康对照的研鸡究发现：G守STT1缺探失基因型的奉肝癌风险度况为2.3软，桃同时携带G怒STT1缺姻失基因型和崖GSTM1眠缺失基因型法的肝癌风险角度为3.4还3歪，思且血清中黄局曲霉素加合邮物水平明显驾增高。结果逐表明陆，GSTT严1和GST摧M1基因与样黄曲霉素蛋幕白加合物可偶能是筛检肝此癌高危个体杜具有应用价易值的一类生仿物标志物。戴此外，派Sun夕CA和Wa轧ngLY膊，修Deng旧ZL和We西iYP述等都证实了芝GSTT1霉基因叙缺失型为肝内癌的高风险朽基因型督[30,3采1]骂。内了解风险基党因型，设计粪合理的基因仪检测，能够票评估个体的咏疾病风险，羽进而提醒个锅体在日常生攻活中加以关判注。删三端圆结喉萌论风以上都是研猪究较多与疾草病有关联的乎基因位点。特目前，基因太检测尚未得闯到社会的普歉遍接受，原弊因在于大部衔分人的意识漠仍是有病才神治病，其实挠发现风险，紫早期预防才料是远离疾病喘、保持健康铃的关键。居基因检测虽挪然还不是医蒙院常规临床敬检查项目，倡但它能通过盘评估疾病罹宏患风险，进离而指导个性努化保健（老吊年性痴呆症章）、个性化骂用药（恳氨基糖苷药庆物彻）、个性化毁预防（秋神经管畸形贫患儿篮与拖妊高底症）、个性叫化体检（胃劫癌、肝癌）晒、及个性化帜生活方式殃（烟酒等）黑，大大提高耗人们的生活值质量。相信年随着人们保丘健意识的增哈强，它的推江广必涛将块使治疗疾病尚朝着零级预婆防的目标前科行，使每一责个人都享受键到科学带来独的福利。陆当然我们更振期待生命科剩学不断有新玉的突破，人告类的健康有此质的飞跃。征[参考文献使]哲1.F摔ranci巧sS.C乱ollin宰s*,M葬ichae望lMor株gan&隔Aris叮tides角Patr篮inos,粥The察Human淡Geno悬mePr辨oject今:Les失sons蒸from三Large鲜-Scal殿eBio安logy,海Scie旅nce,报Vol3重00,1足1Apr绘2003遗2.酱h档apmap赚.org律3削Cor雹derE足H,S.那A.,S亩tritt东matte味rWJ,覆eta扩l.Ge废nedo糖seof按apol逮ipopr容otein梨Ety诉pe4鸟allel拌eand船the零risk规ofAl退zheim价er’s依disea鸣sein露late敬onse勒tfam牌ilies主.Sci瞧ence宰261,嗽921-9呈23.(杨1993永).冒4贱.捎Poiri庙erJ侵etal晴.Apo私lipop她rotei悬nEp桌olymo亭rphis丛mand沙Alzh房eimer率'sdi铺sease乓.Lan皂cet.杂342,燥697-9闯(199习3).渠5育.丰暗Corde烟rEH享etal钳.Pro陈tecti梦veef巨fect也ofap蒜olipo盈prote互inE僚type柜2all举elef骗orla税teon旧setA宏lzhei过merd后iseas假e.Na常tGen茅et.7猾,180赞-4.(栗1994)排.搭6辅.痛掀Myers线RHe秆tal.灶Apol穗ipopr拴otein战Eep梨silon慨4ass览ociat碎ionw裳ithd家ement搬iain棚apo持pulat喉ion-b传ased呜study卫:The闪Fram禽ingha项mstu尽dy.N郑eurol信ogy.冠46,6刃73-7源(1996显).川7猴.矛怨Lucot饥teG,屋Turp灯inJC恋&P.卵,L.测Apoli鸟popro走tein暑E-eps氧ilon杀4all鬼eled恒oses葱inla三te-on祸setA痒lzhei逐mer's减dise辣ase.长AnnN妖eurol赏.36刘,681焦-2(1肤994).剂8盲.辽殊Tang呆MXet倾al.嫁Relat度iver越isko评fAlz授heime咽rdis顾ease株anda障ge-at集-onse类tdis纪tribu助tions翻,bas并edon民APOE村geno蚊types积amon愈geld御erly妈Afric森anAm荐erica朗ns,C背aucas墨ians,它and路Hispa页nics蹈inNe俯wYor屋kCit鞭y.Am伯JHu缴mGen揪et.5峡8,57现4-84.岛(199邪6).叉9羞.观证Bicke近bolle掉rHe秆tal.棵Apol虾ipopr狡otein穷Ean苍dAlz企heime令rdis奇ease:渗geno坐type-蛛speci害ficr别isks梨byag宴eand员sex.兴AmJ徐Hum茎Genet玉.60帮,439电-46.劫(1997总).正10译.Bor梁gaonk卫arDS汉eta创l.L嫩inkag俭eof滤late-雹onset离Alzh敏eimer礼'sdi币sease劈with街apol奇ipopr庙otein冶Ety哪pe4厚onch堤romos价ome1趁9.L润ancet梨.342温(199拜3).案11.误Golds疫tein混FCet范al.海Apoli诱popro逝tein招Eand筑age悔aton行seto塑fAlz撒heime掏r'sd胶iseas捡ein样Afric俗anAm吐erica撒npat衫ients块.Neu站rolog唉y.57藏,192若3-5.去(2001所).托12.墓消Bang预OY,K亲wakY铺T,Jo着oIS炭&K.,付H.I骗mport麦antl把inkb每etwee雷ndem抱entia闲subt迈ypea捉ndap份olipo徐prote液inE:庆ame粗ta-an泳alysi橡s.Yo宝nsei由MedJ堂.44,榆401-马13.(疾2003)氧.堂13.扑咽沈霞,陕沈峥,骨吴政红攀&顾智磊肝.Apo说E基因型多鄙态性与老年盘性痴呆的相品关性.上剑海第二医科柜大学学报祸(2001桑).亩14.僵往贾建平;疑etal确.阿耳茨卷海默性痴呆挂与血管性痴忧呆的Apo浙E基因多态详性研究.欠中风与神经饶疾病杂志年蹄2(20性01).售15.杆蹈刘静波;,拐俞顺章;茧,张幼辰绕;,贺风悦风;&扑卫国荣;.然老年痴呆零与ApoE世基因多态性订分布的研究锡.中国公弹共卫生年迎1(199新9).桥16挡.Es先tivil出lX,斩Govea简N&箩Barce稿loE,拥e.a.凯Fami域lial弄progr忌essiv茂esen懂sorin缸eural鼓deaf叠ness索isma温inly嚷duet孤othe语mtDN猪AA偿1555G佩muta肚tion璃andi厕senh屋anced敏byt瘦reatm抹ento胀fami削nogly封cosid恩es.A仿mJH神umGe狗net6见2,27诚-35(铁1998)屈.召17纱.徐延军疾;et黑al.线观粒体DNA询A闭155G置和G翼7444A狠双重突变导敌致的非综合风征型遗传性室耳聋.中贡华耳科学杂记志3,到263-2腾66(孩2005年捷)卧18惹.Zha宝o,L.谨eta桥l.Cl袜inica柔leva渣luati锤onan耀dseq疼uence赵anal监ysis拾ofth融ecom仁plete幅mito患chond叮rial斜genom室eof毕three峡Chin黄esep梢atien萝tswi序thhe姑aring条impa混irmen柔tass梅ociat弃edwi责thth窝e12S闪rRNA捡T钳1095C不muta念tion.避Bioc爸hem..芹Biop肾hys.帐Res.,永1503央-1508迈(200临4).胸19颠.Rd幅eFra珍nchis遗,et跃al.T岛heC6雄77Tm讨utati笔onof雾the挎5,10-槐methy络lenet认etrah割ydrof敏olate剂redu机ctase济gene黑isa抹mode际rate但risk窝facto四rfor碌spin绞abif怪idai饲nIta墓ly.J仇.Med寒.Gen耕et.1叶9983议5:100弊9-101汉3包20希.郭晓霞帖etal灵.5,1覆0-亚甲基最四氢叶酸还朽原酶多态性卡和神经管畸太形的病例对纤照研究.桃疾病控制杂馒志200如04(3还):217舰21沃.郑冬梅里etal危.MTH育FR基因多雪态与神经管迹缺陷的关系勾.哈尔滨叮医科大学学胀报200凳135(烤2):11置3急22筐.朱慧萍阶&李竹柜.中国人班MTHFR据基因多态性苦与神经管畸柄形遗传易感炉性.遗传泛2000件22(4没):236需23偏.王素敏欠etal摇.同型半办胱氨酸代谢享酶基因突变勒多态性与妊慨娠高血压综岗合征遗传易起感性研究.挥中国优生扔与遗传杂志驻2006辩14(4税):15尝24项.J.洋To-Fi犬guera挽s.Gl泻utath庸ione果S-tra细nsfer包aseM酱1(GS竭TM1)挥andT鞭1(GS蚊TT1)橡genet留icpo兄lymor左phism邻and暖susce西ptibi荐lity客toga派stric莲and切color遍ectal索aden胆ocarc遵inoma硬.Car炒cinog榨enesi卧s.19隆96Se蛙p;17(津9):18出55-9.久25山.Ir食ajSa寸adat躬etal让.Glu村tathi东oneS碌-tran新sfera背seM1点and轮T1nu伟llge絮notyp福esan厅dthe登risk荒ofg色astri盒cand特colo瑞recta迁lcan但cers.投Canc象erLe蓄tt.2骄001A耍ug10农;169(注1):21致-6.煌26未.Lul晓ufer裙etal烦.Tam秃erGlu桌tathi倦oneS颂-tran炭sfera桌seM1译,T1察andP芒1gen执etic闲polym职orphi老sms,既cigar绘ette忘smoki交ngan啄dgas拜tric币cance敬rris宇k