如何解读诊断性临床试验VIP

如何解读诊断性临床试验如何解读诊断性临床试验第1页诊疗试验中基础概念诊疗试验目标基础要素真实性指标预测性指标其它评价指标如何解读诊断性临床试验第2页诊疗试验目标诊疗试验概念：

应用各种试验方法、影像学技术以及诊疗标准，来确定疾病存在状态。即应用一定诊疗方法把就诊人区分为患某病病人和非病人。应用：早期疾病筛查疾病判别诊疗疾病预后判断如何解读诊断性临床试验第3页诊疗试验与筛查试验比较诊疗试验筛查试验对象病人健康或无症状人目标把病人与可凝有病实际无病者区分开把病人及可疑病人与无病者区分开要求科学、准确、特异度高，能排除全部非病人快速、简便、灵敏度高，最好能发觉全部病人费用利用试验室、医疗器械等，花费较大简单、廉价处理诊疗阳性随之治疗阳性需深入作诊疗试验以确诊如何解读诊断性临床试验第4页诊疗试验设计基础要素金标准：

即标准诊疗方法，是指可靠、公认、能正确地将有病和无病区分开诊疗方法。病理学诊疗（活检和尸体解剖）外科手术发觉冠脉造影长久临床随访研究对象：选择病例：用金标准诊疗，并含有代表性。即应包含各

型、

各期及有或无并发症病例。选择对照：注意代表性问题，不但应包含健康人，且应包含未患该病但有其它疾病，尤其是临床极易与该病混同病例如何解读诊断性临床试验第5页诊疗试验设计基础要素确定诊疗指标和判断标准主观指标：指受检对象主诉。普通不作为主要诊疗或筛检指标。半客观指标：指依据检验者感觉而加以判断指标，宜少用。客观指标：指能用客观仪器或试验方法进行测量指标。测定结果可靠。盲法评价，防止偏移样本量预计如何解读诊断性临床试验第6页真实性指标灵敏度（sensitivity，真阳性率）：Se=a/(a+c)

指将实际有病人正确地判断为患者能力。特异度（specificity，真阴性率）：Sp=d/(b+d)

指将实际未患某病人正确地判断为未患某病能力。诊疗试验金标准诊疗结果累计患病无病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b(总阳性)阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d(总阴性)累计a+c（患者总数）b+d（正常总数）N=a+b+c+d(总受试人数)如何解读诊断性临床试验第7页预测性指标阳性预测值（positivepredictivevalue）:a/(a+b)

试验阳性者真正患有该病可能性阴性预测值（negativepredictivevalue）:c/(c+d)

试验为阴性者真正没有患该病可能性诊疗试验金标准诊疗结果累计患病无病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b(总阳性)阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d(总阴性)累计a+c（患者总数）b+d（正常总数）N=a+b+c+d(总受试人数)如何解读诊断性临床试验第8页其它评价指标约登指数（Youden'sindex,YI）：YI=Se+Sp-1似然比：(likelihoodratio,LR)阳性似然比(LR+)：真阳性率与假阳性率之比阴性似然比(LR-)：假阴性率与真阴性率之比可靠性指标计量资料：标准差，变异系数计数资料：一致性分析（kappa值分析）

用于评价两种检验方法和同一方法两次检测结果一致性，考虑了机遇原因对一致性影响。如何解读诊断性临床试验第9页诊疗界值诊疗界值（cut-offpoint）：定义诊疗试验为阳性与阴性临界点。当对照组与病例组有重合时：判断标准左移：灵敏度增加，特异度下降，误诊率增加。判断标准右移：特异度增加，灵敏度下降，漏诊率增加。

如何解读诊断性临床试验第10页ROC曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve）：横轴为假阳性率（1-特异度）

纵轴为真阳性率（敏感度）返回-16.权衡如何解读诊断性临床试验第11页诊疗试验评价研究对象情况研究设计及过程对结果指标解读预测价值、不一样试验比较实际应用考虑方面结束如何解读诊断性临床试验第12页研究对象情况应有良好临床代表性：能代表该试验应用对象纳入标准、排除标准设置是否合理病例组：包含各种临床类型

轻、中、重、经典和不经典，有没有并发症治疗过和未治疗过非病例组：包含无该病其它病例

易与该病混同其它疾病如何解读诊断性临床试验第13页研究设计及过程金标准选取是否合理观察指标与判断标准合理性研究设计类型：探索期/中期/高级阶段

前瞻性/回顾性/横断面资料搜集方法：是否采取盲法，质量控制是否确定适当样本量如何解读诊断性临床试验第14页对结果指标解读真实性指标，反应诊疗试验结果与实际情况相符合程度。灵敏度：检验出病例能力，只与病例组相关。特异度：排除病例能力，只与非病例组相关。

是诊疗试验最基础、主要和稳定客观指标约登指数：值越大，真实性越好，等于0，则无临床应用价值。普通认为应该大于0.70阳性似然比：值越大，诊疗试验判断患该病正确性越高。阴性似然比：值越小，诊疗试验排除患该病正确性越高。

同时反应灵敏度和特异度复合指标，即有病者得出某一试验结果概率与无病者得出这一概率可能性比值如何解读诊断性临床试验第15页对结果指标解读预测指标/效益指标阳性预测值：得到阳性结果，真正患病概率阴性预测值：得到阴性结果，真正排除该病概率

敏感度越高，阴性预测值越大；特异度越高，阳性预测值越大；预测值受人群患病率影响，需要尤其注意该试验所应用人群患病率阳性预测值：

其中Se为灵敏度，Sp为特异度，P为患病率(P=0.9时,PPV为99.89%)例：用ELISA方法检测HIV抗体，假设灵敏度和特异度均为99%，当人群感染率为万分之一时,阳性预测值：PPV=0.99*0.0001/(0.99*0.0001+0.01*0.9999)=0.98%即：检测结果为阳性时，真正HIV抗体阳性概率仅为0.98%。如何解读诊断性临床试验第16页对结果指标解读可靠性指标kappa值:

评价试验可靠性，是校正机遇一致率后观察一致率指标。k≥0.75一致性极佳；0.4<k<0.75中高度一致；k≤0.4一致性差。如何解读诊断性临床试验第17页诊疗界值选择与权衡当两类人群界限重合时，需要衡量灵敏度和特异度权重若灵敏度、特异度权重相同，即：只需使Se+Sp最大可经过ROC曲线左上角点来选择ROC曲线若赋予敏感度、特异度不一样权重，即：使α×Se+Sp最大需考虑标准：深入确诊试验繁简程度误诊、漏诊后果一定间隔期后再次检验可能性该病患病率应考虑治疗需要如何解读诊断性临床试验第18页诊疗试验之间比较及检验计算ROC曲线下面积，评定诊疗试验分辨能力面积越大，分辨能力越好检验总体ROC曲线下面积是否等于0.5，若相等则诊疗试验无价值比较多个试验ROC曲线下面积，筛选出最正确诊疗方案面积大者为佳，需进行统计学检验如何解读诊断性临床试验第19页实际应用需考虑成本效益/效果分析（cost-benefit/effectanalysis）提升试验效率方法并联试验paralleltest,平行试验:提升灵敏度串联试验serialtest，系列试验：提升特异度无金标按时实际应用该诊疗试验人群患病率伦理学：知情同意，有益无害，公正偏倚如何解读诊断性临床试验第20页影响准确性原因：试验条件影响：

试验环境条件、试剂与药品质量及配制方法、仪器是否校准等。

控制：严格要求试验环境条件，试剂与药品等级，校准仪器等。观察者变异：包含观察者间和观察者内变异

控制：严格培训观察者，统一判断标准被观察者个体生物学变异控制：严格要求统一测量时间、条件等评价小结如何解读诊断性临床试验第21页感激您关注！如何解读诊断性临床试验第22页HowtointerpretdiagnostictestsProfessor:Yujin-mingSchoolofPublicHealthFudanUniversity如何解读诊断性临床试验第23页BasicconceptsPurposeofdiagnostictestsBasicelementsindesignvalidityindexpredictiveindexothercharacteristics

如何解读诊断性临床试验第24页DefinitionandApplicationsDefinition：

classifyindividualsashealthyorashavingdisease,basedeitheronclinicalobservationsoronlaboratorytechniques.Applications：screeningofearlystagediseasesdifferentialdiagnosisprognosis如何解读诊断性临床试验第25页Diagnosticandscreeningtestsdiagnosticscreeningobjectspatientshealthyornosymptonsorsignspurposeinresponsetoasymptom,signorconditiontoidentifyillnessesatanearlystagerequirementsaccuracyhighspecificityfast,convenienthighsensitivitycostshighlowtreatmentstreatwhenpositivefurthertestswhenpositive如何解读诊断性临床试验第26页Elementsindesigngoldstandardpathologicdiagnosis(biopsy,autopsy)surgicaldiscoverycoronaryarteriongraphyclinicalfollowupobjects：patients：diagnostedbygoldstandard,representative,includingthewholespectrumofthedisease:allstages,types,severity,complicationscontrols：includinghealthypeopleandpeoplewithotherdiseases如何解读诊断性临床试验第27页ElementsindesignDiagnosticindicatorandjudgecriteriasubjectiveindicator：chiefcomplaintsemi-objectiveindicator:judgesfromexaminerobjectiveindicator：indicatorsmeasuredbyinstrumentsBlindingSamplesizeestimation如何解读诊断性临床试验第28页ValiditySensitivity：Se=a/(a+c)theproportionofpeoplewiththediseasewhohaveapositivetestforthediseaseSpecificity：Sp=d/(b+d)theproportionofpeoplewithoutthediseasewhohaveanegativetest。testgoldstandardofdisease累计presentabsentpositivea(truepositive)b(falsepositive)a+b(totalpositive)negativec(falsenegative)d(truenegative)c+d(totalnegative)累计a+c（totalpatients）b+d（totalcontrols）N=a+b+c+d(totalnum.)如何解读诊断性临床试验第29页preditivevaluePositivepredictivevalue:a/(a+b)theprobabilityofdiseaseinapatientwithapositivetestresult.Negativepredictivevalue:c/(c+d)

theprobabilityofnothavingthediseasewhenthetestresultisnegative.testgoldstandardofdisease累计presentabsentpositivea(truepositive)b(falsepositive)a+b(totalpositive)negativec(falsenegative)d(truenegative)c+d(totalnegative)累计a+c（totalpatients）b+d（totalcontrols）N=a+b+c+d(totalnum.)如何解读诊断性临床试验第30页OthercharacteristicsYouden'sindex,YI：YI=Se+Sp-1Likelihoodratio,LRLR+：theprobabilityofpositivetestresultinpeoplewiththediseasedividedbytheprobabilityofpositivetestresultinpeoplewithoutdisease.LR-：

theprobabilityofnegativetestresultinpeoplewiththediseasedividedbytheprobabilityofnegativetestresultinpeoplewithoutdisease.Reliabilitymeasurementdata

：STD，CVcategoricaldata：agreementanalysis---

kappastatistic

anindexwhichcomparestheagreementagainstthatwhichmightbe

expectedbychance.Thechance-correctedproportionalagreement,如何解读诊断性临床试验第31页Cut-offpoints

cut-offpoint：todistinguish"normal"from"abnormal"

。haveoverlapon"normal"and"abnormal"population：cut-offpointdriftsleft：sensitivityincreasing，specificitydecreasing，misdiagnosisincreasingcut-offpointdriftsright：sensitivitydecreasing，specificityincreasing，misseddiagnosisincreasing如何解读诊断性临床试验第32页Receiveroperatorcharacteristiccurve：plottingthetrue-positiverate(sensitivity)againstthefalse-positiverate(1-specificity)overarangeofcut-offvalues如何解读诊断性临床试验第33页EvaluationofdiagnostictestsObjectsDesignResultsPredictivevalues

Otherconsiderations如何解读诊断性临床试验第34页ObjectsShouldhavegoodrepresentativeReasonableinclusiveandexclusivecriteriaPatientsgroup

whetherornotseverity、typical，havingcomplications,havingbeentreatedControlgroup

shouldincludingotherdiseaseswhichisconfusable如何解读诊断性临床试验第35页DesignPropergoldstandardObservationindicatorandjudgecriteriaStageofresearch:exploring/mid-term/seniorDatatype:prospective/retrospective/cross-sectionalWayofcollectingdata：blindingSamplesizeestimation如何解读诊断性临床试验第36页ResultValidity:howwellthetestresultstellthetruthSensitivity：theabilitytofindoutpatientsinpatientsgroupSpecificity：theabilitytofindoutnon-patientsincontrolgroup

themostimportantindexYoudensindex,YI：highervaluemeanshighvalidity.zeromeansnoclinicalvalue.generally>0.70LR+：highervalue~higheraccuracyofdiagnosingapatientLR-：

lowervalue~higheraccuracyofexcludingapatient

compositeindex,morerobustthanSeandSp如何解读诊断性临床试验第37页ResultPredictive/performanceindexPositivepredictivevalue:

theprobabilityofhavingthediseasewhenthetestresultispositive.Negativepredictivevalue:theprobabilityofnothavingthediseasewhenthetestresultisnegative.higherSe~higherNPV；higherSp~higherPPV；influencedbytheprevalenceExample:DetectingHIVantibodybyELISAmethod,suppose

Se=Sp=99%,Whilep=0.9,PPV=99.89%;whentheprevalenceofpopulationis0.01%,

thenPPV=0.99*0.0001/(0.99*0.0001+0.01*0.9999)=0.98%

hence:apositivetestresultmeanstheprobabilityofrealHIV(+)is0.98%.如何解读诊断性临床试验第38页ResultReliabilityindexkappastatistic:IfKappa=1,thenthereisperfectagreement.IfKappa=0,thenthereisnoagreement.ThehigherthevalueofKappa,thestrongertheagreementFordiagnostictests:

k≥0.75good；0.4<k<0.75general；k≤0.4bad如何解读诊断性临床试验第39页Trade-offsbetweensensitivityandspecificity

PutweightstoSeandSpSameweights，thenmaximumSe+Sp

usetheROCcurve:thetopleftcornerDifferentweights，thenmaximumα×Se+SpConsiderations：furtherexamination