肿瘤遗传学专题知识讲座

肿瘤遗传学专题知识讲座肿瘤遗传学专题知识讲座第1页PleasemuteYourcellphone!肿瘤遗传学专题知识讲座第2页当前，肿瘤治疗效果已经差强人意肿瘤遗传学专题知识讲座第3页不过，咱们一直在追求更高目标肿瘤遗传学专题知识讲座第4页了解肿瘤发生机制能使其防治有放矢肿瘤遗传学专题知识讲座第5页所以，相关研究方兴未艾,并取得了许多结果肿瘤遗传学专题知识讲座第6页跟着我，认识肿瘤遗传性，了解肿瘤发生机制，分享肿瘤研究最新结果肿瘤遗传学专题知识讲座第7页肿瘤发生遗传现象Chapter01肿瘤遗传学专题知识讲座第8页1.肿瘤病因中遗传原因证实肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病含有家族聚集现象肿瘤遗传学专题知识讲座第9页1.1肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤遗传学专题知识讲座第10页1.2肿瘤发病含有家族聚集现象癌家族家族性癌肿瘤遗传学专题知识讲座第11页指一个家系中一些恶性肿瘤发病率高，发病年纪较早，通常按常染色体显性方式遗传。A.癌家族肿瘤遗传学专题知识讲座第12页1913年,Warthin报道癌家族,又称G家族.1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤发病率高；

3.肿瘤有多发性；4.发病年纪早；

5.符合常染色体显性遗传特点。肿瘤遗传学专题知识讲座第13页Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。肿瘤遗传学专题知识讲座第14页B.家族性癌是指一个家族中多个组员患同一个癌,通常是较常见癌瘤,患者一级亲属发病率远高于普通人群。例：12%～25%结肠癌患者都有家族史。例：乳腺癌患者一级亲属发率高于普通群体3～4倍。肿瘤遗传学专题知识讲座第15页2.一些肿瘤或综合征是单基因遗传方式常染色体显性遗传恶性肿瘤常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征

肿瘤遗传学专题知识讲座第16页2.1AD恶性肿瘤综合征

视网膜母细胞瘤(MIM180200)Wilms瘤（MIM194070）肿瘤遗传学专题知识讲座第17页A.视网膜母细胞瘤肿瘤遗传学专题知识讲座第18页概述：发病率1/21000-1/10000,多在4岁以前发病，20%患者2岁前就诊。遗传机制：13q14缺失临床表现：眼内期继发青光眼期眼外蔓延期全身转移期分类：遗传型非遗传型肿瘤遗传学专题知识讲座第19页B.Wilms瘤肿瘤遗传学专题知识讲座第20页概述：发病率为1/10000，3/4肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。遗传机制：11p中间缺失临床表现：常为无症状上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其它症状，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发觉。肿瘤遗传学专题知识讲座第21页2.2AR恶性肿瘤综合征

Bloom综合征（MIM210900）

着色性干皮病(MIM278700)

Fanconi贫血（MIM227650）肿瘤遗传学专题知识讲座第22页A.Bloom综合征肿瘤遗传学专题知识讲座第23页遗传机制基因定位于15q26.1，编码产物是RecQDNA解链酶家族组员。好发人群

东欧犹太人临床特征身材矮小，免疫功效缺点，慢性感染，日光敏感性面部红斑，轻度颜面畸形，多在30岁前发生各种肿瘤和白血病。

肿瘤遗传学专题知识讲座第24页B.着色性干皮病肿瘤遗传学专题知识讲座第25页临床特点罕见、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/250000

遗传性核苷酸切除修复系统缺点皮肤对紫外线敏感异常皮肤色素从容，早发性皮肤癌肿瘤遗传学专题知识讲座第26页C.Fanconi贫血肿瘤遗传学专题知识讲座第27页肿瘤遗传学专题知识讲座第28页肿瘤遗传学专题知识讲座第29页分子遗传学基础：FA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除因紫外线诱发胸腺嘧啶二聚体（T-T).试验室检验：

患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单体畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。肿瘤遗传学专题知识讲座第30页3.多数实体瘤展现多基因遗传方式江苏启东地域肝癌遗传度（一级亲属）达53.08%乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者，其一级亲属再发风险将高达40-60%肿瘤遗传学专题知识讲座第31页芳烃羟化酶与肺癌芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌多环芳烃，包含从吸烟取得各种芳烃，从而促进癌发生。这种酶可诱导性在人群中呈多态性。

AHH诱导多态性是肺癌易感性主要遗传原因。

肿瘤遗传学专题知识讲座第32页4.染色体异常与肿瘤之间含有亲密关系染色体异常是癌细胞遗传学基础特征。

细胞内染色体不稳定是产生肿瘤根本原因

——Boveri1914肿瘤遗传学专题知识讲座第33页4.1肿瘤细胞染色体数目异常瘤细胞中染色体增多或降低并非随机，常见8，9，12，21增多或7，22，Y降低。非整倍体是恶性肿瘤主要标志之一，但数目改变并不反应恶性程度。。肿瘤遗传学专题知识讲座第34页肿瘤细胞断裂环状染色体缺失双着丝粒染色体微小体重复4.2肿瘤细胞染色体结构异常肿瘤遗传学专题知识讲座第35页特异性标识染色体经常出现于同一个肿瘤细胞中，对该肿瘤含有代表性异常染色体。非特异性标识染色体标识染色体（Markerchromosome）是指频繁出现于某种肿瘤细胞中结构异常染色体。肿瘤遗传学专题知识讲座第36页CML患者费城染色体肿瘤遗传学专题知识讲座第37页1.作为CML诊疗依据，约95%CML病例中存在Ph1染色体；

2.用于预后判断——Ph1阴性CML对治疗反应差，预后不佳；

3.用于早期诊疗——Ph1染色体先于临床症状出现。临床意义肿瘤遗传学专题知识讲座第38页其它特异性标识染色体Burkitt淋巴瘤(85%)肺癌肿瘤遗传学专题知识讲座第39页conclusion肿瘤是能够遗传；有些肿瘤是单基因遗传（AD,AR），有些是多基因遗传染色体畸变与肿瘤也有一定关系肿瘤遗传学专题知识讲座第40页肿瘤发生遗传机制Chapter02原癌基因激活+抑癌基因失活肿瘤遗传学专题知识讲座第41页癌基因是指能引发细胞恶性转化核苷酸片断，是由原癌基因突变而来。原癌基因是人和动物细胞中固有一类正常基因，通常不表示或低水平表示，在细胞增殖、分化或胚胎发育中含有主要功效。1.原癌基因激活是肿瘤发生始动原因肿瘤遗传学专题知识讲座第42页癌基因与原癌基因区分序列上高度同源；c-onc有内含子，v-onc无内含子；v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；肿瘤遗传学专题知识讲座第43页癌基因发觉1911年Rous发觉鸡肉瘤无细胞滤液能引发鸡产生新肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此取得1966年诺贝尔奖。1970年Temin和Batimore证实RSV是一个反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。1976年H.Varmus和J.M.Bishop研究小组发觉RSV中致瘤基因是src基因。肿瘤遗传学专题知识讲座第44页经过转染试验证实人体细胞中癌基因H-ras。肿瘤遗传学专题知识讲座第45页原癌基因BECDA生长因子生长因子受体信号转导因子细胞凋亡调控因子转录因子1.1原癌基因按其产物功效能够分为五类肿瘤遗传学专题知识讲座第46页A.生长因子表皮生长因子转化生长因子-α/β骨形成蛋白神经生长因子成纤维细胞生长因子粒细胞集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子血小板衍生生长因子红细胞生成素血小板生成素肝细胞生长因子………..作用：激活cylinD表示肿瘤遗传学专题知识讲座第47页cell受体生长因子正常过程被修饰过不完全受体无需配体，连续发出增殖信号正常增值异常增殖erb基因增殖信号突变B.生长因子受体肿瘤遗传学专题知识讲座第48页C.信号转导因子促进细胞分裂信号传递体系Src肿瘤遗传学专题知识讲座第49页D.转录因子转录因子(transcriptionfactor)是一群能与基因5`端上有特定序列专一性结合，从而确保目标基因以特定强度在特定时间与空间表示蛋白质分子。RNA聚合酶本身无法开启基因转录，只有当转录因子与RNA聚合酶Ⅱ形成转录起始复合物后，转录才能开始。转录因子是细胞信号转导路径最终一个步骤，将细胞外信号转换为调整基因表示效应。肿瘤遗传学专题知识讲座第50页转录因子增殖基因使其不停表示,引发细胞增殖CELLCELLCELLCELLmyc基因编码刺激CELLCELLCELL肿瘤遗传学专题知识讲座第51页E.细胞凋亡调控因子bcl-2在各种肿瘤中表示已得到证实。普通来说，bcl-2阳性肿瘤要比bcl-2阴性肿瘤预后好，但要除外一些前列腺癌。bcl-2可能与一些癌基因和病毒产生协同作用。bcl-2和c-myc协同作用已经在这两种基因转基因小鼠中得到证实，这种包含bcl-2和c-myc两种基因小鼠比缺乏其中任何一个基因小鼠能够更加快地发生肿瘤。肿瘤遗传学专题知识讲座第52页原癌基因染色体重排基因突变基因扩增1.2原癌基因转变为癌基因有三种机制肿瘤遗传学专题知识讲座第53页A.基因突变(genemutation)膀胱癌细胞系ras12位GGCGTC肺癌细胞系ras61位CAGCTG结肠癌细胞系ras12位GGTGTT乳房癌细胞系ras12位

GGC

GAC基因突变是癌发生早期事件，含有始动作用，但不足以引发肿瘤。细胞癌基因中因为单个碱基突变造成编码蛋白功效改变，或使基因激活并出现功效变异。肿瘤遗传学专题知识讲座第54页B.基因扩增在一些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人白血病细胞中，c-myc扩增8~32倍。基因扩增使其表示过量，普通发生在肿瘤进展阶段。扩增拷贝数与预后亲密相关，扩增越多则预后越差。基因扩增：正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其DNA不停复制可使其拷贝数大量增加。肿瘤遗传学专题知识讲座第55页基因扩增细胞遗传学改变Myc基因扩增形成均染区Myc基因扩增形成双微体肿瘤遗传学专题知识讲座第56页C.染色体重排原癌基因转录激活：因为染色体断裂与重排造成细胞癌基因在染色体上位置发生改变，使原来无活性或低表示癌基因易位至一个强大开启子、增强子或转录调控元件附近。形成融合基因：因为易位而改变了细胞癌基因结构并与其它高表示基因形成所谓融合基因（fusiongene），进而原癌基因正常调控作用减弱，并使其激活及含有恶性转化功效。肿瘤遗传学专题知识讲座第57页a.原癌基因转录激活8q24转移至14q32

c-myc与IgH结合c-myc过量表示肿瘤遗传学专题知识讲座第58页b.融合基因产生肿瘤遗传学专题知识讲座第59页CML中特异性标识染色体—Ph1染色体肿瘤遗传学专题知识讲座第60页分类

癌基因

活化机制

人类肿瘤

生长因子

PDGF-β链

sis

过分表示

星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等

FGF

hst-1

过分表示胃癌，胶质母细胞癌

生长因子受体

EGFR家族

erb-B1

过分表示

肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等

erb-B2

基因扩增

乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等

erbB-3

过分表示

乳腺癌

csf-1受体

fms

点突变

白血病

信号转导蛋白结合GTP

H-ras

基因突变

甲状腺癌，膀胱癌等

K-ras

基因突变

结肠癌、肺癌、胰腺癌等

N-ras

基因突变

白血病，甲状腺癌

细胞核调整性蛋白质：

转录活化物

c-myc

易位

Burkitt淋巴瘤

N-nyc

扩

增

神经母细胞瘤，肺小细胞癌

L-myc

扩增

肺小细胞癌

细胞凋亡调控因子调整细胞凋亡bcl

原癌基因种类、活化机制及相关肿瘤肿瘤遗传学专题知识讲座第61页2.抑癌基因失活是造成肿瘤二次打击抑癌基因（tumorsuppressorgene,TSG):经过抑制细胞过分生长而遏制肿瘤形成基因。又称为抗癌基因，可诱导细胞分化，抑制细胞异常生长和恶性转化。1.该基因在与肿瘤对应正常组织中表示，但在该肿瘤中缺点。2.该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或个别受抑。认定抑癌基因条件肿瘤遗传学专题知识讲座第62页A.RB基因-第一个被克隆抑癌基因Rb蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒EIA蛋白、HPV–16E7蛋白、SV40T抗原蛋白等，阻断其致癌效应。肿瘤遗传学专题知识讲座第63页DNA损伤ATM/ATR激活Mdm2磷酸化不能结合p53，p53留在细胞核内被磷酸化P21表示B.

p53基因-人体最主要抑癌基因肿瘤遗传学专题知识讲座第64页P53影响P21表示肿瘤遗传学专题知识讲座第65页p21基因定位于6p21.1，全长2.1kb，编码164个氨基酸组成蛋白质，相对分子质量为21kDaa，P21蛋白是p53作用靶蛋白。P21能够经过抑制各种细胞周期蛋白与CDK复合物和增殖细胞核抗原（PCNA）活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA复制，抑制细胞增殖。

C.p21基因-p53靶基因

肿瘤遗传学专题知识讲座第66页D.p16基因-各种肿瘤抑制基因p16基因定位于9p21，全长8.5kb，含有3个外显子，编码148个氨基酸组成相对分子质量为15.8KDA蛋白质。P16蛋白可与CDK4、CDK6结合，抑制cyclinD与CDK形成具激酶活性复合物，阻断该复合物对Rb蛋白磷酸化，使细胞停顿于G1期，对细胞周期进行调控。假如p16基因发生突变或缺失，就解除了对cyclinD-CDK4复合物抑制，使其发挥抑制pRB功效，细胞周期中G1检控点出现异常，细胞取得无限增殖能力。肿瘤遗传学专题知识讲座第67页肿瘤遗传学专题知识讲座第68页E.nm23H1基因-肿瘤转移抑制基因产物为核苷二磷酸激酶A，是合成三磷酸核苷酸主要酶。该酶可与G蛋白结合，有调整信号传递和影响微管聚合生成功效作用，从而影响癌转移。肿瘤遗传学专题知识讲座第69页G1aG1bG1cG1dSG2MG0PDGFREGFRp53p16,p15p21p27pRBp21p27CyclinDCDK4,6CyclinECDK2CyclinECDK2CyclinACDK2Cyclin

A,BCDK2E2F小结：肿瘤抑制基因及其作用时间肿瘤遗传学专题知识讲座第70页抑癌基因机制衰老抑癌基因是一把双刃剑肿瘤遗传学专题知识讲座第71页肿瘤发生相关基因肿瘤遗传学专题知识讲座第72页单克隆起源二次突变多步骤损伤肿瘤是突变细胞单克隆增殖细胞群

一个正常体细胞需要经过两次或以上突变才能转化为恶性细胞。肿瘤发生是一个多原因，多阶段过程SCENE3.当前流行肿瘤发生三种遗传学说肿瘤遗传学专题知识讲座第73页3.1单克隆起源学说致癌因子引发体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因子作用下，发展成肿瘤细胞。肿瘤是突变细胞单克隆增殖细胞群。正常组织细胞