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down综合症专题知识讲座down综合症专题知识讲座第1页down综合症专题知识讲座第2页Down综合症21三体综合征又称先天愚型或Down综合症属常染色体畸变，是一个最常见染色体数量异常疾病,是小儿染色体病中最常见一个，活婴中发生率约1／（600～800），母亲年纪愈大，本病发病率愈高。60％患儿在胎儿早期即夭折流产。21三体综合征包含一系列遗传病，其中最具代表性第21对染色体三表达象，会造成包含学习障碍、智能障碍和残疾等高度畸形。

down综合症专题知识讲座第3页down综合症专题知识讲座第4页Down综合症发病率和孕妇年纪相关。原因是伴随产妇年纪增加卵子形成过程中会引发染色体不分离现象増加。

20岁孕妇生下21三体型患儿可能性为

1/，45岁孕妇生下21三体型患儿可能性增至1/20.孕妇年纪对异位型发病率并没有多大产生影响，而是约1/3这类患儿父母亲为异位型基因携带者，该患儿将父母亲异位型基因继承下来。染色体核型分析能够检验出这些父母亲生下异位型唐氏综合症患儿风险有多大。down综合症专题知识讲座第5页down综合症专题知识讲座第6页细胞遗传学分类（一）标准型

患儿体细胞染色体为47条，有一条额外21号染色体，核型为47。XX（或XY），＋21，此型占全部病例95％。其发生机制系因亲代（多数为母方）生殖细胞染色体在减数分裂时不分离所致。双亲外周血淋巴细胞核型都正常。down综合症专题知识讲座第7页（二）易位型约占2.5％～5％。多为罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation），是只发生在近端着丝粒染色体一个相互易位，亦称着丝粒融合，其额外21号染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。其中，D／G易位最常见，D组中以14号染色体为主，即核型为46，XX（或XY）－14，＋t（14q21q）；少数为15号。这种易位型患儿约半数为遗传性，即亲代中有14／21平衡易位染色体携带者，核型为45，XX（或XY），－14，－21，＋t（14q21q）。另一个为G／G易位，是因为G组中两个21号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体t（21q21q），或一个21号易位到一个22号染色体上，t（21q22q），较少见。down综合症专题知识讲座第8页（三）嵌合体型

约占本症2％～4％患儿体内有两种以上细胞株（以两种为多见），一株正常，另一株为21-三体细胞，本型是因受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所引发，临床表现随正常细胞所占百分比而定。down综合症专题知识讲座第9页21三体综合症七大特征表现(1)智力低下(2)语言发育障碍(3)行为障碍(4)运动发育迟缓(5)生长发育障碍

(6)特殊外貌(7)约有1／2病例并发先天性心脏病、易患传染性疾病和白血病。

down综合症专题知识讲座第10页down综合症专题知识讲座第11页Down综合征-分子机制（一）21号染色体分子解剖学（二）21号染色体上与DS表型相关基因down综合症专题知识讲座第12页21号染色体分子解剖学年5月，由日、德等国科学家通力合作人类21号染色体DNA序列测定工作完成，论文在Nature发表。21号染色体是人类染色体中最小一条，由51×106bp组成，约长46cM，包含600～1000个基因，占整个人类基因组1.7％。用染色体显带技术显示21号染色体短臂分1区3带，长臂分2区，1区仅有1带，2区分2带，各带又可分出亚带，2区2带可分为3个亚带。用细胞遗传学和分子生物学方法对多例DS病人进行分析，结果表明有一短重复序列造成个别DS表型。现已证实这是大约为400kbDNA。down综合症专题知识讲座第13页21号染色体上与DS表型相关基因经过对个别21三体基因型与表型关系研究，现已将DS24种特征定位在21号染色体6个小区域，其中2个区域尤为引人关注①D21S55②D21S55-MX1(一些研究已显示与DS发病相关基因可能是一些结构基因或调控基因，但详细作用机制尚不太清楚。)

down综合症专题知识讲座第14页①D21S55：表示13种特征最小区域。13种特征分别是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关节松弛和9种面貌特征：鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高、窄腭、耳廓畸形、手掌宽且短、第五指短且弯、足第一、二趾间距宽；②D21S55-MX1：表示6种外貌特征（眼裂斜、内眦赘皮、Brushfield斑-虹膜周围小白斑、通贯手、指纹尺箕和小鱼际肌无侧环）最小区域（表13.3）；D21S55在DS发病机制中起主要作用，在21q22.2跨0.4-3kb。D21S55及21q22.3远端被称为DS关键区（Downsyndromecriticalregion，DCR）。down综合症专题知识讲座第15页

1．与智力发育迟缓相关基因（1）DS细胞黏附分子（Downsyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因（2）活性依赖性神经保护蛋白（Activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因（3）DSCR1基因down综合症专题知识讲座第16页（1）DS细胞黏附分子（Downsyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因定位于21q22.2-22.3，长75Mb，编码一个细胞黏附分子。该基因不一样程度地表示在成人脑组织中，小鼠DSCAM基因组织原位杂交显示该基因在中枢及外周神经中都有表示，提醒DSCAM参加神经系统分化，并与DS中枢和外周神经缺点相关。RT-PCR显示该基因也表示在人胚胎和7.5～10周胎儿心脏组织中，其过分表示与DS先天性心脏病发生也相关系。down综合症专题知识讲座第17页（2）活性依赖性神经保护蛋白（Activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因多在海马、大脑皮质和小脑中表示，ADNP由828个氨基酸组成，PI为5.99，广泛分布于全部器官。经多项研究显示ADNP是一新型热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏保护作用。down综合症专题知识讲座第18页（3）DSCR1基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表示。一系列试验显示DSCR1在体内参加调整calcineurin活性，而calcineurin又可调整许多生理过程，如神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，所以推测DSCR1可能与DS学习和行为改变相关。down综合症专题知识讲座第19页2．与先天性心脏缺点（congenitalheartdefects，CHD）相关基因（1）COL6A1/2基因（2）KCNE-2基因down综合症专题知识讲座第20页（1）COL6A1/2基因位于21q22.3，该区编码蛋白包含一个vonWillebrand因子基因，该基因含有连接胶原特征，可与胶原Ⅵ四聚体连接组成特征性串珠状丝。DS编码该蛋白若有氨基酸改变，发生先天性心脏缺点机率会增加。

down综合症专题知识讲座第21页（2）KCNE-2基因位于21号染色体长臂，与KCNE-1基因相同。它在成人心脏中高度表示，在骨骼肌中也有少许表示，转录长度为35kb，编码123个氨基酸残基开放阅读框架，在氨基酸水平，KCNE-2与人类Isk蛋白高度相同。Isk是一膜蛋白，当与KCNQ-1或KCNE-1形成复合物后，即组成被迟缓激活电压依赖型K+通道。KCNE-2位于细胞膜上，N-端位于细胞外，因与Isk相同程度高及亚细胞水平表示组织特异性，可认为KCNE-2参加形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH相关。

down综合症专题知识讲座第22页3．与白血病相关基因

白血病在DS患者中发生率较正常人高约20倍，最常见类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。FISH显示DS病人21号染色体上21q11.2和21q22两个区域有潜在结构改变。在6/8有显著白血病症状DS患者中发觉D21S65-D21S55和D21S19-D21S219/D21S220间位点缺失或个别缺失。down综合症专题知识讲座第23页21q22上AML1基因易位也常产生白血病。AML基因又称CBFα或PEBP2α基因，是异二聚体转录因子基因家族组员之一，在人类已判定出3个AML基因：AML1位于21q22.1，AML2位于1p36，AML3位于6p21。AML1在造血中起关键作用，其表示有组织特异性，经过可变剪切产生编码区大小不一样一组mRNA（188～480个氨基酸残基），其中一些蛋白质在体内能够抑制肿瘤生长和来自畸胎瘤ES细胞分化。down综合症专题知识讲座第24页4．与肌张力低下相关基因肌张力低下几乎出现于全部DS患者中，其发生主要与位于21号染色体上DSCR区D21S335和D21S337之间MNBH/DYRK1基因相关。MNBH基因由17个外显子组成，跨越150kb，经过不一样开启方式产生两种转录单位MNBHa和MNBHb，MNBHa在各组织中广泛表示，而MNBHb只表示于心脏和骨骼肌中。即使两种开启方式在成人心脏和骨骼肌中都存在，但由TATA式开启子开始表示只被控制在肌肉组织中。MNBHb在肌肉组织中表示模式提醒MNBH与影响大多数DS患者肌张力低下病理生理相关。down综合症专题知识讲座第25页DS还伴有其它疾病，如：内分泌异常、肠道异常和免疫缺点、耳聋等先天性缺点，其基因型与表型关系还尚待研究。down综合症专题知识讲座第26页并发症

21三体综合征患者伴随有器脏畸形变异几率也较高，但并非全部并发症都会出现，也有完全没有并发症例子。消化器官畸形，如先天性食道闭锁症，十二指肠狭窄，锁肛等。先天性心脏病，患病比率高达40%，尤其是心内膜不全百分比较高，通常假如不进行早期治疗会有致命危险。白内障，患病率为2%急性白血病，患病率为1%环轴间接不稳定性，患病率2-3%甲状腺疾病，患病率3%点头癫痫，患病率10%一时性骨髓异常增生症眼异常，由角膜，水晶体异常引发近视，远视，乱视等浸出性中耳炎，轻易在内耳积蓄液体引发耳炎，影响听觉down综合症专题知识讲座第27页试验室检验：血浆IgE降低，超氧化物岐化酶含量比正常人高（1.45：1）。

诊疗：依据临床表现和核型分析可明确诊疗。当具备上述临床症状中6个或6个以上时，就能够做出Down

综合症这一临床诊疗。深入分型需进行细胞遗传学分析。唯有染色体评定，才能确定双亲和旁系亲属中再发风险2。

down综合症专题知识讲座第28页治疗当前尚无有效治疗方法。主要是对症处理，注意预防患儿感染，加强训练。如伴有其它畸形可考虑手术矫正，合并心血管疾病可行手术修补。对于21三体综合症，当前主要在于预防，应加强婚前、孕前、产前以及新生儿检验，以求最大程度地预防21三体综合征患儿出生。down综合症专题知识讲座第29页早期干预产前检验：普通妊娠14～16周左右，对羊水进行染色体检验能够判明患病是否。确定指标有4个：即妊娠早、中期孕妇血清甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、游离雌三醇(UE3：)、妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)。

三体综合征孕妇血清标识物改变指标

AFPHCG