Cryo-LEEP-EAS宫颈HSIL治疗冷冻和LEEP中文版

宫颈HSIL治疗:

冷冻和LEEPElizabethAStier,MD，副教授美国波士顿大学医学部声明利益冲突:声明没有商业关系或利益冲突目的鉴别消融与切除治疗CIN的指征阐述冷冻和LEEP治疗技术比较冷冻和LEEP治疗效率阐述治疗后随访策略和原则CIN治疗的里程碑1960s-冷刀锥切1970s–冷冻手术1980s–激光锥切和消融1990s–环形电切术（LEEP）/大环切除转化区(LLETZ)2000s–对可以随访者进行观察，对必须治疗的年轻女性进行治疗宫颈上皮内瘤变治疗方法的选择观察积极应用细胞学或者HPVDNA检查监测低级别病变的进展积极监测CIN2,3消融破坏整个转化区切除切除整个转化区提供组织病理学评估的组织标本消融/切除:治疗转化区HSIL（CIN2,3）发生于鳞柱交界区鳞状上皮病变初始病变并不发生于宫颈管内大多数高级别病变通常为中央型

消融/切除:治疗转化区消融/切除治疗至少范围至少超过病变宽度的2-3mm如果仅治疗病变，治疗失败率更高治疗深度至少为5-7mm以保证治疗到颈管内受累腺体（最大深度为5mm）消融宫颈上皮内瘤变的冷冻治疗只要符合适应症，冷冻疗法可以作为治疗宫颈上皮内瘤变的方法工作流程建立起来并不昂贵很容易学习掌握通常不需要麻醉冷冻治疗的准入标准CIN病变未延伸入宫颈管CIN病变范围＜宫颈3个象限冷冻疗法的禁忌症浸润癌较大的病变(>3个象限)妊娠急性宫颈炎月经期（相对）冷冻枪有不同的刀头冷冻探头在宫颈上放置的位置

现在阴道镜冷冻探头必须完全覆盖整个转化区并包括整个病变区域如探针深入到宫颈管内，则宫颈管狭窄的发生风险增加冷冻坏死的原理细胞死亡细胞内外冰晶形成细胞膜破裂释放溶酶体酶导致细胞破坏因为缺血缺氧导致血管血行停滞免疫反应

与冷冻破坏相协同冷冻疗法的原理细胞损伤取决于温度和冷冻时间治疗3分钟后状态稳定-200C细胞发生死亡C02冷冻:-600CN20冷冻:-800C冷冻疗法的原理冰球边缘的温度:00C距离冰球边缘2mm，温度下降至-200C冰球必须距离病灶边缘超过2mm直径7mm的冰球可以破坏的组织深度为5mm冷冻坏死和新生上皮上皮脱落24-48小时焦痂形成新生上皮和新生血管形成47%在6周内完成冷冻-解冻-冷冻全程需要紧贴宫颈探头外5mm的组织同样被冷冻以确保冷冻深度达5mm世界卫生组织推荐:3分钟冷冻5分钟解冻

重复3分钟冷冻每个人的宫颈不同，所以冷冻时间也可能不够冷冻治疗的副反应月经期腹部绞痛受前列腺素调节3%-5%患者较严重血管舒缩障碍-20%脸红，轻微头痛，罕见的血管迷走神经性发作阴道大量水样分泌物3-4周宫颈管狭窄ImagecourtesyE.J.Mayeaux,Jr.,M.D.冷冻治疗后宫颈

切除切除治疗CIN2,3切除病变和转化区提供组织供病理学评价降低误诊的风险相比冷冻治疗更加成功地治疗CIN(大多数成功率在90-95%)LEEP术适应证治疗HSIL当患者不适合行消融治疗细胞学/活检组织病理不相符

病变累及颈管无法看到完整的转化区或病变边缘需要明确组织病理诊断及切缘状态阴道镜医师的倾向性具有设备LEEP术适应证治疗HSIL冷刀锥切的指征可疑微小浸润鳞癌排除原位腺癌(AIS)需要一定深度的圆柱形切除宫颈管宫颈或阴道解剖扭曲变形宫颈固定在后下方向宫颈外口被破坏或者宫颈外口同阴道穹窿在同一水平高级别病变延伸入颈管内冷刀锥切vsLEEP切除术禁忌证LEEP重度宫颈炎妊娠

局麻药过敏者出血性疾病/接受抗凝治疗安装心脏起搏器的患者可疑微小浸润癌（相对）热假象风险可疑腺癌或原位腺癌（相对）热假象风险冷刀锥切重度宫颈炎妊娠（相对）

麻醉禁忌出血性疾病/接受抗凝治疗宫颈电手术的一些基本原则电外科工作站的基本结构发生器激活的组织电极返回电极监测系统吸烟装置环形和球形电极2cmX2cmLoop1cmX1cmLoop5mmBall0.8cmX2cmLoop一次性电极可反复使用的电极电外科工作站的组成发生器高电流密度低电流密度低电流密度高电流密度安全事项:LEEP术如使用含天线的高频发生器，而不是电极贴去除患者金属首饰避免使用金属仪器接地金属脚踏板,金属底座,静脉输液架检查回流电极与ESU之间是否存在电线磨损避免酒精等易燃液体接近电极警惕心脏起搏器–需要佩戴的型号需询问患者是否有麻醉药或碘过敏史一次性电极贴(回流电极)必须紧贴于患者手术部位临近的身体区域电外科发生器安全特征

Electrosurgicalgeneratorsafetyfeatures激活电极具有发声信号减少意外烧伤电极持续监控避免回流电极通路障碍时发生器仍激活回流电极警报或监控当回流电极未完全接触患者时灭活电外科发生器电流类型切割电流电凝混切切割电流温度在数毫秒内上升到100℃细胞内水分蒸发，膨胀，细胞破裂

电极周围形成蒸汽包封

有利于形成电弧电弧外轻微的组织损伤：止血少，热效应小蒸汽起导体的作用，电极从不接触组织环形电极必须连续移动，以保持蒸汽包封-如果触及组织将停止工作凝固电流干燥(>1000C)加热组织汽化-导致组织脱水电极接触组织电灼(70-1000C)电流小,温度低,但热损伤超过电切或干燥电极靠近组织-组织产生火花电弧混切-80%切割/20%电凝止血效果更好，但较单纯切割产生的热效应更大LEEP术前准备回顾细胞学和阴道镜知情同意重复阴道镜检查以确定病变的部位和转化区卢戈氏碘液确定转化区的范围观察确定电环尺寸LEEP手术技巧—麻醉1-2%含肾上腺素的利多卡因溶液宫颈内多点注射3-10ml脊椎穿刺针或注射延长器有帮助患者可能出现一过性心动过速LEEP术技巧关闭电流的状态下规划切除路线在接触组织前开始启混切模式或切割模式从一侧到另一侧整齐地切除整个转化区LEEP锥切ModernColposcopyThirdEditionAlexFerenczy,MDinModernColposcopyModernColposcopyThirdEdition范围大的宫颈病变需要电切多次第一刀需要穿过病变中心，达到足够的深度后续的切除相对表浅如宫颈表面外周有低级别，可以考虑用球形电极电灼烧灼出血部位/基底部用球形电极ModernColposcopy2003基底部用球形电极止血避免在宫颈口附近电灼以降低宫颈管狭窄的机率LEEP手术技巧孟氏液可用于止血LEEP术的组织热效应

UnivofNewMexicoDeptofPathology降低宫颈环切术热损伤的技巧切除组织时快速连续的移动电切环采用低功率采用纯的切割电流操作者的丰富的经验切除单个组织标本而非多次切割组织术后注意事项对于可能出现的轻微痉挛，布洛芬或对乙酰氨基酚常常足以止痛第二天可返回工作患者术后会出现几天-几周不等的阴道排液4周内避免性生活2周内避免剧烈运动如出现阴道出血多、发热、排出恶臭液体、严重腹痛等要及时就诊或咨询LEEP术后宫颈Apgar,Brotzman,SpitzerLEEP围手术期和术后出血严重的阴道出血很少见围手术期出血:发生率不到2%术后2-14天:发生率不到5%高危因素切除深度过深术前存在宫颈感染治疗再次电灼,孟氏液很少需要缝合必要时使用抗生素LEEP术后妊娠LEEP术后生育力不改变

Nodifferenceinthefollowingmeasures下列指标无差异:totalpregnancies总体妊娠数abilitytoconceiveinwomenwhodesiredpregnancytimeelapsedtoachieveapregnancy有生育要求女性妊娠能力、从备孕到妊娠时间(4项研究)Kyrgiou,etal.Lancet2006;367:489-498Kyrgiou,etal.Lancet2006;367:489-498组间对比和荟萃分析早产风险(<37weeks)Connor(2014)Kyrgiou(2016)LEEPvs.人群8.6%vs.4.6%,RR1.86(1.58–2.21)(15studies)7.6%vs.4.7%RR1.69(1.46to1.97)(20studies)LEEPvs.CIN未治疗者10.0%vs.7.2%,RR1.08(0.88–1.33)(4studies)8.4%vs5.2%RR1.33(1.11to1.6)(9studies)CIN未治疗者vs.人群5.9%vs5.6%RR1.24(1.14to1.35)(17studies)MKyrgiouBMJ2016;354:i3633SConnerObstetGynecol2014;123:752-61不同治疗方法的早产风险

--荟萃分析

Kyrgiou,BMC2016,354:i3633早产冷冻治疗LEEP冷刀锥切与一般人群相比的相对风险(95%CI)<37周1.0(0.2-4.8)(2studies)1.6(1.4-1.8)(26studies)2.7(2.1-3.4)(12studies)<32-34周1.9(0.1-43.9)(1study)2.1(1.7-2.8)(11studies)3.1(1.7-5.5)(5studies)LEEP深度增加早产风险增加

(<37周)ConedepthRR95%CI≤10-12mm2.01.28-3.15≥10-12mm

2.31.57-3.34≤15-17mm1.41.18-1.70≥15-17mm3.21.54-6.48≤20mm1.61.38-1.87≥20mm

4.71.25-17.80MKyrgiou:BMJ2016;354:i3633足月前胎膜早破和早产<34周新生儿结局%LEEPvs%人群RR(95%CI)足月前胎膜早破5.1%vs.2.5%,RR2.37,(1.64–3.44)(6studies)早产<34weeks 2.9%vs.2.3%,RR2.21(1.33–3.67)

(5studies)围生期死亡率1.0%vs.0.8%,RR1.63,0.95–2.80)(7studies)SConneretalObstetGynecol2014;123:752-61治疗成功率如何?CIN治疗后复发风险因素

不列颠哥伦比亚癌症机构细胞学数据库

回顾性研究1986年-2000年之间37,142名CIN治疗后女性(包括冷冻,LEEP，CKC)，随访至2004年排除标准LEEP或锥切活检切缘阳性活检6个月之内诊断浸润癌行全子宫切除术Melnikow,etalJNatlCancerInst2009;101:721-728CIN2,3行LEEP(切缘阴性)6年内复发风险根据年龄和组织学分组

Melnikow,JNatlCancerInst2009;101:721-7286年内CIN2,3复发%LEEP术时年龄区间CIN2,3行冷冻治疗6年内复发风险

根据年龄和组织学分组

6年内CIN2,3复发%冷冻治疗时年龄区间Melnikow,JNatlCancerInst2009;101:721-728CIN治疗后复发风险因素

回顾性研究37,142名CIN治疗后女性

不列颠哥伦比亚癌症机构细胞学数据库

CIN2,3治疗后第一个6年内复发年龄越大复发率越高治疗时病变越重复发率越高CIN3>CIN2冷冻治疗>LEEPMelnikow,JNatlCancerInst2009;101:721-728治疗后癌症风险

不列颠哥伦比亚癌症机构细胞学数据库Comparison“normal”cohort10%randomsampleofallwomenintheBritishColumbiaCancerAgencycytologydatabasefrom1985-2000withahistoryof3normalcervicalcytologyresultsandnohistoryofCIN比较“正常”队列在不列颠哥伦比亚肿瘤研究所细胞学数据库中，随机抽取1985-2000年间3次正常宫颈细胞学结果与没有CIN史妇女的10%。#womenwithCervicalcancerRateper100,000woman-years95%CICINcohort14537/100,00031-43“Normal”cohort496/100,0004-8RiskfactorforinvasivecancerOR(95%CI)Initialtreatment(cryotherapyvs.other)3.0(2.1-4.3)Initialdiagnosis(CIN3vs.CIN1andCIN2)4.1(2.7-6.2)Age(>40vs.<40)1.8(1.1-2.7)Melnikow,JNatlCancerInst2009;101:721-728Whatifthesurgicalmarginsareinvolved?如何处理切缘阳性包含25项研究的荟萃分析

8,901行切除治疗至少一侧切缘阳性VS27,018名完全切除病灶者

CIN2+治疗后复发率切缘阴性-3%切缘阳性-18%不完全切除者CIN2+的相对风险

6.1(CI3.9-9.6)Ghaem-MaghamietalLancet-oncol2007:8:895-93OptimizingposttreatmentsurveillanceKatkietalJLowerGenitalTractDis2013;17(5):S78-84KaiserPermanenteNorthernCalifornia队列

2003-2010年3273名活检证实CIN2,CIN3orAIS女性

总术后复发：

RecurrencehistologyNumberCIN285CIN3/AIS105Cervicalcancer15OverallCIN2+205治疗后复发风险取决于治疗前细胞学和组织学Pre-treatmentCytologyPre-treatmentHistology5yearrisk%ASC-USHPV+/LSILCIN25.0%CIN3/AIS8.2%AGC,ASC-H,HSILCIN210.0%CIN3/AIS16%KatkietalJLowerGenitalTractDis2013;17(5):S78-84CIN2,3或AIS治疗后5年累计CIN2+风险KaiserPermanenteNorthernCalifornia队列

LEEP术后不同检测标本预测治疗后复发的能力

Follow-upTesting*5yearrisk