肿瘤病因发病学及侵袭转移专家讲座

肿瘤病因学和发病学韩安家中山大学从属第一医院病理科中山医学院病理学教研室2015－10肿瘤病因发病学及侵袭转移第1页肿瘤(tumor)是机体在各种内外致瘤原因作用下，局部组织细胞失去了对其生长和分化正常调控，造成克隆性异常增生而形成新生物（neoplasm）。

什么原因造成肿瘤发生?－病因学

正常细胞怎样转变为异常增生肿瘤细胞?－肿瘤发病机制肿瘤病因发病学及侵袭转移第2页肿瘤病因学肿瘤病因发病学及侵袭转移第3页北京时间10月7日17时45分，瑞典皇家科学院揭晓了今年“诺贝尔化学奖”获奖名单，来自瑞典托马斯·林达尔（TomasLindahl）与美国保罗·莫德里奇（PaulModrich），土耳其阿齐兹·桑贾尔（AzizSancar）获奖，以表彰他们对于DNA修复机理研究。肿瘤病因发病学及侵袭转移第4页一、外界因子

(一)物理性致癌因子

1.

电离幅射X线、γ射线、α粒子、β粒子、质子和中子等幅射。

例：15世纪中欧矿工(含镭矿)易患肺癌；

日本长崎、广岛(原子弹爆炸)粒细胞白血病↑

制作夜光表工人(荧光物中含钍)骨肉瘤↑

放射医生(X线照射，防护不周)皮肤癌↑

同位素镅(Am)诱发大鼠骨肉瘤

肿瘤病因发病学及侵袭转移第5页紫外线(UltravioletRays)、日光(Sun-light)

穿透力弱，只引发皮肤癌。

紫外线照射下，相邻胸腺嘧啶相互连接而形成“嘧啶二聚体”(DNAPyrimidinedimers)，妨碍DNA复制。若缺乏DNA修复机制，引发突变。

色素性干皮病(Xerodermapigmentosum)先天性缺乏修复DNA所需酶，易患皮肤癌。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第6页(二)化学致癌因子

1775年POTT发觉扫烟囱工人，患阴囊癌多；

1895年REHN发觉苯胺染料厂工人，患膀胱癌多；

19YAMAGIWA,ICHIKAWA（山极、市川）用沥青涂抹兔耳，诱发皮肤癌。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第7页

当前，已确认化学致癌物有1000各种。

1）各种化学致癌物在结构上是各种多样。

2）全部化学致癌物在化学上都有亲电子结构基团，如环氧化物、硫酸酯基团等，能与细胞大分子亲和基团（如DNA、RNA、蛋白质中高电子密度位点）共价结合，形成加合物，造成DNA突变。故大多数化学致癌物是致突变剂(mutagens)。肿瘤病因发病学及侵袭转移第8页3）一些化学致癌物致癌性因为其它本身无致癌性物质协同作用而增大。这种增加致癌效应物质叫促癌物(promoter)。致癌物引发初始改变称为激发作用（initiation），而促癌物协同作用称为促进作用（promotion）。肿瘤病因发病学及侵袭转移第9页肿瘤病因发病学及侵袭转移第10页3.二阶段论(Berenblum1942)

☆诱癌(initiation)：致癌剂引发突变，不可逆，

保持对促癌剂敏感，并可遗传给子代细胞，

潜在癌细胞(initiatedcells)。

☆促癌(promotion)：促进initiatedcell增生、发

展成癌，此过程是可逆，单独不致癌。肿瘤病因发病学及侵袭转移第11页

肿瘤病因发病学及侵袭转移第12页直接致癌剂:

不需体内代谢活化可致癌，弱致癌剂，致癌时间长

烷化剂和酰化剂：环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。

金属元素：如镍（鼻癌和肺癌）、铬（肺癌）、镉（前列腺癌、肾癌）、铅、钴、铍等。

非金属元素：如砷（皮肤癌）、氯乙烯（肝血管肉瘤）、苯（白血病）等。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第13页2.间接致癌剂--致癌剂原(procarcinogens)

体内代谢活化后才致癌，其代谢活化产物称为终末致癌物。

（1）多环芳烃：石油、煤焦油中。致癌性强有3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯并蒽、3-甲基胆蒽9,10-二甲基苯蒽等。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第14页(2)芳香胺和氨基偶氮染料

乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等——膀胱癌；

奶油黄（二甲基偶氮苯）——诱发大鼠肝细胞癌。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第15页(3)亚硝胺类(Nitrosamines)

Nitrite(加色剂、防腐剂、腌制蔬菜……)

+

Amine,amide(来自胃肠道被消化蛋白质)

↓

Nitrosaminealkyldiazoniumions亚硝胺烷基重氮离子

(强亲电子物＋)

致癌谱广：食道癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、膀胱癌等

肿瘤病因发病学及侵袭转移第16页(4)真菌毒素：

☆

以黄曲霉毒素(aflatoxin)研究得较多。

☆存在于霉变花生、玉米、谷类。

☆致癌性强，为奶油黄900倍，亚硝胺75倍，耐热，不易被破坏。

☆在肝内形成一个dihydrodiolepoxide

(二聚环氧化物)诱发肝细胞癌。肿瘤病因发病学及侵袭转移第17页(三)生物性致癌因子

病毒、细菌（幽门螺杆菌）

确认某病毒致癌条件：

①病毒感染发生于肿瘤之前；

②癌细胞内有该病毒特异抗原或特异颗粒；

③该病毒DNA整合于宿主细胞基因组内，该病毒基因能在体外使细胞转化。

④控制或毁灭该病毒感染，能预防其相关肿瘤。肿瘤病因发病学及侵袭转移第18页

当前，已知致瘤病毒最少有600株，其中150多株能使体外培养细胞发生恶性转化，分DNA病毒和RNA病毒两大类。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第19页1.致癌性DNA病毒(DNAOncogenicviruses)

1）.人乳头瘤病毒：

人乳头瘤病毒(Humanpapillomavirus，HPV)现已知道有70多个亚型。多数引发皮肤疣（鳞状上皮乳头状瘤）。

6、11型（低危险性）：尖锐湿疣，喉乳头状瘤

16、18型（高危险性）：子宫颈癌、肛门生殖区鳞癌、口腔癌和喉癌。肿瘤病因发病学及侵袭转移第20页肿瘤病因发病学及侵袭转移第21页2）疱疹病毒(Herpesvirus)

a.Epstein-Barr病毒（EBV）

①Burkitt淋巴瘤：Epstein(1964)发觉该瘤细胞内病毒颗粒，患者有高效价EBV抗体，该瘤染色体出现t(8；14)——IgH与MYC融合。

②鼻咽癌：患者有高效价EBV抗体，瘤细胞内有EBV抗原，瘤细胞DNA内可检到EBV-DNA。肿瘤病因发病学及侵袭转移第22页肿瘤病因发病学及侵袭转移第23页c-mycMUM-1EBER肿瘤病因发病学及侵袭转移第24页肿瘤病因发病学及侵袭转移第25页肿瘤病因发病学及侵袭转移第26页LMP1肿瘤病因发病学及侵袭转移第27页b.单纯疱疹病毒：HerpesvirusSimplex

子宫颈癌：患者抗体效价高，瘤细胞内有

HSVDNA。

c.巨细胞病毒(Cytomegalovirus)

可能和Kaposisarcoma相关

肿瘤病因发病学及侵袭转移第28页3）乙型肝炎和丙型肝炎病毒(HBV，HCV)

全球70%-85%肝细胞癌因为HBV或HCV感染所致。肝癌细胞DNA内有HBV-DNA片段。HBVDNA整合是克隆性，但无固定模式。

A）慢性病毒感染造成肝损伤，免疫细胞参加。NF-kB通路活化是关键步骤；

B)HBX蛋白作用；

C)病毒整合到宿主DNA造成染色体重排；

D）HCV关键蛋白活化生长促进信号传导通路。肿瘤病因发病学及侵袭转移第29页2.致癌性RNA病毒(RNAOncogenicVirus)，即逆转录病毒(Retrovirus)

病毒感染宿主细胞后，经过其本身逆转录酶，复制互补DNA，然后经过转导(transduction)或插入突变(insertionalmutagenesis)将遗传物质整合于细胞基因组内，使细胞恶性转化。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第30页(1)急性转化RNA病毒：

含有从细胞原癌基因转导病毒癌基因。如v-SRC、v-ABL、v-MYB等。

(2)慢性转化RNA病毒：

无v-onc，但有促进基因。感染宿主细胞后促进基因因为拟转录酶作用插入到宿主细胞DNA链中原癌基因附近，使其激活且过表示而使宿主细胞转化。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第31页人T细胞白血病/淋巴瘤病毒1

(HumonT-cellLeukemia/lymphomaVirus1,HTLV-1)是当前唯一与人类肿瘤发生亲密相关RNA病毒。靶细胞是CD4（+）T细胞。经过性交、血液制品和哺乳传输。受染人群3%-5%发生白血病，潜伏期40-60年。

机制不明，与TAX基因相关。

幽门螺杆菌（helicobactorpylori,HP）

与慢性胃炎、胃腺癌和胃淋巴瘤发生相关。

CagA(cytoxinassociatedgeneA)肿瘤病因发病学及侵袭转移第32页二、内在原因

(一)遗传原因

1.肿瘤遗传现象：

(1)肿瘤种族差异

一些肿瘤在不一样种族间发病率含有显著不一样，比如鼻咽癌在中国人发病率最高；松果体瘤在日本人发病率比其它民族要高十几倍；但乳腺癌白种人则远比黄种人为多；黑人极少患Ewing肉瘤，但Burkitt淋巴瘤发病率却很高。肿瘤病因发病学及侵袭转移第33页(2)肿瘤家族聚集

肿瘤家族聚集也反应环境原因和遗传原因影响。如在一短期内，一个家庭出现几例同一肿瘤，则环境影响可能性较大；假如家庭中组员自行分居，而患同一肿瘤，但其同居配偶(无血缘关系)却不患此肿瘤，则可能与遗传原因相关。肿瘤病因发病学及侵袭转移第34页

①癌家族(Cancerfamily)：

是指恶性肿瘤高发病率家族，由Warthin(1895)开始调查，Lynch(1971)继续研究G家族，到1976年已经有842个后代，这一家族10个支系已达7代；这些组员中有95名癌患者。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第35页②家族性癌(familialcarcinoma)：

是指一个家族内多个组员患同一肿瘤。比如12%～25%结肠癌患者都有结肠癌家族史。其亲属发病率比普通人群高。

乳腺癌、胃癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌和黑色素瘤等患者，其一级亲属发生同一癌者比普通人群高3倍。而膀胱癌、卵巢癌等亦有家族聚集现象。有认为与多基因遗传相关，也受环境原因影响。肿瘤病因发病学及侵袭转移第36页(3)遗传性肿瘤

多起源于神经或胚胎组织肿瘤，发病年纪较早，常在儿童中出现，常为双侧性或多发性，其遗传方式为常染色体显性遗传。这些肿瘤虽属少数，但在肿瘤病因研究上有主要意义。肿瘤病因发病学及侵袭转移第37页人类与遗传相关癌症分为以下三种

呈常染色体显性遗传肿瘤

如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等家族性多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病I型和II型等——肿瘤抑制基因突变或缺失。呈常染色体隐性遗传遗传综合征

如Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）、毛细血管扩张性共济失调症、着色性干皮病——DNA修复基因缺点肿瘤病因发病学及侵袭转移第38页遗传原因与环境原因在肿瘤发生中起协同作用，而环境原因更主要，决定这类肿瘤遗传原因是属于多基因。

如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌和黑色素瘤等。肿瘤病因发病学及侵袭转移第39页

著名假说

Knudson（1974）提出二次突变假说（twohithypothesis）如视网膜母细胞瘤。肿瘤病因发病学及侵袭转移第40页肿瘤病因发病学及侵袭转移第41页视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)：

是一个常染色体显性遗传恶性肿瘤，见于幼儿，可于出生时发觉，70%在2岁前就诊，其发病率约为1∶15,000～28,000。肿瘤病因发病学及侵袭转移第42页

该瘤可分遗传型与散发型，大约40%病例属遗传型，即因为父母患病或携带有突变基因；另外60%则是患者本人视网膜母细胞突变结果，属非遗传性。遗传型者常为双侧性或多发性肿瘤，平均发病年纪也较散发型者为早

(15月--30个月)。

部分视网膜母细胞瘤患者有13号染色体长臂缺失，即13q14-。与抑癌基因Rb缺失或突变相关。肿瘤病因发病学及侵袭转移第43页2.肿瘤染色体异常

肿瘤发生与染色体畸变(Chromosomalaberration)相关。几乎全部肿瘤细胞都有染色体畸变。1960年在慢性粒细胞白血病患者发觉ph染色体，逐步形成遗传学一个分支肿瘤细胞遗传学。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第44页t(9;22)(q34;q11)

肿瘤病因发病学及侵袭转移第45页肿瘤病因发病学及侵袭转移第46页(1)数目畸变(numericalaberration)：

正常人体细胞有46条染色体，即二倍体(diploid)细胞。而肿瘤细胞常出现非整倍体(heteroploid或aneuploid)。肿瘤病因发病学及侵袭转移第47页

普通实体瘤染色体数目在二倍体到四倍体(tetraploid)之间，并有较集中在二倍体附近及在三倍体(triploid)与四倍体之间两种倾向。比二倍体稍少者(35～45)称亚二倍体(hypodiploid)，比二倍体稍多者(47～57)称超二倍体(hyperdiploid)；比三倍体(69)稍少者称亚三倍体(hypotriploid)，比三倍体稍多者称超三倍体(hypertriploid)……如此等等。肿瘤病因发病学及侵袭转移第48页

(2)结构畸变(structuralaberration)：

常见为染色体丢失、附加、易位、环状及等臂染色体等。肿瘤病因发病学及侵袭转移第49页肿瘤病因发病学及侵袭转移第50页

病名染色体异常

慢性粒细胞白血病Ph即t(9;22)(q34;q11)

急性非淋巴性白血病+8;7q-5q-或

-5,t(8;21),t(15;17)

慢性淋巴性白血病t(11;14),+12

急性淋巴性白血病t(9;12),t(8;14),t(4;11),+21,恶性淋巴瘤14q+,+12

Burkitt淋巴瘤t(8;14)

肺小细胞癌3p-

卵巢乳头状腺瘤t(6;14)

视网膜母细胞瘤13q-

神经母细胞瘤1p-

肿瘤病因发病学及侵袭转移第51页病名染色体异常

脑膜瘤-22,22q-

Wilms瘤11p-

腮腺混合瘤t(3;8)

恶性黑色素瘤1p-,i(6p)

子宫内膜癌1p-,i(1q)

子宫颈癌5q-,11q-

乳腺癌1q+

结肠腺癌12q-,+7

膀胱癌i(16q),+8

精原细胞瘤i(12p)

Ewing肉瘤t(11;22)

肿瘤病因发病学及侵袭转移第52页几乎全部恶性肿瘤都有染色体异常，而每种肿瘤染色体异常是不一样。但人体恶性肿瘤细胞内染色体畸变频率最高是8号，其次是14、9、22、1、3、7、17、20和21号染色体。普通只在这十条染色体上出现畸变。有些人认为染色体畸变造成染色体区段间分离及易位是造成细胞恶变所在。肿瘤病因发病学及侵袭转移第53页3．肿瘤细胞DNA（基因）突变

（Genemutation）

DNA—遗传物质分子,染色体是DNA载体。Gene—DNA分子中某一个特定片段，是染色体上某一点（位点locus）,故基因突变又称点突变（Pointmutation）。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第54页exonintrons

基因DNA片段

transcription

HnRNA

processing

translationmRNA

proteinABCA´B´C´A´B´C´

肿瘤病因发病学及侵袭转移第55页肿瘤病因发病学及侵袭转移第56页血红蛋白病肿瘤病因发病学及侵袭转移第57页肿瘤病因发病学及侵袭转移第58页

(二)免疫原因

恶性肿瘤发生、发展、疗效及预后等都与机体免疫状态相关。

切除胸腺或长久使用免疫抑制剂，可增加动物诱瘤率。

先天性免疫缺点或长久接收免疫抑制治疗，淋巴瘤等发生率显著增高；后天性免疫缺点AIDS患者伴发Kaposi肉瘤和淋巴瘤增多；免疫治疗如IL-2激活细胞疗法，对恶性肿瘤收到一定效果。肿瘤免疫主要为细胞免疫，包含T淋巴细胞，自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞等。肿瘤病因发病学及侵袭转移第59页

三、癌基因学说与肿瘤发生

1.癌基因发觉和近况：病毒肿瘤基因发觉应归功于鸡Rous肉瘤病毒两个突变株(温度敏感突变株tsRSV和转化缺点突变株tdRSV)出现，因为转化缺点突变株仅仅缺失了为细胞转化所必需基因。肿瘤病因发病学及侵袭转移第60页

当前已判定细胞癌基因已不下百种，而且大多数能进行表示，如已经测定C-onc编码产物有P60C-src(或PP60V-src)、P150C-abl、P21C-ras、P98C-fos和P92c-fes等。并已知道对一个特定生物，细胞肿瘤基因总是位于染色体一个固定位置上，以下表：

肿瘤病因发病学及侵袭转移第61页细胞肿瘤基因(c-onc)在人染色体上位置表

细胞肿瘤基因染色体上位置

C-myb6

C-mos8(8q22)

C-myc8(8q24)

C-abl9(9q34)

C-H-ras11(11p13)

C-fes15

C-sis22(22q11)

肿瘤病因发病学及侵袭转移第62页癌基因编码蛋白产物，称癌基因蛋白

(onco-protein)。

按其生物学特征可分为五大类：

生长因子类(growthfactors)、

生长因子受体类(growthfactorreceptors)

信号传导蛋白类(proteinsinvolvedinsignal

transduction)、

核调控蛋白类(nuclearregulatoryproteins)

及细胞周期蛋白(Cyclins)等，见下表。肿瘤病因发病学及侵袭转移第63页癌基因分类

生长因子类

原癌基因

活化机制相关肿瘤

PDGF-βsisOverexpressionAstrocytoma

FGFhst-1OverexpressionAstrocytoma

int-2OverexpressionStomach,

Bladder,

Breast

Cancer

肿瘤病因发病学及侵袭转移第64页生长因子受体

原癌基因

活化机制相关肿瘤

EGFR

erbB-1OverexpressionGlioma，

family

neu(erbB-2)AmplificationBreast,

Ovarian,

Stomach,

Cancer

retpointmutation

Medullary

car.of

thyroid

肿瘤病因发病学及侵袭转移第65页信号转导蛋白类

原癌基因

活化机制相关肿瘤

GTP

raspointmutationLung,

Colon……

Cancer

Leukemia

TyrosineKinase

ablTranslocationLeukemia

(CML,ALL)

肿瘤病因发病学及侵袭转移第66页核调控蛋白类

原癌基因

活化机制相关肿瘤

Transcriptional

mycTranslocationBürkitt'sactivatorsLymphoma

N-mycAmplificationNeuroblastoma

L-mycAmplificationSmallCell

Carcinoma

ofLung

肿瘤病因发病学及侵袭转移第67页细胞周期蛋白类

原癌基因

活化机制相关肿瘤

Cyclins

CyclinD

AmplificationBreast,

Esophageal

Cancer

Lymphomas

肿瘤病因发病学及侵袭转移第68页癌基因激活：

原癌基因，在正常情况下它们在细胞中极少表示，所以并不致癌，然而在一定条件下原癌基因可被激活而表示,造成癌发生。肿瘤病因发病学及侵袭转移第69页

①开启子插入模型：有些人把人细胞原癌基因pro-onc提出后，把它单独导入细胞不引发癌变，但将病毒癌基因V-one开启子(即病毒肿瘤基因外部分，它单独也无转化作用)也提取出，并将二者重组在一起，导入小鼠NIH3T3细胞后，可引发该小鼠成纤维细胞转化成恶性细胞。据此认为，人或其它脊椎动物细胞中普遍存在着原癌基因，但无活化，一旦有开启子插入到原癌基因适当位置，即可促其转化成癌。肿瘤病因发病学及侵袭转移第70页

慢性粒细胞白血病是因为存在于9号染色体长臂上(9q34)原癌基因pro-abl，当它移到位于22号染色体长臂上(22q11)以后，C-abl可能受22号染色体上免疫球蛋白λ轻链基因开启子影响大量表示，而致细胞转化。

Burkitt淋巴瘤发生是因为8号染色体长臂上(8q34)原癌基因pro-myc，易位到14号染色体长臂上(14q32)受该处免疫球蛋白重链基因开启子影响而大量表示结果。肿瘤病因发病学及侵袭转移第71页肿瘤病因发病学及侵袭转移第72页②点突变模型：原癌基因假如发生了点突变(基因突变)后，也可表示产生结构改变蛋白质，从而造成细胞恶变。

Weinberg(1982)等从人膀胱癌细胞株(EJ)提取DNA，用限制内切酶BamHI切割后，分离出6.6kb片段导入小鼠NIH3T3成纤维细胞，可引发恶性转化。产生大量p21，这个癌基因叫C-Ha-ras(或C-rasH)，又从正常人DNA提取同源6.6kb片段，但无转化活性。肿瘤病因发病学及侵袭转移第73页对这两种基因核苷酸次序和氨基酸次序进行分析结果：

DNA次序—第12位密码子在正常人为GGC，在膀胱癌细胞株(EJ)为GTC。

氨基酸次序—N端第12位氨基酸在正常人为甘氨酸，在膀胱癌细胞株(EJ)为缬氨酸。肿瘤病因发病学及侵袭转移第74页

因而认为因为单个碱基替换点突变发生，使表示后蛋白质分子中氨基酸次序改变，造成蛋白质空间构型改变，造成细胞癌变。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第75页2.肿瘤抑制基因：

肿瘤抑制基因(cancersuppressorgenes)或称抗癌基因(anti-oncogenes)，对其它基因产生负调整作用，它产物(抑癌基因蛋白)可阻遏原癌基因转录，间接参加细胞生长调控。肿瘤病因发病学及侵袭转移第76页(1)Rb基因（Retinoblastomagene,Rb)

定位于13q14，Rb基因长达200Kb，含27个外显子，可表示4.7KbmRNA，人类Rb基因，编码一个105KD蛋白。肿瘤病因发病学及侵袭转移第77页

Rb基因可有各种多样隐性突变(如点突变、内含子缺失，开启子部位异常等)。这些突变，可造成Rb基因不能表示，或者是异常转录表示无功效Rb蛋白；当突变(或缺失)累及两个等位基因时，细胞失去本身生长负调整能力，造成肿瘤发生。除了视网膜母细胞瘤外，骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌等都发觉有Rb异常。肿瘤病因发病学及侵袭转移第78页(2)P53基因

BenDavid(1988)在小鼠Friend病毒感染红白血病细胞中发觉P53基因频发失活，故提出P53基因是一肿瘤抑制基因，近年来证实野生型P53基因则有显著抑制细胞转化作用.肿瘤病因发病学及侵袭转移第79页

P53基因定位于人染色体17p13.1(鼠染色体11号)，全长16～20Kb，有11个外显子，人P53mRNA为2.5Kb(鼠为2.2Kb)。p53蛋白为53KD，已经有一系列抗原决定簇单克隆抗体。几乎全部体细胞中都有低水平p53蛋白，因其半衰期短（大约6～20分钟），突变p53蛋白半衰期显著延长。肿瘤病因发病学及侵袭转移第80页

野生型p53对细胞生长有主要调整作用。

在人肿瘤中P53基因异常非常普遍：直肠癌可有75%丢失及突变，骨肉瘤、脑瘤、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等都有异常。肿瘤病因发病学及侵袭转移第81页3.肿瘤发生机制构想

(1)“癌基因/抑癌基因”学说

由外界因子引发体细胞DNA损伤(非致死性损伤)及内在原因(遗传)所致突变或DNA修复功效障碍，可造成促进生长癌基因被激活，或肿瘤抑制基因失活，进而造成恶性肿瘤发生，见下列图：

肿瘤病因发病学及侵袭转移第82页

肿瘤病因发病学及侵袭转移第83页(2)按细胞周期调控理论，“癌症”可能是一类细胞周期疾病(cellcycledisease)。

细胞周期调控主要物质基础：

①Cyclins(细胞周期素)：当前在哺乳动物细胞发觉有cyclinA、B、C、D、E等，A、B主要出现于G2/M期，cyclinC、D、E主要于G1/S期；肿瘤病因发病学及侵袭转移第84页

②CDKs(cyclin-dependent-kinase，细胞周期蛋白依赖性激酶)：分为CDK１～７，单独CDK亚基没有蛋白激酶活性，需和对应cyclin结合，组成异二聚体才起作用；

③CDIs(CDKInhibitor，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物)：CDIs被分为两组，一组称“Kip/cip”家族，由三个结构相关蛋白P21、P27和P57组成，另一类为“INK4蛋白”，由P16、P15、P18和P19等四个相关蛋白组成。肿瘤病因发病学及侵袭转移第85页肿瘤病因发病学及侵袭转移第86页(3)细胞凋亡(Apoptosis)与肿瘤发生：

细胞按照本身程序主动死亡，称程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)或凋亡。肿瘤形成在于瘤细胞积聚，细胞积聚不但取决于细胞增生、繁殖，而且也与细胞死亡消减相关，细胞凋亡学说认为肿瘤形成与瘤细胞凋亡降低相关。

与细胞凋亡相关基因很多，主要有：Anti-apoptosisgenes：bcl-2、bcl-x……Apoptosis-inducinggenes：bax、bad……P53(W)肿瘤病因发病学及侵袭转移第87页肿瘤病因发病学及侵袭转移第88页肿瘤间质肿瘤病因发病学及侵袭转移第89页肿瘤间质

血管

结缔组织

细胞成份（固有和浸润）

细胞间物质

纤维（胶原、弹力、网状纤维）

基质（纤连蛋白、粘蛋白、软骨粘

素、骨粘素）

基底膜

Ⅳ型胶原

层粘连蛋白肿瘤病因发病学及侵袭转移第90页肿瘤间质一、肿瘤组成肿瘤病因发病学及侵袭转移第91页（一）血管

1．肿瘤血管形态

肿瘤性血管主要是毛细血管、小静脉、小动脉。肿瘤血管主要表现形式为∶

（1）有些肿瘤无血管（原位癌和绒癌）

（2）血窦样结构（肝细胞癌和肾上腺皮质癌）

（3）血管内皮增生（血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）

（4）血管球样增生（胶质瘤）

恶性肿瘤中血管绝对数急剧增多，尤其在肿瘤边缘。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第92页肿瘤病因发病学及侵袭转移第93页肿瘤病因发病学及侵袭转移第94页2.肿瘤血管形成因子（TAF）

发觉：

胚胎组织移植物血管与宿主相接

成年组织移植在角膜血管破坏，无血管生成

肿瘤组织宿主血管伸入肿瘤组织

肿瘤病因发病学及侵袭转移第95页特点：

1.起源于肿瘤细胞，无种属特异性。

2.存于细胞浆。

3.诱导毛细血管内皮细胞分裂、迁移，增加毛细血管通透性，刺激毛细血管形成。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第96页肿瘤血管生成因子

碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)

血管内皮细胞生长因子(VEGF)

抗肿瘤血管生成治疗

各种VEGF抑制剂都含有显著抗肿瘤效果，如反义VEGF核苷酸、抗VEGF或其受体抗体、结合毒素抗VEGF受体抗体、VEGF受体激酶抑制剂等。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第97页血管形成抑制因子

1.血管抑素(angiostatin)

纤维蛋白溶解酶原内一个片段。

2.内皮抑素(endostatin)

胶原蛋白18C-末端非胶原区内184个氨基酸片段。

抗肿瘤机制是：

①阻止血管形成因子从肿瘤或其它细胞释放；

②中和已释放血管形成因子；

③阻止血管内皮细胞对血管形成因子反应。肿瘤病因发病学及侵袭转移第98页3.栓桥蛋白(thrombospondin)

p53基因表示p53基因丧失（肿瘤）

+-

栓桥蛋白VEGF表示

抗血管生成血管生成

肿瘤病因发病学及侵袭转移第99页抗血管生成疗法

抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长

血管靶向疗法

特异性破坏肿瘤血管，从而造成肿瘤坏死。

血管抑素（20g/g）；内皮抑素（10g/g）

这两种物质均为机体正常蛋白质裂解产物，因而不会使机体产生免疫反应或耐药性，可重复使用，而且无毒、副作用。肿瘤病因发病学及侵袭转移第100页肿瘤坏死原因：

1.瘤细胞生长速度比血管

生长快

2.肿瘤内压高，血供不够

3.血管结构异常，血供不

均匀

4.细胞因子如肿瘤坏死

因子作用于瘤细胞肿瘤病因发病学及侵袭转移第101页肿瘤病因发病学及侵袭转移第102页（二）结缔组织

肿瘤结缔组织多少不等，硬癌多，软癌少。

癌有间质分隔，肉瘤则胶原间质少，间质主要是血管。肿瘤病因发病学及侵袭转移第103页由癌细胞和纤维母细胞产生，直径为1-2μm，有明暗周期性横纹。原纤维分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV、Ⅴ五种类型

Ⅰ型见于皮肤、肌腱、骨、韧带、内脏

Ⅱ型见于软骨、椎间盘

Ⅲ型见于皮肤、血管、内脏

IV型见于基底膜

Ⅴ型广泛分布肿瘤病因发病学及侵袭转移第104页胶原纤维和纤维母细胞电镜扫描图肿瘤病因发病学及侵袭转移第105页胶原纤维结构胶原蛋白链中，每隔2个氨基酸，就有1个甘氨酸（Gly-x-y）甘氨酸肿瘤病因发病学及侵袭转移第106页肿瘤结缔组织增生（硬化）原因：

1.癌细胞分泌结缔组织活性肽

2.癌细胞合成份泌胶原

3.原有组织塌陷融合

4.宿主合成，以限制肿瘤组织扩展。

5.肿瘤间质及边缘肉芽样组织形成。肿瘤病因发病学及侵袭转移第107页乳腺硬癌肿瘤病因发病学及侵袭转移第108页弹力纤维

由癌细胞和（肌）纤维母细胞产生

意义：1.肿瘤早期浸润标志

2.宿主局部防御反应

3.作为预后指标

肿瘤病因发病学及侵袭转移第109页网状纤维（嗜银纤维）

由纤维母细胞产生

意义：

1.区分淋巴瘤或未分化癌

2.判别神经系统肿瘤（阴

性）和肉瘤

3.区分原位癌或浸润癌

4.判别是否血管源性肿瘤

肿瘤病因发病学及侵袭转移第110页血管内皮瘤银纤维染色肿瘤病因发病学及侵袭转移第111页纤维粘连蛋白（fibronectin)

由各种细胞和瘤细胞产生，为细胞周围蛋白

结构：由二硫键连接两条线状糖蛋白

作用：对细胞外基质起组合作用和将细胞与各种

细胞外基质连接（桥梁作用）。恶性转化

细胞表面FN降低，轻易脱离原来部位造成

浸润和转移。

肿瘤细胞表面FN功效下降机理：

1.局部蛋白酶降解

2.成份改变或聚合程度改变

3.结构异常致识别位点不一样

4.肿瘤细胞表面FN受体改变肿瘤病因发病学及侵袭转移第112页纤维粘连蛋白左上：胃高分化腺癌左下：胃低分化腺癌右下：肝细胞癌肿瘤病因发病学及侵袭转移第113页粘蛋白

占细胞外基质干重30%，由多个氨基多糖链

连在关键蛋白上组成，调整水份和离子含量。肿瘤病因发病学及侵袭转移第114页三、基底膜

位于上皮层下，主要由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和糖蛋白组成。

Ⅳ型胶原：

六角型网状结构，有弹性。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第115页层粘连蛋白(laminin)

由上皮和内皮细胞产生，呈十字形，交叉处为受体结合位点。主要位于癌基底膜上。层粘连蛋白受体肿瘤细胞LM受体比正常细胞多，恶性比良性多。封闭LM受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合。肿瘤病因发病学及侵袭转移第116页四、间质中细胞成份

1.纤维母细胞

2.间充质细胞：有分化潜能。

3.巨噬细胞（单核细胞和组织细胞）：有吞噬

能力和参加免疫反应。

4.树状突细胞：抗原呈递细胞。能摄取、处理抗

原，包含肿瘤性抗原。然后能活化CD4+和

CD8+T淋巴细胞，并聚集在肿瘤部位，发

挥细胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞。肿瘤病因发病学及侵袭转移第117页肿瘤病因发病学及侵袭转移第118页5.肥大细胞：

增多时预后好。

有促进血管生长作用。肿瘤病因发病学及侵袭转移第119页五、肿瘤间质反应性细胞

1.淋巴细胞：增多时预后好

从恶性肿瘤组织中分离浸润淋巴细胞主要为T淋巴细胞（TIL)。经在体外用IL-1刺激增生和繁殖，再回输到该患者体内，可使病人肿瘤减小或使病人生存率提升。

2.浆细胞：产生抗体，负责肿瘤体液免疫。肿瘤病因发病学及侵袭转移第120页癌组织中浸润淋巴细胞。肿瘤病因发病学及侵袭转移第121页六、间质化生

间质细胞化生:软骨、骨和脂肪。

间质细胞也可恶变成肉瘤（癌肉瘤）。

七、组织液

肿瘤间质常有水肿和发生粘液变性。肿瘤病因发病学及侵袭转移第122页肿瘤浸润肿瘤病因发病学及侵袭转移第123页肿瘤病因发病学及侵袭转移第124页早期浸润癌形成肿瘤病因发病学及侵袭转移第125页瘤细胞从其起源组织不停迁移，侵入周围组

织过程称为浸润。

肿瘤浸润机理:

一、机械压力作用

瘤细胞快速增生，并向周围阻力低处挤压、

迁移，造成局部浸润。

不能成立理由：

1.小堆恶性瘤细胞可呈显著浸润（如乳腺癌）。

2.恶性肿瘤早期即可浸润及转移。

3.体外无机械压力下可见瘤细胞浸润。肿瘤病因发病学及侵袭转移第126页二、瘤细胞迁移和化学趋化性

瘤细胞运动活跃，胞浆突

起钻入并撬开组织。

C5分解物对瘤细胞有化学趋化性。

1.炎症区转移。

2.动物试验证据。

骨质吸收因子有趋向作用（骨转移）。肿瘤病因发病学及侵袭转移第127页三、细胞外基质酶解

恶性肿瘤细胞分泌蛋白酶活性显著增加。

肿瘤浸润外基质三步过程：

1.瘤细胞特异性受体与LM和FN结合，粘附。

2.分泌蛋白酶（原），降解外基质。

3.瘤细胞迁入外基质区。

上述过程中降解和迁移重复进行，造成浸

润。肿瘤病因发病学及侵袭转移第128页1.肿瘤细胞产生蛋白酶作用

（1）尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)+uPA受体

↓

纤溶酶原→纤溶酶

↓

胶原酶原→胶原酶

↓

降解胶原、FN、LM等肿瘤病因发病学及侵袭转移第129页(2)基质金属蛋白酶

MMP包含胶原酶(collagenase)、明胶酶(gelatinase)、基质溶素(stromallysin)、弹力蛋白酶(elastinase)等。

MMP与许多生理和病理过程都相关。比如伤口愈合、骨重建、子宫内膜溶解、滋养层植入、血管生成、慢性炎症和各种退化性疾病、肿瘤浸润转移。肿瘤病因发病学及侵袭转移第130页MMP结构和功效特点∶

①酶分子含有Ca2+和Zn2+，所以可被螯合剂所抑制；

②以酶原形式出胞，需要被激活才含有蛋白溶解活力；

③可被金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)所抑制；肿瘤病因发病学及侵袭转移第131页

MMP及其底物

MMP1胶原酶原纤维胶原

MMP2明胶酶AIV,V型胶原，fibronectin

MMP3基质溶素1laminin,fibronectin

MMP7基质溶素laminin,fibronectin

MMP8胶原酶原纤维胶原

MMP9明胶酶AIV,V型胶原

MMP10基质溶素2laminin,fibronectin

MMP11基质溶素3Serpin

MMP12弹力蛋白酶弹力蛋白

MMP13胶原酶3原纤维胶原

肿瘤病因发病学及侵袭转移第132页MMP-14膜型金属蛋白酶Ⅳ、Ⅴ型胶原，Fn

MMP-15

MMP-16膜型金属蛋白酶MMP其它组员激活

MMP-17和信号转导

MMP-18胶原酶纤维胶原

MMP-19未归类

MMP-20未归类参加牙釉质降解

MMP-21未归类

MMP-22未归类

MMP-23未归类

MMP-24未归类肿瘤病因发病学及侵袭转移第133页（3）组织蛋白酶B胶原、LM粘蛋白

降

解

活化胶原酶原成为胶原酶

（4）粘蛋白酶：糖苷酶水解氨基多糖侧链

蛋白酶水解中心区蛋白肿瘤病因发病学及侵袭转移第134页2.基底膜降解

1）粘附

瘤细胞依赖受体与LM和FN结合，再与Ⅳ型

胶原连接。粘附于基底膜。

2）酶解

分泌胶原酶，裂解Ⅳ型胶原六角型结构，

基底膜对组织蛋白酶B和纤溶酶也很敏感。

3）迁移，存活。肿瘤病因发病学及侵袭转移第135页3.间质胶原纤维降解

瘤细胞分泌间质胶原酶，裂解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

型胶原分子3/4和1/4交界处，裂解后片断

在明胶酶和中性蛋白酶作用下深入降解。肿瘤病因发病学及侵袭转移第136页4.非胶原性基质成份降解

瘤细胞分泌糖苷酶降解LM、FN、蛋白聚

糖碳水化合物成份。

蛋白质部分则由非特异性蛋白酶完成。肿瘤病因发病学及侵袭转移第137页四、细胞外基质降解与瘤细胞迁移

局部水肿和基质溶解是肿瘤细胞浸润良好

环境。不少物质裂解产物（C5）对瘤细胞有趋化作用。

浸润性癌细胞周围透明质酸浓度比肿瘤内

高3倍。透明质酸选择性沉积可成为浸润通道，

瘤细胞透明质酸受体与细胞迁移相关。肿瘤病因发病学及侵袭转移第138页肿瘤转移肿瘤病因发病学及侵袭转移第139页概念：

转移

转移瘤

肿瘤转移发觉：

Recamer(1829)乳腺癌转移到脑

Thiersch(1895)子宫癌转移到卵巢、局部淋巴结（盆腔）、胸导管。肿瘤病因发病学及侵袭转移第140页子宫颈癌（左）和直肠癌（右）浸润和转移肿瘤病因发病学及侵袭转移第141页肿瘤转移致死原因：

继发感染42%主要器官衰竭19%

出血9%血栓栓塞12%

全身衰弱或电解质平衡紊乱7%

肿瘤转移路径：

血道、淋巴道和体腔种植。肿瘤病因发病学及侵袭转移第142页血道转移

一、转移形成步骤：

1.瘤细胞与原发瘤脱离

(1)瘤细胞表面负电荷增加（Ca++↓）。

(2)瘤细胞同质粘附力下降

瘤细胞表示表面粘附蛋白(如E-钙粘素)下调。

(3)瘤细胞异质粘附力增加肿瘤病因发病学及侵袭转移第143页

整合素

能与Ⅰ、Ⅳ型胶原、LM、FN、纤维蛋白原等结合，促进肿瘤浸润转移。

CD44

是一个跨膜透明质酸受体，与细胞外基质中配体结合，造成细胞形态和游走性改变，从而促进肿瘤细胞浸润和转移。

选择素

参加肿瘤细胞与内皮细胞之间粘附。选择素在肿瘤转移器官亲和性中发挥主要作用

肿瘤病因发病学及侵袭转移第144页2.局部浸润细胞外基质

瘤细胞迁移能力（胞浆突起钻入基质和杠杆

作用）

化学趋化作用

基质溶解酶酶解

肿瘤细胞增殖肿瘤病因发病学及侵袭转移第145页肿瘤病因发病学及侵袭转移第146页3.穿透血管壁

肿瘤病因发病学及侵袭转移第147页4.在循环中存活

瘤细胞侵入血管、增殖、脱落成为瘤栓子。

机体抗体和自然杀伤细胞对瘤细胞杀伤。

瘤细胞抗挤压能力与细胞表面唾液酸含量有

负相关（与细胞周期相关）。所以成团比单个瘤细胞转移成功率高。肿瘤病因发病学及侵袭转移第148页门脉中肝癌癌栓肿瘤病因发病学及侵袭转移第149页肉瘤血道转移肿瘤病因发病学及侵袭转移第150页5.与血管内皮粘附及瘤细胞血栓形成

瘤细胞表面有纤连蛋白（FN）受体，与FN

形成桥接作用。

瘤细胞血栓形成，造成微循环缺氧，血管内

膜受损。癌细胞分泌癌凝固因子也参加这一过程。

但机体抗凝机制（如分泌纤溶酶原激活物）使癌栓形成受阻。肿瘤病因发病学及侵袭转移第151页6.基底膜浸润及局部转移灶形成

瘤细胞与内皮细胞相互作用，粘附、溶解和

穿破基底膜，形成微转移灶。

7.转移瘤形成

微转移灶血供取得─肿瘤血管形成因子

肿瘤间质形成─瘤细胞分泌结缔组织活性肽

和合成胶原脯氨酰羟化酶。

甲状旁腺素、前列腺素、破骨细胞激活因子以及局部组织损伤等原因都有利于转移瘤形成。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第152页经上述各步骤，已经有99.9%瘤细胞死亡，仅

0.1%存活，因而血液中有瘤细胞不一定有转移。肿瘤病因发病学及侵袭转移第153页肿瘤病因发病学及侵袭转移第154页

淋巴道转移

1.瘤细胞对淋巴管侵入

淋巴管基底膜不完整，内皮细胞间有裂隙。

瘤细胞阿米巴运动。

组织中强大淋巴流冲击。

肿瘤病因发病学及侵袭转移第155页位于淋巴管内癌细胞肿瘤病因发病学及侵袭转移第156页2.淋巴管内瘤细胞运行

瘤细胞瘤栓淋巴结

淋巴结

边缘窦→增殖→侵犯髓质

↓

邻近淋巴结

↓

胸导管

↓

血