片剂重点总结

片剂制剂常有问题本文可是经过经验对实质中的常有问题进行总结，想找声威的朋友，请查药剂学。总结这些经验的目的是对了互相交流，提高专业素质，让后辈少走弯路，尽早将我们拍死在沙滩上，拉近与外国的距离。欢迎同仁供应各种建议，自己将进行补充，但仅限于工作经验，涉及理论内容请查察药剂学。话无多说，斩钉截铁，挤出水分，直接供应干货，可否加水自行判断。一、片剂制剂工艺流程：湿法制粒工艺流程（1）：原料粉碎与过筛、与辅料混杂均匀、制软材、制颗粒、烘干、整粒、压片或灌胶囊、包衣湿法制粒工艺流程（2）；原料粉碎与过筛、与辅料加入流化床（制粒、烘干）、压片或灌胶囊、包衣干法制粒工艺流程：原料粉碎与过筛、与辅料混杂均匀、压成大片、粉碎、过筛、将细粉连续制粒、压片、包衣直接压片工艺流程：原料粉碎与过筛、与辅料混杂均匀、压片、包衣二、现对制剂工艺流程中各个点进行介绍1、原料粉碎简述：粉碎是为了降低粒径，过筛是一个检测指标。为了降低原料粒径，增加溶出速率，也可能粉碎合成的结块状物料采用的操作。需要注意的是这里只能增加溶解速率，但是改变不了溶解度，比方10ml水中某原料的极限溶解度是10mg，那降低粒径只能增加溶解的速率（即，降低溶解时间），但极限溶解度仍旧是10mg。还有一种增加溶解速率的方法是加入可以降低润湿角的表面活性剂，如SDS。方法：原料粉碎中有两种，一种为200目以下的老例操作，能够用一般粉碎机粉碎，尔后采取过筛的方式，车间有连续粉碎机，但一般只能办理150目以内的，对于粉末状或静电较大的物料，应视情况而定，150-200目的粒径要求，诚然一般粉碎机能够达到，但需用手工过筛，不合适工业生产，不建议采用，若品种特别可自行判断。另一种粉碎叫微粉化，一般为气流式，可将粒径粉碎至D90小于10微米，大型的可将D90小于5微米。采用这种粉碎方式的物料，应检测粒径，分为湿法与干法，湿法检测只能检测混悬部分，溶解及积淀部分无法检测，因此需要有较好的混悬状的样品才能得出较为正确的结果。别的，测定的结果若是不是集中分布，出现双峰等现象，说明粉碎机粉碎的收效不好，因此干法的测定结果既能够表现粉碎后物料的粒径分布，也能表现出粉碎机的收效。影响指标：含量均匀度、溶出度、溶出曲线含量均匀度：一般原料都是细粉状，粒径最低过60目，即即是直压工艺，也不建议采用较大颗粒的原料。溶出度、溶出曲线：粒径的影响仍旧是只限于增加溶出速率，而非增加溶解度。2、混杂均匀简述：混杂方式很多，手法也不一样，建议在混杂开始时采用过筛，其实质是打开颗粒间的互相集结，以便获得更好的混杂均匀度。由于实验室混杂多用过筛及自封袋混杂，需要注意微粉化的原料静电较大，吸附性较大，有可能以致含量降低。方法：粉末状物料可用等量递加法、过筛混杂、槽型混杂机及搅拌混杂机；颗粒混杂（总混或直压混杂）可采用三维混杂机。影响指标：含量、含量均匀度、溶出度、溶出曲线含量：这里特指某些需要检测的辅料，如抗氧剂，但其含量不能够低于千分之一，否则即即是能够混杂均匀，但损失较大，建议溶解或混悬于粘合剂中加入。3、制软材简述：是将粘合剂或润湿剂加入粉末中制备软材。此处控制方法多为经验，即“手捏成团，轻压即碎”。此处有溶液加入，可将含量较少的原辅料均匀的加入混杂粉中，从而达到较好的混杂均匀度，但此处不建议将原料溶解于粘合剂也许润湿剂后加入混杂粉，相当于合成中的析晶过程，可能会对原料的某些性质产生影响，若是干法状态无法获得100%含量且混杂均匀的原料，可选择将原料与粘合剂或润湿剂做成混悬液加入。方法：（1）有直接将粘合剂的干粉加入混杂粉中，如HPMC与其他原辅料混杂均匀，加入润湿剂，如水或乙醇或水-乙醇的混杂溶液，将粉末状的粘合剂润湿后，使其产生粘性，制备软材。此方法大多用于中药制备中。此处需要注意两点：第一、大多干粉状态的粘合剂在被水或乙醇润湿后才有会粘性，从而起到粘合剂的作用，那制备软材时，要充分的润湿所有的干粉状的粘合剂才能发挥出所有粘合剂的作用，若是在操作时只能让1%的粘合剂发挥作用，那1%之外的部分，在制备软材是将不会发挥作用，他将在溶出或崩解时发挥粘合剂的作用，以致崩解也许溶出变慢，自然若是就是要这样的收效，那另当别论；第二、乙醇做润湿剂制备的软材比水做润湿剂制备的软材要软，做出的颗粒也教松弛。（2）将粘合剂加入水或乙醇中溶解，制成有必然粘度的溶液，再将其加入混杂粉中制备软材。此处应注意，由于粘合剂是以溶液状态加入，那每次加入的量不是绝对的一致，若是制备方法不同样，但是想要获得同样的颗粒，所需要的量是不一样的。比方手工制粒、搅拌制粒、摇摆制粒，三者所需的用量不一样。4、制颗粒简述：将制备的软材，经过过筛获得颗粒。制颗粒的首要目的是为了获得合适的流动性，也可能为了保护原料，将牢固剂与原料、部分辅料制粒，增加牢固剂的局部比率，提高其作用收效。影响要点：第一、颗粒的大小可能会影响堆密度，以致在希望重量下的体积差较小，从而影响重量差别。简单说就是，一个颗粒的存在与否，可能会以致重量差别的不合格。第二、若是是不一样颗粒混杂均匀后再压片也许填充胶囊，不一样颗粒的大小、堆密度可能会以致混杂均匀度。5、烘干简述：是将制备的湿颗粒除去水分的操作，但烘干后仍旧有一部分的水分存在，以便得到较好的片剂，平时水分控制为3%左右，应视品种而定。方法：平时分为两种，一种为一般烘箱干燥，另一种为快速干燥。一般烘箱干燥法较为常用，合适大多数样品的烘干。快速干燥法多为沸腾干燥，此方法烘干时间较短，对湿热敏感的原辅料较为适用。对湿热敏感的原辅料包括：（1）原料对湿热不牢固，产生降解杂质。对此种原料不建议采用此方法，由于原料已经对湿热不牢固，即即是能够控制0天样品的杂质，但烘干后仍旧有少量水分存在，可能会对长远牢固性产生影响。（2）辅料对湿热不牢固。此处有两种，一种为遇湿热后有化学不牢固性（即，产生化学反应），此种辅料多为保护剂，为保护原料而存在，在制备过程中尽量的少损失，节余部分在长期牢固性中保护原料；另一种为，辅料遇湿热后产生物理变化，如挥发、升华等，使其含量降低。（注，此处是必定采用湿法制粒的时候，若对湿热敏感，建议尽量防范湿法制粒）6、整粒简述：此操作是将烘干后的颗粒过筛获得更为均一的颗粒。目的是为了防范由于颗粒大小的差别以致重量差别的产生。方法：用不高于制颗粒的筛网整粒。7、压片或灌胶囊简述：此操作为获得最后的制剂性状。目前有单层片及多层片，由于一般片很多，因此主要以一般片介绍。胶囊也有一般胶囊、包衣胶囊、肠溶胶囊，现也只介绍一般胶囊，对于包衣胶囊、肠溶胶囊等，工艺略有改动，另行介绍。A、压片：压片晌需要控制外观、片重、压力、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出曲线。其先后序次为，外观、片重、脆碎度、崩解时限、压力、硬度、溶出曲线1）外观一般为圆滑的平面，不得有暗斑，其原因是由于颗粒硬度较大也许某些原料自己性质产生。2）片重应吻合标准，若是片重差别较大，多数是颗粒的原因。一种是颗粒较少也许颗粒硬度较差，以致总混此后，压片从前的物料流动性太差，不能够保住每次的均匀填充；另一种为颗粒的堆密度较大，以致理论片重下，颗粒的体积范围较窄。即，一个颗粒的存在与否，可能会以致重量差别的不合格。3）压力、硬度无明确标准，在脆碎度、崩解时限、溶出曲线合适的情况下确定压力范围。一般压力越大片面越圆滑，且乳糖的含量越大，镜面感越强。4）溶出曲线多为国内固系统剂的问题重灾区，整个处方工艺都可能会对其产生影响，由于影响点很多，此处只提出思路。第一比较溶出时，自制品与市售品的崩解外观，包括溶出时的崩解时间、状态，一般制剂工艺可能影响的时间段是15分钟内，确实的说是崩解完全内，完好崩解后原料可否能够完好溶出，只有原料的粒度以及原料的合成工艺产生的差别。其中，原料粒度方面，制剂能够经过过筛也许微粉化来控制，对于成盐也许其他化学反应的操作，不建议制剂部分完成。第一说明，溶出曲线比较的应该是各个点的溶出值，而不是简单的以相似因子可否大于来判断，说的直白些，相似因子是一个判断自制品与市售品溶出行为的一个指标，是给非制剂专业选手看的，专业选手应该比较的是各个点的溶出值。国内原料有很多而且都吻合标准，也有吻合外国标准的，但是制剂的四条曲线很多与市售不一致，以致国内宽泛认为是国内制剂技术不好，辅料不能够也许设备不能够。试想，若是原料是原研厂家，自制品的压力合适、脆碎度合格、溶出时的崩解状态、时间也基本一致，在标准介质中的溶出曲线与市售品一致，那剩下的三条曲线应该是三种情况，第一、其他三种不一样介质中，三条都慢；第二、其他三种介质中，两条慢，一条合适；三、其他三条介质中，一条慢，两条合适；（注意，若是在标准介质中，各个点与市售品一致，且在处方中无助溶剂、表面活性剂等原因，其他三条一般不会比市售快，自然，你非要做成微粉化这种情况也会发生）。那好，问题来了，很多时候我们得出的数据其实不是这种情况，经常是有的快有的慢，更经常发生的是快的可能快很多同时还存在慢的情况，如何讲解请看刚刚三种情况发生的前提，前提是原料是原研厂。此时，很多人会有说，原料都吻合外国标准，晶型、手性等也研究了，为什么仍旧不一样这个就是合成的专业了，需要专业人士解答，一个简单的例子如维生素E，几十年前就已经其结构，为什么到现在为止，合成的维生素E，仍旧没有天然的维生素E抗氧收效好B、灌胶囊由于胶囊与片剂近似，在单纯的制剂要求中，可是颗粒上有些差别（也有直接灌装的，可参照直接压片工艺），其他问题的要点与片剂近似，此处不再多说。8、包衣简述：平时分为，薄膜衣、糖衣、肠溶衣、缓控释资料1）薄膜衣很多，只在片剂外包裹一层一般的成膜资料，以改进外观、掩盖气味、苦味、避光、防潮等作用。一般薄膜衣虽有很多作用，除改进外观、掩盖气味、苦味之外，其他作用其实不明显，仍以片芯的处方工艺为要点。至于包衣的收效，可是制剂人员的基本功，不再详细介绍。2）糖衣：某些品种仍旧用此包衣方式，由于其工序复杂，已逐渐裁汰。3）肠溶衣：此品种为最早的控释，只改变了释药部位，但不能够改变释药方式。为达到肠溶，注意依靠肠溶资料，可是包衣增重比薄膜衣略大。4）缓控释资料：由于片芯部分可是靠粘合剂、压力等结合在一起，可改变方向较少，因此对于缓控释，特别以控释为主，大多依靠膜控达到所需收效。因此，成膜资料、比率、用量等均会对其产生影响，此处内容很多，另行介绍。9、流化床制粒简述：此方法在国内适用不是特别宽泛，外国已很多应用，且工艺参数、设备等较为成熟。流化床制粒，建议两种，一种为原料沸腾，加粘合剂制粒，另一种为辅料沸腾，加混悬于粘合剂的溶液制粒，不建议将原辅料沸腾混杂后加粘合剂制粒，毕竟原辅料实质不一样，总有混不均匀的情况发生，自然没有事情是绝对的，必然有样品是能够混匀的，但是这时候就要先调治襟怀从而保证混杂粉的均匀性，因此建议在流化床中沸腾的是单一物料，这样不会由于设备的大小，物料的不一样而以致混杂均匀的问题，土豪与高好手请随意。10、干法制粒简述：干法制粒是将压成大片的物料粉碎后过筛获得的颗粒，为了要获得颗粒，压片晌会有必然的压力，物料需要有必然的可压性，而且压成的大片，也有必然的硬度，从而以致干法制得的颗粒比湿法制得的颗粒硬度较大，由于颗粒的硬度较大，可能会以致压片晌压力分别不均匀以致的暗斑，以及硬度过大概使堆密度的影响，最后以致可调剂的填充体积较小，片重差别较大。外观：由于干法制粒的颗粒硬度较大，因此压成的片剂一般较为粗糙，不如湿法制粒所得的片面圆滑，此方法也可简单判断样品可否为干法制粒所得。11、直接压片工艺简述：是将所有原辅料直接混杂均匀后压片。此工艺流程较短，生产效率较高，也由于原辅料未经湿法制粒，防范烘干操作，对湿热敏感的原料较为合适。但是，直接压片工艺与其他工艺最大的不一样是未经制粒操作，制粒操作的首要目的是增加流动性，因此原辅料混杂后的流动性是本工艺的首要解决问题；其次，由于未经制粒，诚然有辅料能够改进流动性，但混杂物料中的细粉比一般湿法制粒后的细粉多，因此细粉可否会对压片时产生影响，如涩冲等问题，需要点关注。特别提示，外国诚然直压工艺很多，但是国外设备较好，收率、涩冲等问题较少，国内诚然研究所采用直压工艺很多，但车间压片机仍以一般压片机较为宽泛，其适用性仍是问题。在仿制药方面，国内研究与外国比较大的差别点在于，国内的研究与生产脱节严重，国内研究所属于技术转让，处方工艺的利害在于弹性程度。比方，一个处方工艺在10家进行中试，10家都能够以质量牢固、工艺牢固重新出来，这就是好的处方工艺，但是这个处方工艺可能在这10家企业中，都不是最优工艺，而外国报批所定的处方工艺，是在本车间的设备条件下的最优工艺。因此，要求不一样，产品也不一样。12、牢固性简述：牢固性包括两个方面，一方面是影响因素，经过较为苛刻的条件并在短期内判断自制与原研品的质量差别；另一方面是长远加速，经过与实质更为凑近的条件来确定产品的有效期。影响因素实，顾名思义是找出影响质量的因素，包括影响自制质量量的因素以及自制品与市售品之间差距的因素，为了放大自制品与市售品之间的差距，建议采用条件较为激烈的条件放置，只作为自制品与市售品的比较，只比较趋势，不论可否吻合标准。此阶段作