07作用于胆碱能受体的药物

07作用于胆碱能受体的药物第一页，共55页。外周神经系统传入神经传出神经运动神经植物神经(自主神经)交感神经和副交感神经第二页，共55页。

传出神经：神经冲动自中枢传向周围

植物神经运动神经

交感神经副交感神经

神经节换元心肌平滑肌腺体

骨骼肌节前纤维节后纤维第三页，共55页。传出神经系统的神经递质：

乙酰胆碱

去甲肾上腺素传出神经根据所释放的递质不同，可以分为：

胆碱能神经肾上腺素能神经第四页，共55页。囊泡(内有递质)胆碱酯酶受体乙酰胆碱AChAChE

乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）是胆碱能神经递质，与胆碱能受体结合。乙酰胆碱的灭活：Ach（AchE）胆碱+乙酸胆碱酯酶第五页，共55页。

胆碱能受体按对其天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类：毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。

N胆碱受体主要分布在神经节细胞和骨骼肌细胞处，又可分为N1和N2两种亚型。M胆碱受体主要分布在内脏平滑肌、各种腺体和瞳孔等处，也还可分为M1~5五种亚型。第六页，共55页。临床应用的作用于胆碱能系统的药物有：

拟胆碱药(激动剂)：胆碱受体激动剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂

抗胆碱药(拮抗剂)：M胆碱受体拮抗剂N1胆碱受体拮抗剂N2胆碱受体拮抗剂第七页，共55页。

拟胆碱药的作用：

拟胆碱药主要用于治疗青光眼、肠麻痹、腹气胀、尿潴留、重症肌无力、早老性痴呆症等。抗胆碱药的作用：

（1）M受体拮抗剂：用作解痉止痛药和散瞳药

（2）N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病。（3）N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药。第八页，共55页。7.1.1胆碱受体激动剂7.1拟胆碱药乙酰胆碱的化学结构：拟胆碱药又分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。

原因：无选择性；生物利用度低；稳定性差。第九页，共55页。

(1)正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，活性明显减弱。

(2)当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。乙酰基修饰为氨甲酰基得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久。

(3)亚乙基链的长度改变时，活性随链长度的增加而迅速下降。亚乙基桥链上的氢原子若被甲基取代时由于空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长。乙酰胆碱的化学结构修饰：第十页，共55页。胆碱受体激动剂主要有：

卡巴胆碱(Carbachol)是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于M受体，又作用于N受体。作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。1.卡巴胆碱第十一页，共55页。2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱氯醋甲胆碱(Methacholine)和氯贝胆碱(BethanecholChloride)，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，为选择性M胆碱受体激动剂。氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速。氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。第十二页，共55页。7.1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药。能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。主要治疗青光眼、重症肌无力、老年痴呆。第十三页，共55页。水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱1.乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理

(1)乙酰胆碱酯酶的作用机理——水解乙酰胆碱第十四页，共55页。临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱的过程十分相似。(2)乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱不易水解抑制剂结合基团2结合基团1抑制剂AChE抑制剂YYYY乙酰胆碱酯酶被抑制第十五页，共55页。根据乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶(AChE)结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。如果生成的酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分缓慢，则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡——不可逆的胆碱酯酶抑制剂(如有机磷毒药)；如果所生成的酰化乙酰胆碱酶在一定时间内可以水解生成原来有活性的胆碱酯酶——可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。第十六页，共55页。2.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制毒扁豆碱(Physostigmine)是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的甲氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢得很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。目前主要用于治疗青光眼。第十七页，共55页。对毒扁豆碱进行结构改造发现：①三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替，引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用。②毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。③由于N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N,N二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。因此，找到了疗效更好的合成代用品。第十八页，共55页。第十九页，共55页。溴新斯的明(NeostigmineBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺用途：抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。第二十页，共55页。加兰他敏(Galanthamine)是从石蒜科植物中提取的一种生物碱：用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。还可用于治疗老年性痴呆。第二十一页，共55页。

开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病(AD)的某些症状。

他克林(Tacrine)为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对AD症状有惊人的改善，1993年被美国FDA批准，成为第一个用于治疗AD症的药物。

多萘培齐(Donepezil)、雷沃斯的明(Rivastigmine)于1997年获FDA批准，成为第二个、第三个用于治疗AD症的胆碱酯酶抑制剂。第二十二页，共55页。7.2抗胆碱药(胆碱受体拮抗剂)胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用抑制乙酰胆碱的生物合成或释放阻止乙酰胆碱受体的作用的方法治疗。目前主要是第二种。

抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用.

按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱受体拮抗剂和N1、N2胆碱受体拮抗剂。

M受体拮抗剂：用作解痉止痛药和散瞳药

N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病。

N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药。第二十三页，共55页。7.2.1解痉药（M胆碱受体拮抗剂）解痉药(antispasmodicsagents)为M胆碱受体拮抗剂，是指与乙酰胆碱可逆性竞争阻断节后胆碱能神经(主要是副交感神经的纤维)受体并拮抗其活性的化合物。主要的药理作用为松弛血管、内脏和括约肌平滑肌，同时多有减少腺体分泌和散瞳等作用。临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。用于临床的解痉药分为：颠茄生物碱类和合成的解痉药。第二十四页，共55页。7.2.1.1颠茄生物碱类从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的颠茄生物碱（莨菪生物碱）用于临床的有阿托品(Atropine,(±)-莨菪碱)、(-)-东莨菪碱((-)-Scopolamine)、山莨菪碱(Anisodamine))和樟柳碱(Anisodine)。这类生物碱都是由不同的有机酸与莨菪醇(tropine)形成的酯。第二十五页，共55页。8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

莨菪醇的基本结构骨架为莨菪烷(Tropane,托烷)，莨菪烷为二环桥烃。内消旋结构第二十六页，共55页。茄科生物碱类构效关系：上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6,7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而6位或莨菪酸位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。因此中枢作用：东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱。667第二十七页，共55页。硫酸阿托品(AtropineSulfate)化学名：α-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物第二十八页，共55页。性质：

（1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。

（2）稳定性：阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，～最稳定。莨菪醇莨菪酸第二十九页，共55页。（3）阿托品水解产生的托品酸．具有特征性显色反应。（4）阿托品为从茄科植物中提取而来的生物碱，其水溶液能与多种生物碱显色试剂和沉淀剂反应。阿托品为M胆碱受体拮抗剂，能解除平滑肌痉挛，用于治疗各种类型的内脏绞痛，麻醉前给药及散瞳等；还可以抑制腺体分泌，可用于治疗盗汗；还有抗心律失常和抗体克作用，临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓；另外，还可以用于有机磷中毒时的解救。第三十页，共55页。氢溴酸东莨菪碱（ScopolamineHydrobromide）用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作用强于阿托品，临床用作镇静药，用于全身麻醉前给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。第三十一页，共55页。性质：

（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。

（2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。（3）显托烷生物碱类鉴别反应。第三十二页，共55页。7.2.1.2合成解痉药合成解痉药分为半合成解痉药和全合成解痉药。1.半合成解痉药天然颠茄碱脂溶性大，对中枢副作用大。为降低中枢副作用，将叔氮原子季铵化，制成季铵盐，不易透过血脑屏障，可以降低中枢副作用。如溴甲阿托品(胃疡平)，甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱等药物胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。第三十三页，共55页。第三十四页，共55页。分析阿托品和乙酰胆碱的结构：2.全合成解痉药发现两者有相似性，都有氨基醇酯结构，只是阿托品的酰基部分带有较大取代基——苯基，这对M受体阻断功能十分重要。后来发现酯键并不是抗胆碱活性所必需，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵，因此设计合成了取代乙酸氨基醇酯类、氨基酰胺类、氨基醇类、氨基醚类等多种全合成抗胆碱药。第三十五页，共55页。氨基醇酯类全合成抗胆碱药第三十六页，共55页。氨基酰胺类全合成抗胆碱药第三十七页，共55页。氨基醇类全合成抗胆碱药第三十八页，共55页。氨基醚类全合成抗胆碱药第三十九页，共55页。盐酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)化学名α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。用途：抗胆碱药。为中枢M胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症的常用药。氨基醇类第四十页，共55页。溴丙胺太林(PropanthelineBromide)化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵。又名普鲁苯辛

性质：溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。

用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。2氨基醇酯类第四十一页，共55页。3.解痉药构效关系M受体拮抗剂的基本结构下：

(Ⅰ)氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性较大，中枢副作用较小。在生理pH条件下，N上均带有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。N上取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。第四十二页，共55页。

(Ⅲ)多数抗胆碱药结构中的x为酯键COO，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活。应用电子等排原理，以醚键、烷基代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病。

(Ⅱ)中间碳链长度n一般在2～4个碳原子之间，以n=2为最好，延长碳链则活性下降或消失。第四十三页，共55页。

(Ⅳ)R1和R2为碳环或杂环，当两个环不同时常常活性更好。在体内与M受体上的疏水区通过范德华力或疏水作用结合，阻碍乙酰胆碱与受体接近和结合而起到抗M胆碱的作用。但环状基团太大，则活性消失，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。

R3可以是H、0H、CH20H或CONH2。当R3为0H或CH20H时，可与M受体形成氢键，结合力增强，因此抗胆碱作用增强，所以多数M受体拮抗剂的R3含0H。第四十四页，共55页。总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点:①分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位结合；②分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合；③这两端由一定长度的结构单元(如酯基)相连接；④分子中存在羟基可以增强药物和受体的结合力。第四十五页，共55页。7.2.2N1胆碱受体拮抗剂

N1胆碱受体拮抗剂又称神经节阻断药，主要是阻断N1胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降，用于高血压的治疗。由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药，神经节阻断药物已较少使用。第四十六页，共55页。

N2受体拮抗剂作用于神经肌肉接头处的胆碱受体，常被称为外周神经肌肉阻断剂(Neuromuscularblockingagent)又称骨骼肌松弛药(Skeletalmuscularrelaxants)，简称肌松药，临床上与全麻药合用，用作辅助麻醉。7.2.3肌肉松弛药（N2胆碱受体拮抗剂）第四十七页，共55页。1．生物碱类：较早用作肌松药的d-氯化筒箭毒碱是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱，化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物，有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用，已少用。第四十八页，共55页。我国开发的生物碱类肌松药有氯甲左箭毒、汉肌松、锡肌松。第四十九页，共55页。2