第33章-肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素分类

(adrenocorticalhormones)-甾体化合物

盐皮质激素—球状带（醛固酮；去氧皮质酮等）

糖皮质激素—束状带（氢化可的松；可的松等）性激素—网状带

(雄激素；少量雌激素）外内肾上腺皮质第一页，共33页。皮质调节系统下丘脑-垂体前叶-肾上腺第二页，共33页。33.1糖皮质激素类药物[化学结构及构效关系]第三页，共33页。肾上腺皮质激素基本结构第四页，共33页。糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱第五页，共33页。C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

第六页，共33页。[体内过程]吸收：口服、注射均可蛋白结合：90%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合肝、肾疾病时CBG减少，游离皮质激素增多第七页，共33页。

肝脏代谢：大部分与葡萄糖醛酸结合，肾脏排出可的松——氢化可的松泼尼松——泼尼松龙

肝药酶诱导剂：甲亢时严重肝功能不全代谢加速转化转化第八页，共33页。第九页，共33页。[机制]

经典甾体激素作用原理

与糖皮质激素受体(GR)结合，入核，与靶基因反应成分结合，通过mRNA影响蛋白质合成第十页，共33页。GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合复合物组成：热休克蛋白90、70(Hsp90、70)；

免疫亲和素作用：维持受体的折叠状态，

利于糖皮质激素与GR结合；

避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应第十一页，共33页。GR受体激活后的反应

GCS与GR结合Hsp90等被解离GCS-GR复合物活化进入核内

与靶基因启动子序列的

糖皮质激素反应成分（GRE）

负性糖皮质激素反应成分（nGRE）

结合相应转录增加或减少

通过mRNA影响蛋白质合成第十二页，共33页。糖皮质激素对基因转录的影响第十三页，共33页。非经典作用原理—快速效应

非基因受体介导效应

快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）

与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体

生化效应

改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离

直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）第十四页，共33页。[作用]

一、生理效应

糖代谢：促进异生，减慢分解，减少组织对糖的利用——升高血糖蛋白质代谢——淋巴、皮肤等蛋白质分解增加，抑制合成——负氮平衡脂肪代谢促进分解，抑制合成---增高血胆固醇，脂肪重新分布第十五页，共33页。

水电解质代谢

保钠排钾；作用弱，引起水钠潴留(长期)

低血钙:抑制Ca2+的吸收,促进Ca2+排出核酸代谢诱导特殊mRNA合成---转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质

---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等的摄取允许作用(permissiveaction)

如增强NA,Adr血管收缩；增强胰高血糖素的升血糖作用

第十六页，共33页。二、药理作用（1）.强大的抗炎作用

对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症各个阶段：初期：红、肿、热、痛症状减轻;

后期：延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合

第十七页，共33页。1）抑制炎性因子的基因转录

(IL1-6，TNF，iNOS)2）促进抗炎因子的基因转录(IL-10)3）抑制炎症相关受体基因表达(BK-R)第十八页，共33页。（2）.免疫调节(抗过敏）

1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理2）加速敏感动物淋巴细胞的破坏3）干扰体液免疫4）消除炎症反应第十九页，共33页。（3）血液与造血系统

红细胞、血红蛋白；

血小板，纤维蛋白原——

缩短凝血时间；

中性白细胞——但功能下降；

LC、嗜酸性粒细胞增加减少第二十页，共33页。（4）.抗毒作用

提高机体对内毒素的耐受力（不能中和内毒素）第二十一页，共33页。（5）.抗休克作用1）维持血压2）减少NO3）升高血糖4）抑制免疫反应与炎症

第二十二页，共33页。（6）.其他作用

退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放第二十三页，共33页。骨骼骨质脱钙，骨质疏松CNS减少脑中–氨基丁酸的浓度，提高兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促进消化诱发或加重溃疡第二十四页，共33页。[临床应用]1、替代疗法

急、慢性肾上腺皮质功能减退症(Addison'sdisease)

垂体前叶功能减退症

肾上腺次全切除选氢化可的松

第二十五页，共33页。2、自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮

风湿热、风湿性心肌炎/关节炎

过敏性疾病：支气管哮喘

异体器官移植：抗排斥反应第二十六页，共33页。3、严重感染及感染中毒性休克

预防炎症后遗症

中毒性菌痢，暴发型脑炎，粟粒性结核等

合用足量、有效的抗生素

严重传染性肝炎，乙脑，麻疹等

（一般病毒感染不用，如水痘）休克：足量抗生素基础上：及早、短时、大剂量突击使用第二十七页，共33页。4.哮喘：吸入性糖皮质激素；严重时，静脉给药5.肾脏疾病：肾病综合征6.局部应用:湿疹等7.血液相关疾病:急淋、再障第二十八页，共33页。[不良反应]（一）长期大量1.医源性肾上腺皮质功能亢进综合症(Cushing’ssyndrome)向心性肥胖、负氮平衡、低血钾

高血压、高血糖倾向第二十九页，共33页。2.诱发或加重感染：3.诱发加重溃疡、穿孔4.骨质疏松、坏死5.抑制伤口愈合6.其它：欣快、精神失常第三十页，共33页。（二）停药反应1.医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩

（应缓慢减量，停药后应激情况下补充给药）2.反跳现象及停药反应：

原病复发或加重

（加大剂量给药，控制症状后逐渐减

量、停药）第三十一页，共33页。[禁忌症]

严重精神病和癫痫

活动性消化性溃疡

骨折、创伤修复期

肾上腺皮质功能亢进

严重高血压，糖尿病，孕妇

抗菌药不能控制的