人卫版药化课件

人卫版药化课件第一页，共35页。自主神经系统分布示意图实线代表胆碱能神经虚线代表去甲肾上腺素能神经2第二页，共35页。神经冲动的传导，在神经元中依靠电传导，向下一级神经元或效应器传导时靠化学递质。化学递质主要有乙酰胆碱(acetylcholine,

Ach)和去甲肾上腺素(noradrenaline,

NA)等。3第三页，共35页。外周神经系统药物乙酰胆碱肾上腺素组胺拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺药抗肾上腺药H1受体拮抗剂局麻药作用靶点：递质、相关酶或受体4第四页，共35页。第一节拟胆碱药CholinergicDrugs5第五页，共35页。学习要求掌握拟胆碱药物的类型、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。6第六页，共35页。拟胆碱药分类:[1]胆碱受体激动剂[2]乙酰胆碱酯酶抑制剂7第七页，共35页。一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱的生物合成8第八页，共35页。•乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因：--Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用；--Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低；--Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易被酯酶水解失去活性。9第九页，共35页。毒蕈碱（Muscarine）烟碱（Nicotine）毒蕈碱型受体(M受体):

M1,M2,M3,M4,M5烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N210第十页，共35页。M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔兹海默病；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。11第十一页，共35页。氯贝胆碱BethanecholChloride氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵合成12第十二页，共35页。作用机制/应用

M胆碱受体激动剂

—对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；

—对心血管系统达的作用几乎无影响。作用比乙酰胆碱长

—由于不易被乙酰胆碱酯酶水解。临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道/膀胱功能异常。13第十三页，共35页。发现过程乙酰氧基亚乙基桥季胺基醋甲胆碱口腔粘膜干燥症S构型比R构型强卡巴胆碱毒副作用大，仅用于青光眼的治疗三个结构部分的最佳组合14第十四页，共35页。胆碱酯类M受体激动剂的构效关系氨甲酰基取代使酯键稳定五原子规则15第十五页，共35页。生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine毛果芸香碱Pilocarpine槟榔碱

Arecoline青光眼驱绦虫药，泻药16第十六页，共35页。毛果芸香碱Pilocarpine对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。——临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。17第十七页，共35页。Pilocarpine的稳定性Pilocarpine的衍生物前药，生物利用度提高电子等排体：长效18第十八页，共35页。选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline(M1/M3)2000年上市，口腔干燥症占诺美林Xanomeline(M1)

阿尔茨海默病19第十九页，共35页。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用20第二十页，共35页。乙酰胆碱与酯酶结合图谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。—组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。21第二十一页，共35页。胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂22第二十二页，共35页。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其它类23第二十三页，共35页。溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留24第二十四页，共35页。吸收/代谢口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于注射剂量；口服后尿液无原型药物排出，但能检出二个代谢物。其中一个酯水解产物为溴化3-羟基苯基三甲铵。具有与Neostigmine相似但较弱的活性。25第二十五页，共35页。Neostigmine的合成26第二十六页，共35页。Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用27第二十七页，共35页。结构特点三部分组成季铵碱阳离子芳香环氨基甲酸酯28第二十八页，共35页。

毒扁豆碱(Physostigmine)引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用用芳香胺代替三环结构二甲氨基甲酸酯更稳定NeostigmineBromide的发现29第二十九页，共35页。NeostigmineBromide同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明

PyridostigmineBromide苄吡溴铵

BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide30第三十页，共35页。新型抗胆碱酯酶药可逆性AChE抑制剂在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解非经典的抗胆碱酯酶药治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状31第三十一页，共35页。非经典的抗胆碱酯酶药----抗AD药他克林

Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine加兰他敏Galantamine美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos石杉碱甲Huperzine32第三十二页，共35页。盐酸多奈哌齐donepezilhydrochloride

化学名：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-{[1-(苯甲基