膜性肾病及其治疗

膜性肾病及其治疗第一页，共23页。病理一光镜检查原发性膜性肾病在光镜下以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成，引起肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，但不伴有细胞增生为病理特征的肾小球疾病。免疫荧光原发性膜性肾病免疫荧光检查各期基本相似，即IgG、C3沿肾小球毛细血管壁细颗粒状沉积，有的患者C3荧光强度较弱，部分患者无C3沉积（小于5%）。电镜1期电子致密物沉积于上皮细胞下与基底膜之间2期钉突形成第二页，共23页。病理二3期基底膜明显增厚，电子致密物沉积于增厚的基底膜内4期不规则增厚的基底膜内沉积的电子致密物明显减少或消失，呈虫蚀状缺损5期恢复期原发性MN在肾小球系膜区很少出现电子致密物的沉积，系膜区电子致密物的沉积往往提示MN继发于系统性红斑狼疮或乙肝相关肾炎等继发性因素第三页，共23页。临床表现一70%-80%的膜性肾病患者表现为肾病综合征，而儿童表现为肾病综合征的原发性MN较少见，仅占2%。20%的患者表现为持续性非肾病综合征范围蛋白尿。30%患者有镜下血尿，且多见于儿童，肉眼血尿少见，小于5%。13%-55%的患者在首次诊断时可伴高血压。10%患者在就诊时就已出现肾功能损害。临床上原发性MN患者往往症状比较隐匿，病情常迁延，进展缓慢。第四页，共23页。临床表现二突然发作的MN，多为继发性MN，如继发于SLE、肿瘤等，还有排除MN叠加有其他肾脏病变如新月体性肾炎。患者突然蛋白尿增加，突然肉眼血尿或肾功能急剧恶化，应警惕肾静脉血栓形成。80%以上患者尿蛋白超过3g，有时甚至超过20g/24h非选择性蛋白尿低白蛋白血症，IgG也常低，补体下降要考虑SLE相关性MN第五页，共23页。诊断与鉴别诊断临床表现为肾病综合征、大量蛋白尿或持续性非肾病综合征范围蛋白尿的成人患者，都要考虑膜性肾病的可能，最终确诊依靠肾活检病理诊断，应考虑患者临床表现、光镜、免疫荧光和电镜的检查结果。在儿童患者，应注意排除HBV相关性MN女性患者应注意排除SLE相关性MN老年患者应警惕恶心肿瘤相关性MN第六页，共23页。乙肝病毒相关性肾炎肝炎症状多较轻微，甚至无症状，可表现为乏力、食欲减退、腹胀、肝区胀痛等。除HBsAg阳性外，HBcAg、HBcAg阳性率在90%左右。肾炎的临床表现与原发性肾小球肾炎相似，轻者仅有轻度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿，部分病人有水肿、血尿、高血压等肾炎综合征的表现。MGN很少有高血压或肾功能不全，MPGN大约有40%出现高血压、20%肾功能不全。血清HBV抗原阳性除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病肾组织切片中找到HBV抗原第七页，共23页。狼疮性肾炎肾外表现蝶形皮疹，盘状红斑，光过敏，口腔溃疡（无痛），关节炎，浆膜炎，神经系统病变（癫痫，精神症状），血液学异常（溶血性贫血伴网织红细胞增多，白细胞，淋巴细胞，血小板减少），免疫学异常（LE细胞阳性，或抗ds-DNA抗体滴定度升高，或抗Sm抗体阳性，或梅毒血清试验假阳性，至少持续6个月，并由苍白螺旋体制动试验或荧光螺旋体抗体吸附试验证实不是梅毒），抗核抗体阳性肾损害（持续性蛋白尿或3+以上，细胞管型，红细胞、血红蛋白、颗粒或混合性管型）第八页，共23页。肿瘤与肾损害肿瘤对肾脏的损害包括肾脏本身的肿瘤、肾外肿瘤转移和浸润，肿瘤相关肾病、肿瘤的代谢产物等所致的肾脏病变。恶心肿瘤可导致肾前性、肾性、肾后性的肾脏受损及功能不全，甚至可表现为急性肾衰竭。膜性肾病，常导致肾病综合征，成人5%-10%的膜性肾病与肿瘤相关，以肺癌和结肠癌最常见。肿瘤相关的膜性肾病男性多见，年龄50岁以上，表现为典型的肾病综合征，40%-50%的病人其肾病综合征的表现早于肿瘤的诊断。40%肿瘤和肾病综合征同时出现。对于所有膜性肾病的病人应该寻找肿瘤的可能，尤其对于50以上的男性病人，包括个人史，体检和标准生化检查，还应接受常规肿瘤删选，胸片、结肠镜、胃镜、CT等。第九页，共23页。治疗原发性膜性肾病平均约30%的患者可以自发缓解，而约1/3左右的患者可进展至ESRD，并且MN病情一般进展缓慢。非免疫性治疗对于MN患者至关重要，无论何时，对于高血压的治疗、非特异性的降蛋白尿方法和防止肾病阶段的其他并发症是整体治疗策略中不可忽视的部分。包括控制血压，减少蛋白尿、降脂及抗凝治疗。高血压、蛋白尿和高血脂症均是肾脏疾病进展的独立危险因素，对于MN患者，如无禁忌症，应首选ACEI和（或）ARB控制血压。一般要求血压控制在130/80mmHg作用，以有利于减少蛋白尿，对于老年人血压应适当放宽，以防脑梗死。调脂药物应首选他丁类以及抗凝治疗等。第十页，共23页。免疫抑制剂治疗原发性膜性肾病患者是否需要使用皮质激素等免疫抑制剂治疗，多年来一直存在争议。近年来，免疫抑制剂的使用指征有松动趋势，特别是对于尿蛋白量较多、有进展趋势者，多主张应用。肾功能正常、尿蛋白小于3.5g/d的原发性MN：对于肾功能正常、尿蛋白小于3.5g/d的原发性MN患者，不推荐使用免疫抑制剂治疗，这类患者控制血压和应用ACEI、ARB一般都可取得良好效果。为防止病情进展，应密切检测肾功能、蛋白尿和血压，根据病情调整方案。第十一页，共23页。肾功能正常、伴有肾病综合征或尿蛋白大于3.5g/d的原发性MN：激素联合细胞毒药物可增加蛋白尿的缓解和肾存活率。标准剂量的激素治疗，加用环磷酰胺，也可考虑加用CsA,对于激素抵抗或不能耐受激素和（或）细胞毒药物的原发性MN患者，他克莫司可能会有效第十二页，共23页。伴有肾功能损害的原发性MN患者：标准剂量及疗程的激素联合CTX，如果患者能耐受甲泼尼龙冲击治疗，可考虑甲泼尼龙冲击后口服泼尼松维持并联合CTX积极治疗。对于治疗无效或抵抗，可考虑激素联合环孢素A治疗，但当GFR小于40ml/l禁用环孢素。在积极考虑免疫抑制剂联合治疗以最大限度地保护患者的肾功能、延缓病情进展时，应全面评价患者的整体病情和全身状况，综合考虑治疗风险-效益关系。第十三页，共23页。激素的应用原则“首始量足，减量要慢，维持要长”泼尼松1mg/（kg.d)足量治疗8周后，每1-2周减原剂量的5%-10%或5-10mg，以最小有效剂量10-15mg维持至少6-12个月甚至更长时间，总疗程1至1年半，甚至2年。为了方便，可每周减少泼尼松5mg，减量至0.5mg/(kg.d)时停止减量，用此剂量2-3个月，以后再缓慢减量，通常是每2周减少5mg或更慢，减量至泼尼松0.25mg(kg.d)维持1-2年。第十四页，共23页。CTX使用方法2-3mg/（kg.d),分2次口服或静脉注射，200mg溶于20ml生理盐水中，隔日静脉注射。或每次600一1200mg，每7一10日一次。小儿常用量口服每日按体重2—6mg/kg，静脉注射每次2—6mg/kg，每日或隔日一次。或每次10一15mg/kg，每周一次，以氯化钠注射液20ml稀释后缓慢注射总剂量超过30g时患恶性肿瘤的发生率比对照组高10%，而总剂量10g以内则几乎是安全的。对于性腺的损害，与CTX的疗程长短有关，有人认为剂量应少于3mg/kg.d，疗程少于90天，累及总量小于150mg/kg第十五页，共23页。环孢素A的临床应用对激素依赖微小病变病型患者，儿童6mg/kg.d,成人5mg/kg.d，口服6-12个月对于反复复发，激素依赖或抵抗的局灶阶段肾小球硬化患者，5mg/kg.d口服对于膜性肾病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12个月，并依据CsA血浆浓度（100-200ng/ml）调整剂量，开始治疗时并用激素泼尼松1-2mg/kg.d，口服2个月，治疗有效后迅速逐步减量，撤除激素。膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、新月体肾炎和LN，成人5mg/kg.d,儿童6mg/kg.d，疗程3-6个月，也可延长疗程。血浓度高于300ng/ml时，可导致不可逆性肾损害肿瘤、肾功能不全、免疫缺陷、病毒或真菌感染、未经控制的高血压、白细胞及血小板明显下降及严重的肝功能损害的禁用第十六页，共23页。MMF的临床应用适用于难治性、复发性以及对糖皮质激素、细胞毒药物治疗抵抗、依赖、无效或上述药物的毒副作用较大无法耐受的肾病综合征患者。微小病变病、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病患者。初始剂量1.5g/d，分2次口服，维持3个月;维持剂量0.25-1g/d，分2次口服，维持6个月或更长时间。第十七页，共23页。FK506的临床应用适用于CsA治疗的肾病综合征患者均可适用，此外，FK506还适用于应用CsA治疗毒性反应较大而不能继续的患者。但两者药物不可同时应用，最好是CsA停用几日后再用FK5060.15mg/kg,每日分2次口服，疗程至少3个月肾毒性神经系统及消化道反应，均对胰岛细胞具有毒性牙龈增生，多毛，高血压继发感染等第十八页，共23页。一般治疗休息，但注意防止深静脉血栓饮食蛋白1g/kg为宜血白蛋白低于20g时，短时高蛋白饮食1-1.3g/kg.d第十九页，共23页。水肿治疗限制钠盐利尿剂治疗肾小球滤过率低于50%、血浆白蛋白浓度大于20g/L，伴高血压的患者多有血容量增加肾小球滤过率高于75%，急性发作的或严重的低白蛋白血症（小于10g/L）通常有充盈不足性水肿。水肿纠正应该缓慢，防止引起