感染性多器官功能障碍综合征与急性肠功能衰竭

感染性多器官功能障碍综合征与急性肠功能衰竭SepticMultipleOrganDysfunctionSyndromeandAcuteGastrointestinalFailure张淑文（首都医科大学附属北京友谊医院100050）感染性多器官功能障碍综合征（SepticMultipleOrganDysfunctionSyndrome,SepticMODS），指严重感染后机体同时或序贯出现的两个或两个以上的系统或器官的功能不全或衰竭，病死率高达约60%。从其发病率、病死率和治疗费用考虑，已构成对人类键康和经济的重大挑战，已成为非心脏病死亡的主要原因。胃肠道因其血流供应、组织结构、组织酶及细胞分布特点，成为MODS时最易受损的靶器官［1］。在MODS的发生中，胃肠功能损伤发生率占58.2%［2］。北京市科委重大项目MODS课题组前瞻性收集2003-2006年的1087例MODS患者临床资料，总病死率为60.4%，其中胃肠功能障碍的发生率为40.5%，病死率为67%［3］。同时胃肠道也是MODS的枢纽器官［4］。肠道运动功能减弱、肠屏障受损会导致肠道菌群紊乱、细菌和毒素移位，从而诱发和加剧MODS。TwoormoreorgansorsystemsbecomedysfunctionalaftersevereinfectionisdefinedasSepticMultipleOrganDysfunctionSyndrome（SepticMODS）.ThemortalityofMODSismorethan60%,Itbecomesabigchallengeofthehealthandeconomicsandtheprimaryreasonofdeathinnoncardiacdiseases.Gastrointestinal（GI）tractistheeasilyinjuriedorganinpatientswithandMODS.TheincidenceofGIdysfunctionwas58.2%insepsis-inducedMODS.GIisthe“motor”organofMODSintheotherhand.AftertheinjuryofGI,itcanpromotethetranslocationofintestinalbacteriaandendotoxin.Thelattertriggertheproductionoflotsofcytokinesandinflammatorymediators,activationofcomplementandcoagulationsystem,whichleadtoinjuryoftheremoteorgansandexaggerateMODS.一、对肠功能衰竭的认识及研究的历史演革：最早关于在应激状态下对胃肠道功能影响的的研究报告发表于1916年《自然杂志》，Selye发现机体在受到“伤害性刺激”时能够引起包括胃酸分泌抑制在内的多种胃肠功能变化。这一发现在近期研究中得到进一步证实：包括内毒素血症在内的多种应激状态下可引起胃肠道分泌功能异常［5］。“肠衰竭”最早由Irving（1956）定义为“功能性肠道减少，不能满足食物的消化吸收”［6］O1959-1960年Fine等通过对创伤性休克的一系列临床研究发现：创伤肠道功能障碍能够引起或加重其它器官功能损伤，在创伤致器官功能障碍的病理过程中起着“火花”或“燃料”作用［7］，并提出这种作用是通过一种消化道中介因子一一内毒素导致脓毒症而引起的全身性炎症反应［8］。1981年Fleming研究认为肠衰竭更大程度上取决于肠道的吸收功能状态，而不是长度。研究认为肠衰竭更大程度上取决于肠道的吸收功能状态，而不是长度。将肠衰竭定义为“消化吸收功能不能满足最低的营养和体液平衡需要，不能替代家庭静脉全营养治疗”［9］。1986年Carrico等人提出“肠道是多器官功能衰竭综合征的启动器官”［10］。Wilmore（1988）称“在创伤、手术后病人应激过程中，肠是中心器官之一”［11］。1992年Deitch明确提出小肠和结肠功能障碍在脓毒症（Sepsis）、全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）中起重要作用，并将“肠功能障碍”定为腹胀，不耐受食物5天以上；而“肠衰竭”则为应激性溃疡出血与急性胆囊炎［12］。Nightingale（2001）定义为“由于肠吸收减少，需要补充营养与水、电解质以维持健康与（或）生长”［⑶。在此基础上Jeppesen等进一步将肠衰竭定义量化为“每日消化吸收食物湿重低于1.4Kg，吸收的能量低于人体基础代谢率的84%，即相当于每日4.9兆焦耳的热量”［14］。在Deitch的诊创伤、大出血断标准中，“肠功能障碍”定为腹胀，不耐受食物5天以上；而“肠衰竭”则为应激性溃疡出血与急性胆囊炎［12］。Marshall的多器官功能障碍评分中无肠功能障碍的标准,他认为“由于肠道功能多而且复杂，难以建立连续的功能性描述，故未将其纳入评分系统”［15］。目前认为肠道功能衰竭是由多种病因引起的肠道消化吸收障碍、肠道运动功能减退、肠屏障功能受损，从而发生肠道细菌过度繁殖和^或菌群失调，细菌及内毒素易位，终致诱发、加剧MODS［12］二、感染性MODS与急性肠功能衰竭的关系：急性肠功能衰竭导致感染性MODS的可能机制：20世纪80年代以前，认为肠道的主要功能是消化吸收。因此，肠功能监测指标主要是消化、吸收的程度。80年代以后，肠粘膜屏障功能已被认为是肠道的另一个重要功能，保护机体免受胃肠道内病原微生物和大量的抗原分子损伤［16］。肠道粘膜屏障包括免疫和非免疫保护作用，前者包括局部免疫和系统免疫防护，后者包括机械屏障和化学屏障。上皮细胞结构的完整性避免肠道内大颗粒物质经上皮的移行，细胞间的紧密连接防止小分子物质通过细胞间微孔渗透［17］。加上胃酸、小肠碱性环境以及全消化道覆盖的粘液、肠道菌群共同构成肠道粘膜屏障。1978年Jarre「等发现烧、创伤合并严重的全身感染发展为MODS的患者并不存在确切的感染灶，其病原菌来源最大可能是肠道菌群［18,19］。20世纪80年代-90年代Deitch、Pignata、Vaughan等研究发现重症患者，局部缺血-再灌注损伤，内毒素血症，脓毒症，细菌过度繁殖等因素均可引起引起肠道屏障损伤，导致菌群内毒素移位，引发伴随局部和远隔组织器官细胞毒性效应的全身炎症反应［20-25］，进而导致MODS。1989-1993年Caty、Mangino、Simpson等进一步研究发现肠局部缺血能够导致肠粘膜屏障的破坏，使得肠道菌群河内毒素移位入血，启动全身炎症反应以及刺激局部分泌和激活包括细胞因子等释放炎症介质［26,,27］。这一系列反应导致中性粒细胞的活化、肺微循环压力增高，血管内皮和上皮通透性增加，急性肺损伤［28,29］，进一步发展为MODS。感染性MODS时肠道功能受损的可能机制：（1）炎症反应直接损伤。特别是胆道感染、肠道感染后，进入肠道的细菌和毒素可通过炎症反应导致肠粘膜水肿、充血、细胞间紧密连接受损，而直接造成肠道粘膜的损伤；（2）应激及全身炎症反应导致血循环紊乱，肠道血流灌注相对减少，肠道缺血缺氧，超过代偿极限时可出现肠粘膜病理性氧代谢，随之出现厌氧代谢、粘膜酸中毒，肠道粘膜屏障受损；（3）严重循环紊乱、休克复苏后的肠粘膜缺血-再灌注损伤，通过释放氧自由基，促发脂质过氧化，进一步加重肠粘膜损伤；（4）重症脓毒症、MODS时应激或全身炎症反应造成及提高分解代谢、负氮平衡，由于禁食、和肠道外营养（TPN）可使肠道缺乏进行自身修复所必需的谷氨酰胺［30,31］，导致肠粘膜细胞数量减少，进一步加重肠道屏障功能受损。（5）肠壁含有大量淋巴细胞，能分泌许多细胞因子及炎症介质以刺激与调控肠的免疫功能。炎症介质导致的免疫细胞反应失控时，将损伤肠道屏障功能。在重症感染、危重病时，肠道的主要改变为肠壁水肿、肠麻痹、多发应激性溃疡出血，小肠选择性吸收及防御屏障功能障碍、肠道菌群失调，导致患者在MODS早期出现腹胀肠鸣音减弱、大便秘结、消化道出血。同时导致肠道内致病菌，或共生菌及内毒素穿透肠壁进入腹腔，或经门静脉进入体循环［32］。内毒素是革兰氏阴性杆菌的细胞壁的主要成分，主要成分是脂多糖，通过原发性细胞毒损害，增加肠黏膜绒毛动-静脉短路，改变肠粘膜血流供应，激活肠粘膜黄嘌吟氧化酶释放氧自由基等机制造成肠粘膜屏障损伤，肠粘膜通透性增加促使肠道细菌内毒素移［33］。1990年Deitch明确提出肠道细菌、内毒素移位的条件：（1）肠道内正常菌群微生态失调，导致革兰氏阴性肠杆菌过度生长；（2）宿主免疫功能缺陷；（3）肠道粘膜机械或功能屏障作用丧失［34］。肠道动力障碍：1981年王宝恩等运用中西医结合诊治急性呼吸窘迫综合征（ARDS）临床研究发现，每例ARDS患者都存在不同程度的腹胀、肠鸣音减弱及大便不通，且凡此症状显著不易纠正者，并轻重，预后差。ARDS早期给予通腑治疗后，腑胀、便秘可减轻或消失，肠鸣音增强。患者由躁动转为安静，呼吸困难减轻，有助于改善肺换气功能以及纠正微循环障碍，提高ARDS的抢救成功率［35］。1999年王宝恩等研究发现通过静注大肠杆菌内毒素（LPS）或联合肿瘤坏死因子（TNF-a）均可制成伴有明显胃肠功能障碍的休克大鼠模型。对休克模型Wistar大鼠肠道动力研究发现，制模大鼠肠道对灌胃碳末推进速度较正常组下降50%以上，肠推进速度明显减慢［36］。单独注射内毒素后模型动物肠道电活动表现为：十二指肠、空肠电快波的振幅指数明显降低，快波频率减慢，与造模前比较具有显著性差异。运用中药厚朴进行干预证实，厚朴水煎剂能明显改善休克时肠道运动的抑制，兴奋正常肠道运动的作用［37］。肠道微生态紊乱：20世纪60年代，Fine等首先提出了肠道细菌和内毒素移位导致全身炎症反应及MODS的理论。1979年Berg用无菌小鼠和定菌小鼠制成了肠道细菌移位模型，进而又提出了肠道细菌过度生长、繁殖可导致其移位至肠系膜淋巴结的理论［38］。Marshall发现，肠道菌群失调可改变机体正常的全身免疫功能，使迟发变态反应（DTH）反应性下降，失去对金黄色葡萄球菌性腹腔脓肿的局限能力。肠道革兰氏阴性杆菌产内毒素粘蛋白能够抑制机体特异性和非特异性免疫，导致全身和局部免疫功能受损39］。肠道正常菌群具有多项生理作用，包括促进肠蠕动，营养吸收、免疫及病原微生物拮抗作用，正常情况下保持动态平衡。在重症感染和危重病情况下由于（1）肠道动力障碍，出现肠电节律、振幅改变、蠕动减慢、肠麻痹等，使得肠道正常排泄能力下降，肠道细菌与肠壁接触时间延长，微生物粘附定植增加，肠腔内细菌大量增殖；（2）胃酸分泌减少，消化道PH值升高，胃酸杀菌、抑菌能力减弱。造成细菌在胃腔内定植及小肠上段细菌过度生长；（3）高级广谱抗生素的大量使用，导致肠道内某些正常定植菌数量减少，对病原微生物的拮抗能力下降，造成耐药菌、机会致病菌过度繁殖；（4）长时间应用肠道外营养（TPN）、禁食，肠道蠕动减弱、粘膜萎缩，肠腔内IgA、及胆汁分泌降低导致肠道细菌，特别是革兰氏阴性杆菌过度生长，而导致肠道微生态紊乱。肠粘膜免疫屏障功能受损：应激时肠道产生分泌性免疫球蛋白（sIgA）的功能明显受到抑制，主要表现为sIgA含量减少，合成sIgA的浆细胞数量减少及被sIgA包被的革兰阴性菌减少这三方面［40］。肠道抗定植力下降，促进肠内细菌移位。有研究［41］观察了MODS时Th1、Th2细胞的变化，结果表明，MODS时机体炎症反应的同时伴有抗炎症反应发生，且早期以炎症反应为主，晚期以抗炎反应为主，随着时间延长，出现Th1向Th2漂移，说明机体出现免疫抑制。三、肠功能衰竭的诊断、分型及严重程度评分：目前比较公认的肠衰竭分型为：一型系小肠长度绝对减少，如短肠综合症。二型系小肠实质广泛损伤，如炎症性肠病、放射性损伤等。三型系急性肠衰竭，见于严重感染、创伤、大出血等所致的MODS时，以肠道运动功能受损、肠粘膜屏障功能障碍为主。在第三型中最常出现腹腔间隔室综合征，表现为腹腔内压增高，严重时可致肾功能衰竭和/或出现MODS。20世纪70年代北京友谊医院王宝恩等发现重症感染患者均不同程度存在肠道功能障碍［42］。1981年据ARDS患者腹胀、肠鸣音减弱程度将肠道功能障碍分为轻度、中度、重度三级：重度：腹部高出胸部，肠鸣音近于消失，无排气和排便；中度：介于轻、重度之间；轻度：上中腹部叩鼓音，肠鸣音减弱，排气减少，大便不畅43］。通过析225例感染性MODS患者的临床症状、舌象、脉象等，总结出感染，^MODS主要中医证型为：实热证（65.1%）,血瘀证（56.8%），胃气上逆腑气不通证（63.3%），厥脱证（34.9%）［44］。其中胃气上逆腑气不通证辨证要点：腹胀、呕吐、无排气排便、肠鸣音减弱或消失、肠管扩张或积液、腹部液平。通过对1976年一一1991年100例感染性MODS患者临床资料分析总结，1992年提出脏器功能包括肠功能损伤、衰竭早期、衰竭期的分期诊断标准，于1995年被中国中西医结合急救医学委员会和中华医学会急诊学会在庐山联合召开的关于多脏衰学术研讨会采纳，经修订纳入“95重修多器官功能不全综合征诊断标准”［45］。对1998年一一2003年北京市科委重大项目MODS课题组自2003年开始经过三年临床多中心、前瞻性研究，收集了1087例MODS患者临床资料，通过多元判别分析等统计学处理，建立了包括肠衰竭在内的MODS诊断标准、病情严重度评分系统（草案）［46,47］。0分：肠鸣音无减弱，排便正常1分：肠鸣音减弱或消失，无自主排便2分：肠鸣音减弱或消失，口服泻药后仍无自主排便3分：肠鸣音减弱或消失，灌肠后仍然无自主排便4分：肠鸣音减弱或消失，用过各种通便方法后仍然无自主排便四、急性肠衰竭的治疗：在临床治疗中，很重视维护和改善肠粘膜通透性和肠屏障功能，预防细菌易位的可能发生，主要的措施有：1、 充分的液体复苏，维持组织氧合，改善组织的灌注：使组织的氧供与血流能保证代谢的需要。2、 营养支持：给予肠内营养以维护肠组织与功能的完整性，谷氨酰胺的应用很重要。3、 选择性肠道清洁治疗：应用选择性肠道去污染（selectivedigestivedecontamination，SDD）的方法，防止肠细菌过度生长；4、 微生态制剂：补充正常生理性细菌，调节肠道菌群，亦能抑制肠道有害细菌。5、 外科治疗方法：虽经最佳的内科和营养治疗，仍不能依赖肠道营养而生存的肠衰竭患者，目前的治疗选择有：①持续依赖TPN；②肠管康复（bowelrehabilitation）；③对腹腔间隔室综合征，当腹腔内压增高达25cmH2O时，可考虑外科手术减压。④小肠移植。肠管康复是指外源性给予特异的生长因子（生长激素、胰岛素样生长因子-1）、肠道特异性营养素（谷氨酰胺、短链脂肪酸）及某些非营养性饮食成分（可溶性纤维），对残存肠管产生营养性或再生性作用，增加肠管的功能和吸收。6、 中医中药在MODS时肠衰竭治疗中的应用：肠衰竭的临床表现是腹胀、呕吐、不排便、不排气（麻痹性肠梗阻）及肠源性感染。用中医理论指导进行辨证，其为胃气上逆、腑气不通。治则为通腑降逆。我院拟以厚朴三物汤加减组成通腑颗粒剂用于临床。本方经实验研究显示，其除具有通腑作用外，还可以降低MODS患者提高了的肠粘膜通透性、改善肠道耐受性、调整肠道菌群紊乱和减少细菌和内毒素移位。临床上经多中心、前瞻随机对照研究208例急性肠衰竭患者，加通腑中药组较单纯西药组28天病死率为低（分别为28.56%和42.71%，P<0.05），明显优于单纯西药治疗组。参考文献WilmorDW,SmithRJ,O’dwyerST,etal.Thegut:Acentralorganaftersurgicalstress.Surgery,1988:104:917-923张淑文，任爱民，张丽霞，等。感染性多脏器功能不全综合征中西医结合诊治的研究。中国中西医结合杂志，2000；20(2)：120-22张淑文，王超，阴晟宏等，1087例多器官功能障碍综合征临床流行病学调查，中国危重病急救医学，2007，19(1)：2-6姚咏明。多器官功能障碍综合征发病机制研究新进展。中华急诊医学杂志，2001；10(1)：63-64Martinez-CuestaMA,BarrachinaMD,PiqueJM,WhittleBJ,EspluguesJV:Theroleofnitricoxideandplatelet-activatingfactorintheinhibitionbyendotoxinofpentagastrin-stimulatedgastricacidsecretion.EurJPharmacol218:351-354,1992.IrvingM.Ethicalproblemsassociatedwiththetreatmentofintestinalfailure.AustNZJSurg,1956,56(4):425FineJ,FrankED,RavinHA.Thebacterialfactorintraumaticshock.NEnglJMed1959;260:214-220.SchweinburgF,FineJ.Evidenceforalethalendotoxaemiaasthefundamentalfeatureofirreversibilityinthreetypesoftraumaticshock..JExpMed1960;112:793-800.FlemingCR,RemingtonM.Intestinalfailure.InHillGL(ed):Nutritionandthesurgicalpatient[M].NewYork：ChurchillLivingtone,1981,219-235.CarricoCJ,MeakinsJL,MarshallJC,etal.Multiple-organ-failuresyndrome:thegastrointestinaltract:the“motor”ofMOF.ArchSurg21:197201,1986.WilmoreDW,SmithRJ,O'DwyerST,JacobsDO,ZieglerTR,WangXD:Thegut:acentralorganaftersurgicalstress.Surgery104:917-923,1988.EdwinA,Deitch,EA.Multipleorganfailure.Pathophysiologyandpotentialfuturetherapy.AnnSurg1992;216:117-134NightingaleJ.Definition.In：NightingaleJ(ed)：Intestinalfailure[M].London：GreanwichMedialLimited.2001.1Jeppesen，PB，Mortensen，PB.Intestinalfailuredefinedbymeasurementsofintestinalenergyandwetweighabsorption.Gut,2000,46:701-706MarshallJC,ChristouNV,MeakinsJC.Immunomodulationbyalteredgastrointestinaltractflora:Theeffectoforallyadministered,killedstaphylococcusepidermidis,Candida,andPseudomonasonsystemicimmuneresponses.ArchSurg1988;123:1465-69.王宝恩。多系统器官功能衰竭的概念与诊断。中国危重病急救医学，1995；7(6)：331-3SaadiaR,ScheinM,McFarlaneC,BoffardKD.Gutbarrierfunctionandthesurgeon.BrJSurg1990;77:487-92.vanLeewuwenPAM,BoermeesterMA,HoudijkAPJetal.Clinicalsignificanceoftranslocation.Gut1994;35(Suppl1):S28-34.JarretF,BalishL,MoylanJA,EllerbeS.Clinicalexperiencewithprophylacticsuppressioninburnpatients.Surgery1978;83:523-527GarrisonRN,FryDE,BerborichS,PolkHC.Enterococcalbacteremia:clinicalimplicationsanddeterminantsofdeath.AnnSurg1982;196:43-47DeitchEA,SpecianRD.Endotoxin-inducedbacterialtranslocationandmucosalpermeability:roleofxanthineoxidase,complementactivationandmacrophageproducts.CritCareMed19:785-791,1991.O’DwyerST,MichieHR,ZieglerTR,RevhaugA,SmithRJ,WilmoreDW.Asingledoseofendotoxinincreasesintestinalpermeabilityinhealthyhumans.ArchSurg123:1459-1464,1988.PignataC,BudillonG,MonacoG,NaniE,CuomoR,ParilliG,CiccimarraF.Jejunalbacterialovergrowthandintestinalpermeabilityinchildrenwithimmunodeficiency.Gut32:879-882,1990.VaughanWG,HortonJW,WalkerPB.Allopurinolpreventsintestinalpermeabilitychangesafterischemia-reperfusioninjury.JPediatrSurg27:968-972,1992.UnnoN,FinkMP.Intestinalepithelialhyperpermeability.GastroenterolClinNorthAm27:289-307,1998.FinkMP.Nitricoxideandthegut:onemorepieceinthepuzzle.CritCareMed27:248-249,1999.CatyMG,GuiceKS,OldhamKT,etal.Evidencefortumornecrosisfactor-inducedpulmonaryinjuryafterintestinalischemia-reperfusioninjury.AnnSurg1990;212:694-700.ManginoMJ,AndersonCB,MurphyMK,etal.Mucosalarachidonatemetabolismandintestinalischemia-reperfusioninjury.AmJPhysiol198957:G299-307WelbournR,GoldmanG,PatersonIS,etal.Ischemia-reperfusioninjury:pathophysiologyandtreatment.BrJSurg1991;78:651-655SimpsonR,AlonR,KobzikL,etal.Neutrophilandnonneutrophilmediatedinjuryinintestinalischemia-reperfusion.AnnSurg1993;218:444-454SoubaWW,SmithRJ,WilmoreDW.Glutaminemetabolismbytheintestinaltract.JParentEntNutr1985;9:608-17.SoubaWW,HerskowitzK,KlimbergVS,etal.Theeffectsofsepsisandendotoxemiaongutglutaminemetabolism.AnnSurg1990;211:543-51.MarshallJCetal.Themicrobiologyofmultipleorganfailure:TheproximalGItractasanoccultreservoirofpathogens.ArchSurg1998;123:309DeitchEA,Tay