免疫抑制剂应用

免疫抑制剂应用免疫抑制剂应用第1页移植当前存在问题移植免疫耐受机制不清楚；器官克隆技术在试验阶段；干细胞移植在试验阶段。免疫抑制剂应用第2页药品应用存在问题移植物长久存活：不乐观；感染、心血管疾病发生；肝、肾毒性，血液系统毒性。免疫抑制剂应用第3页免疫抑制药品研究时间表免疫抑制剂应用第4页

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XRT

ANTI-TCELLAbsOKT3&OTHERMAbsCyclophosphamideAZATHIOPRINESTEROIDS-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506-MYCOPHENOLICACID-RAPAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFACYCLOSPORINE免疫抑制剂应用第5页免疫抑制剂应用现实状况免疫抑制剂应用十分广泛。在器官移植中应用发展快速。免疫性疾病中发展相对滞后，系统掌握免疫抑制剂基础知识，合理地应用于免疫性疾病临床，十分迫切。

免疫抑制剂应用第6页内容提要

免疫抑制剂种类及作用机理不一样免疫抑制剂作用特点应用免疫抑制剂策略、标准、发展免疫抑制剂应用第7页ModesofActionofCurrentlyAvailableImmunosuppressantsCalcineurininhibitorsCyclosporineTacrolimusPurinesynthesisinhibitorsAzathioprineMycophenolatemofetilNonspecificprednisoneTargetofRapamycininhibitorSirolimusPolyclonalantibodies(bindseveralCD’s)ThymoglobulinAtgamMonoclonalAntibodiesBlocksIl-2receptorDaclizumabBasilixmabOKT3(anti-CD3)免疫抑制剂应用第8页免疫抑制剂分类药理学制剂---非生物性

1.抑制细胞分裂/核酸代谢

a)

非选择细胞毒药品:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.Immunophilin结合类

a)

Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药品

3.NaturalSubstancea)皮质激素类

b)雷公藤内酯醇(Triptolide)免疫抑制剂应用第9页药理学制剂--生物性制剂1.抗体类a)多克隆抗淋巴细胞（ALG）,抗胸腺球蛋白（ATG）

b)鼠单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人体化单抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白质(Fusionproteins)

球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:

IL2toxin

3.细胞因子及其受体

IL10,

IL4,TGF,IFN-,IFN-受体。

免疫抑制剂应用第10页环孢霉素（CsA）及普乐可复（FK506）

二者都有抑制T淋巴细胞尤其是CD4活化及增殖；CsA经过与胞浆内受体蛋白Cyclophilin(环孢亲和素）结合形成复合物，后者与Calcineurin相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子活化，包含NFAT，抑制了

IL2基因转录。

FK506与胞浆内FKBP12相结合,从而与Calcineurin发生反应，抑制IL2基因表示。

免疫抑制剂应用第11页MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASENFAT*NFAT*NFATIL-2ENHANCERBLOCKCsAFKBP12FK506CYCLOPHILINActivation免疫抑制剂应用第12页CsA与FK506比较

CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋预防器官移植急排＋＋＋＋＋＋对CD4作用＋＋＋＋＋＋对CD8作用＋（naive）＋＋＋(primed)

对IL10作用-＋＋副作用:

多毛、齿龈增生＋＋＋-

高血压、高脂血症＋＋-

肾毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神经系统-＋＋对TGF作用提升TGF＋-

抑制TGF受体-＋免疫抑制剂应用第13页免疫抑制剂分类药理学制剂（非生物性）

1.Immunophilin结合类

a)

Calcineurin抑制剂:CsA,FK506

b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药品

2.抑制细胞分裂/核酸代谢

a)

非选择细胞毒药品:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮质激素类

4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂应用第14页雷帕霉素(Rapamycin)

虽与FKBP结合,但并不抑制Calcineurin。Rapa与FKBP12相结合复合物作用于TOR(targetofRapamycin),后者是一个激酶,在细胞分裂中起主要信息传递作用.复合物妨碍了细胞从G1期至S期DNA合成,一样抑制了T细胞增殖.免疫抑制剂应用第15页ActionofRapamycinNoRapamycin

RapamycinReceptorligationPSSTORTORRapamycin:FKBPcomplexFK-bindingprotein(FKBP)ActivesiteTORautophosporylationactivatesdownstreamevents,e.g.P70S6kinaseactivatestranslationSterichindranceoffunction(autophosporylation?)preventsactivationoftranslationSerine免疫抑制剂应用第16页免疫抑制剂分类药理学制剂（非生物性）

1.Immunophilin结合类

a)

Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药品

2.抑制细胞分裂/核酸代谢

a)

非选择细胞毒药品:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide3.皮质激素类

4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂应用第17页MYCOPHENOLATEMOFETIL(MMF)

霉酚酸酯CellCept

骁悉免疫抑制剂应用第18页MPA是一个高效、选择性、非竞争性、可逆性IMPDH抑制剂。在经典合成路径中起主要作 用，可造成细胞内GMP和GTP缺乏，抑制DNA合成，阻断T、B淋巴细胞增殖。淋巴细胞嘌呤合成完全依靠经典合成路径，非淋巴细胞嘌呤代谢可经过补救路径进行，所以骁悉不会引发骨髓抑制，肝、肾毒性。骁悉作为抗代谢药特点免疫抑制剂应用第19页ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA淋巴细胞ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMPdenovoIMPDHGMPDNARNAMPA体细胞GuanineHGPRTaseSalvage骁悉作用机理免疫抑制剂应用第20页MMF与Aza异同

AzaMMF抑制嘌呤代谢及DNA合成++++++淋巴细胞核酸代谢抑制非选择性选择性骨髓造血功效抑制++肝功效损害++-感染副作用+++对Angiogenesis影响-++对VCAM,ICAM影响-++对血管炎抑制作用-++

免疫抑制剂应用第21页免疫抑制剂分类药理学制剂（非生物性）

1.Immunophilin结合类

a)

Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药品

2.抑制细胞分裂/核酸代谢

a)

非选择细胞毒药品:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide

3.皮质激素类

4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY720(虫草提取物)免疫抑制剂应用第22页糖皮质激素包含天然和合成糖皮质激素，有强大抗炎作用和一定免疫抑制作用主要用于治疗免疫性疾病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等除替换疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且易复发免疫抑制剂应用第23页（一）药理作用1.抗炎作用是非特异性、短暂、抑制性2.免疫抑制作用普通仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫3.

抗毒、抗休克作用免疫抑制剂应用第24页免疫抑制剂应用第25页免疫抑制剂应用第26页免疫抑制剂应用第27页（二）临床药理口服或静注均可吸收可松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可松和泼尼松龙方能生效，故严重肝功效不全者只宜应用氢化可松和泼尼松龙。免疫抑制剂应用第28页

快速、完全地抑制一些酶活性，并使激素特异性受体到达饱和急性排斥、重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死（非SBE、非恶性高血压所致）、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等大剂量甲强龙冲击治疗：免疫抑制剂应用第29页免疫抑制剂应用第30页免疫抑制剂应用第31页激素治疗禁忌证严重精神病和癫痫患者活动性溃疡病，新近胃肠手术骨质疏松或骨折抗菌药品不能控制感染性疾病严重高血压青光眼中等程度以上糖尿病孕妇水痘患者免疫抑制剂应用第32页免疫抑制剂应用第33页雷公藤二萜免疫调整作用*诱导T淋巴细胞凋亡*抑制淋巴细胞白介素2产生及效应*抑制淋巴细胞增殖*抑制核细胞因子NFB活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等免疫抑制剂应用第34页Jurkat细胞凋亡电镜照片(×5000)A:对照 B:经雷公藤内酯醇处理后AB免疫抑制剂应用第35页雷公藤内酯醇造成小鼠脾细胞凋亡DNA电泳照片1Marker2正常对照3雷公藤内酯醇50ug/ml4雷公藤内酯醇100ug/ml5雷公藤内酯醇200ug/ml

12345免疫抑制剂应用第36页Balb/c小鼠脾脏凋亡细胞A:正常对照组 B:雷公藤内酯醇治疗组(200ug/kg)AB免疫抑制剂应用第37页雷公藤内酯醇与激素诱导

T淋巴细胞凋亡作用比较

T淋巴细胞凋亡 淋巴结细胞 胸腺细胞雷公藤内酯醇 ＋ －激素 ＋ ＋免疫抑制剂应用第38页抑制淋巴细胞IL-２

产生及效应免疫抑制剂应用第39页08162432404800.40.81.21.62Culturetime(hours)雷公藤抑制IL2mRNA表示(1ug/ml)

Relativeopticaldensity(IL-2/actin)PHAPHA+TW免疫抑制剂应用第40页Triptolide(ng/ml)雷公藤内酯醇抑制Ｔ细胞杂交瘤IL2IL-2units免疫抑制剂应用第41页抑制核细胞因子kappaB活力免疫抑制剂应用第42页

123泳道1常规培养状态泳道22ug雷公藤内酯醇处理12小时泳道310ug雷公藤内酯醇处理12小时雷公藤内酯醇抑制常规培养状态Jurkat细胞NF-kappaB活力免疫抑制剂应用第43页

诱导 抑制 抑制 抑制 凋亡NFκB 白介素2增殖皮质激素 +++++＋±环孢霉素 +++细胞毒药品 +++雷公藤 ++ ++++++免疫抑制剂应用第44页生物性制剂1.抗体类a)多克隆抗淋巴细胞ALG,抗胸腺球蛋白

b)鼠单抗Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人体化单抗Anti-IL2Rchain2.融合蛋白质(Fusionproteins)

球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:

IL2toxin

3.细胞因子及其受体

IL10,

IL4,TGF,IFN-,IFN-受体。免疫抑制剂应用第45页MurineIgGHumanIgGChimericIgGHumanizedIgGImmunoligand免疫抑制剂应用第46页白介素2受体单抗

（Zenapax罗氏Simulect诺华）anti-IL-2R单抗与IL-2R链（CD25）相结合后形成多肽失去了激活细胞功效，中止了T淋巴细胞增殖，其作用显然较ALG或CD3更具特异性（选择性），CD3对活化或静止T细胞表面标识物均具结合能力，使正常免疫功效受较大影响。免疫抑制剂应用第47页作用于不一样细胞周期

免疫抑制剂免疫抑制剂应用第48页IL-2RG0G0G1SG2/MG1/0T-cellSTEROIDCTLA-4-FcγFUSIONPROTEINU.V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationbyantigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2R±TOXINSIL-2RCytokinesynthesisTherapeuticmonoclonalsDrugsandothertreatments免疫抑制剂应用第49页临床应用免疫抑制剂

标准与策略免疫抑制剂应用第50页基础标准严格掌握适应症，合理用药从整体情况出发，力争防止副作用强调个体化治疗联适用药，综合治疗免疫抑制剂应用第51页治疗策略依据病期用药（诱导与维持）依照对疾病认识深度用药序贯性用药（Sequentialtherapy）与多点用药（MultipleHit）免疫抑制剂应用