药物性肾损害

药物性肾损害药物性肾损害，指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，是由包括中草药在内的不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理类型的一组疾病。近年来由于各种抗菌药物的广泛应用或滥用药物致使药物引起的急慢性肾衰的报道日渐增多，其中急性肾衰约占34.2%由于部分医师对药物毒副作用认识不足或将药物的中毒症状误认为原发性肾脏病的表现而延误治疗，甚至发展为不可逆转的肾衰。因此，了解药物对肾脏的毒性作用并合理用药，对于最大限度地降低药物性肾损害的发生具有重要的临床意义。一、概述（一、药物性肾损害的发病机制1、直接肾毒性药物通过直接损害机制损伤肾小管。其直接作用与浓度有关，当药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时可直接损伤肾小管上皮细胞。当毒素浓度低时，主要损害小管细胞的功能，在近端小管引起Fanconi在近端小管诱发急性肾功能衰竭；在远端小管引起肾性尿崩症或肾小管性酸中毒。2抗体复合物机制导致肾小管和肾间质的病变。免疫反应性肾损害一般与药物的剂量无关。3因尿路梗阻而引起急性肾功能衰竭。4、肾脏血流动力学改变某些药物（如二性霉素B、NSAIDS、止痛剂等）可引起肾血管收缩、肾血流量减少下降而致肾损害。5、药物性肾损害诱发因素原有肾病变，特别是已有肾功能减退、低蛋白血症、血容量不足、严重贫血及老年患者等，均使药物对机体的毒性加大，常诱发肾损害。（二、药物性肾损害的肾脏病理改变(所不同，其中以肾小管—间质受累最为常见，肾小球和肾血管受累者较少。1、以肾小管—间质受累为主者小管上皮细胞产生直接毒性所致。二性霉素B、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、大剂量青霉素等对远端肾小管上皮细胞的直接毒性亦可导致急性肾小管坏死。主要病理改变表现为近端肾小管上皮变性、坏死、基底膜断裂及间质水肿。重症病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。急性过敏性间质性肾炎常由于青霉素族、、、青霉索G、氨沿肾小管基底膜呈线样沉积，常伴C3沉积，同时见肾小管上皮细胞变性及坏死。2、以肾小球受累为主者小球肾炎。药物不同，病变类型亦可能不同；利福平可引起新月体肾炎，消炎痛、青霉胺或青霉素可引起肾小球轻微病变、局灶增生性肾炎、新月体肾炎或膜性肾病。(三)、药物性肾损害的临床表现药物性肾损害在临床上常表现为以下几种综合征。1、急性肾衰综合征药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非少尿型，用药后每日平均尿量常大于1000m1素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗量下降，可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。停药后肾功能渐恢复，肌酐清除率复升，进入多尿期后血肌酐及尿素氮降至正常范围。肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常则需半年至一年之久。重症、病情复杂者及老年患者肾功能损害常难以恢复而逐渐演变为慢性肾功能不全，需依赖透析治疗以维持生命。2、急性过敏性间质性肾炎综合征及关节酸痛、血嗜酸白细胞计数升高、血IgE升高。②肾脏过敏反应，表现为无菌性白细胞尿，尿沉渣见嗜酸性白细胞占1／3以上。③肾小管功能减退，重症可导致急性肾衰。3、急性肾炎综合征或肾病综合征4、急性梗阻性肾病综合征二、临床上几种常见的药物性肾损害（一）抗生素引起的肾损害不易察觉，而发展成为不可逆性肾功能衰竭甚而造成死亡。当前抗菌药物的广泛应用，尤其是大剂量和联合应用时，对肾脏的毒性作用更应引起临床工作者的重视。1、抗生素肾毒性的机制可直接损伤肾组织。此种组织损伤程度常与药物剂量及疗程呈正相关关系，当药物在肾小管内浓度增高至中毒水平时，可直接损伤肾小管上皮细胞。药物引起的免疫反应或过敏反应某些抗生素及其代谢产物与宿主蛋白相互作用使其成为抗原或半死的肾小管上皮细胞亦可成为抗原通过免疫反应介导肾小管和肾间质的病变。药物沉积引起的梗阻性肾病变某些抗生素如磺胺类药物在尿中形成结晶沉淀于远端肾单位肾小管、肾盂、肾盏，引起肾内梗阻或结晶体性肾病变，如导致尿路的急性梗阻可并发急性肾衰。2、抗生素的肾毒性表现急性间质性肾炎cotrimoxazole等。床上出现典型的AIN表现。间质纤维化、偶见上皮样巨细胞呈非干酪性肉芽肿。免疫荧光检查常为阴性，肾小球和血管无异常。③．诊断接受上述抗生素治疗的患者若发生急性肾功能衰竭需疑及AIN，当临床上无典型的AIN时诊断常常困难，若患者合并有其他原因所致的急性肾衰时临床表现更复杂。因此，有肾外表现时，如发热、皮疹、血和尿中嗜酸粒细胞增多，均需高度疑及AIN，必要时行肾活检以进一步明确诊断。④．治疗及预后AIN(60mg×2周)可降低AIN患者的危险性。(ATN)性疾病对肾脏的影响；电解质和酸碱平衡紊乱对肾脏的影响；患者的肝功能状态等。①．引起ATN的抗生素主要包括：氨基糖甙类；头孢菌素类：主要为第一代头孢菌素；磺胺类；其他如多粘菌素、两性霉素B、亚胺培南等。②．ATN的防治a应用具肾毒性抗生素前必须注意患者有无低血压或脱水，若有血容量不足者宜纠正后用药。b用药后必须监测尿常规、肾功能变化，以便及时发现肾脏病变，及时停药。cd尽量避免两个以上肾毒性药物联合应用，如氨基糖甙类合并头孢菌素类。e肾衰严重者时需透析治疗，以清除体内蓄积的药物和毒性代谢产物。（二）非甾体类抗炎镇痛药引起的的肾损害由于非甾体类抗炎（NSAIDs）药适应症较广、获取方便，并且大多有效，故在世界范围内得到广泛应用，该类药物对肾脏的毒性作用也越来越引起医务工作者的重视。1、发生机制干扰前列腺素合成NSAIDs化酶，从而抑制前列腺素的产生，使血管产生收缩效应进而影响肾血流灌注。介导炎性反应NSAIDs性，趋化嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞介导炎症反应。2、临床表现：NSAIDsNSAIDs尚可产生间质性肾炎，常以肾病性蛋白尿为先兆，多为慢性经过，平均用5-6个月才发病，停药一年以上方可好转。此外长期滥用非那西丁还可引起肾乳头坏死。3、肾脏病理：括间质水肿和弥漫性炎症细胞浸润，通常无嗜酸粒细胞浸润。长期用药所致肾病综合症者光镜、免疫荧光和电镜显示类似微小病变型肾小球病变，但最突出的组织学改变依然限于间质及小管。4、诊断在服用NSAIDs过程中出现急性或慢性肾功能不全、肾小管功能障碍、蛋白尿甚至肾病综合征，应高度怀疑NSAIDs诱发的肾损害，必要时行肾活检以明确诊断。5、防治RAS如应激状态、严重感染等；④高肾素状态和高血压；⑤利尿剂、镇痛剂、氨基糖甙类抗生素应用时；⑥老年人、高血钠、高血钾者。不用或少用NSAIDs。一旦明确肾损害由NSAIDs剂(ACEI)类药物；④如出现严重肾功能不全，可进行替代治疗；⑤对症治疗包括降压、纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱等。（三）抗肿瘤药物引起的肾损害引起肾脏病变的抗肿瘤药物主要有：烷化剂、代谢类、抗肿瘤抗生素、生物制剂等。(Cisplatin，PDD)为二价铂金属络合物，属细胞周期非特异性药物，广泛用于治疗常见的实体肿瘤。、临床表现：可见管型尿、蛋白尿。通常在每次治疗周期肾小球滤过率呈持续性下降．表现为氮质1—2周，大多在停药后可恢复，但也可β25临床上往往无症状，很少需要治疗。失钠也常见于PDD治疗的患者，可有细胞外容量降低的症状和体征，尿钠增多。常。电镜下显示碎裂的、空泡样线粒体及碎裂的微绒毛。、防治措施：①充分补液。②用药时静注甘露醇每日10g，并维持至用药后6h其他利尿剂。③滴注药物宜缓慢。④观察尿—微球蛋白及N—乙酞—β—(NAG)变化，及早发现肾毒性，因两者均可在血清肌酐增高前先升高。⑤近年来有作者认为应用钙通道阻滞剂及卡托普利可减少化疗药物所致肾毒性。环磷酰(Cyclophosphamide，CTX) ’CTXCTX抑制剂。临床表现：CTX对肾脏的直接毒性作用是导致水的排泄障碍，大剂量应用（大于50mg／kg·day，用于骨髓移植）钠增高，但血清加压素水平正常。肾毒性作用一般在静脉用药后12h发生，停药后症状缓解，可能系CTX使抗利尿激素作用增强所致。出血性膀胱炎为CTX的泌尿系并发症，系CTX在代谢时产生丙烯醛刺激膀胱所致，出血性膀胱炎发生率为4％一36％，可发生于大剂量应用CTX时，也可发生于低剂量口服维持治疗过程中。表现为膀胱粘膜血管扩张、充血、出血；膀胱纤维化及容量缩小；膀胱输尿管返流。(血性膀胱炎的发生率。3、甲氨蝶呤(MTX)MTX为叶酸拮抗剂，抑制四氢叶酸形成，从而干扰DNA生物合成，同时MTX(1)70mg／m2)(200时有明显肾毒性，系MTX结晶沉淀于远端肾单位引起肾内梗阻，并可致急性肾功能衰竭。MTX也可使肾小球入球小动脉收缩而造成肾小球滤过率下降，对小管也有直接毒性作用。(2)、防治措施：①大剂量应用时．肌酐清除率必须大于70m1／(mjn．1．73m2)。②用药前补液维持尿150ml以上，并用醋唑磺胺0.5g4次，使尿pH。③本药忌与水杨酸、磺胺、苯妥英纳和保泰松合用。④由于本药与蛋白结合率高，经膜交换困难．故应用血透或腹透移除有困难，宜用血液灌流。(四)造影剂引起的肾损害(CAN)CAN指由造影剂引起的肾功能急骤下降。常用的造影剂一般均为高渗性．含碘量高达37脱水时该药在肾内浓度增高，可致肾损害而发生急性肾衰。高龄、血容量减少、心输出量降低、使用大剂量造影剂、蛋白尿、肝功能不全、高尿酸血症及多发性骨髓瘤均可使CAN发生的危险性升高。1、发生机制高渗造影剂后，来自近曲小管细胞的尿酶增多，提示造影剂对小管的直接损害作用。活了钙依赖的血管收缩，从而使肾血流量减少，肾小球滤过率下降。、肾小管内梗阻肾小管内蛋白质和尿酸沉淀所引起的梗阻也参与了造影剂肾损害。2、临床表现24h7—10患者早期即可出现少尿．对袢利尿剂有抵抗性，也有非少尿者。大多数患者肾功能可自然恢复，10要透析治疗，不可逆肾功能衰竭者少见，需要长期维持透析。尿液检查可见尿中出现肾小管上皮细胞、管型及各种碎片，非特异性，与肾功能改变不相关。尿酸盐结晶常见，大量蛋白尿不常见。应用造影剂后24—48h为CAN的特征性表现。3、肾脏病理下溶酶体数明显增多，线粒体肿胀、胞浆变性及溶解。4、防治措施CAN一旦发生，并无特异的治疗方法，因此关键在于对高危患者防止CAN的发生。(1)造影。(2)．造影前避免脱水及其他肾毒性药物的应用。(3)．5％甘露醇500mI于造影剂注入后滴注，亦可应用呋塞米：但对有肾功能不全者宜避免使用。(4)．如可能，造影剂的剂量宜降到最低。的副作用。急性肾衰的治疗若发生急性肾衰则按肾衰处理，必要时透析治疗。其他：应用钙通道阻滞剂及血管扩张剂（五）环孢素的肾毒性环孢素A(CsA))膜性及膜增殖性IgA等，肾毒性为其主要的严重不良反应之一。1、发生机制、肾血管收缩CsA肾小球滤过率下降，血尿素氯／肌酐升高，少尿，近曲小管重吸收钠增加。上述改变乃肾血管收缩的结果。、肾小管细胞损伤CsA生障碍，通过细胞色素P450同工酶在小管局部产生毒性代谢产物，造成小管功能的缺陷。2、临床表现、急性可逆性肾功能衰竭患者于应用CsA后即可见尿酶增多及CSA植肾排异同时存在时，肾活检有助于鉴别。、肾功能恢复延迟肾小管坏死、超急性排异外，往往与CsA起始剂量过大有关。、溶血性尿毒综合征为CSA肾毒性的少见类型。约5％肾移植者于术后第一个月内出现高胆红素血症、红细胞破碎、急性肾衰及血小板减少，类似于溶血性尿毒综合征的血栓性微血管病变。、慢性CSA相关性肾病应用CSA需考虑慢性CsA相关性肾病之可能，肾移植者应除外慢性移植肾排异。、高血压和电解质紊乱约70％一90％接受CsACsA普遍，若同时应用氨基糖甙类抗生素，低镁血症更易发生。3、肾脏病理急性肾毒性可见急性小管坏死，包括小管上皮细胞胞质呈空泡样变性和泡沫样变．小管细胞坏死，上皮脱落。由于枸椽酸钙结晶在小管腔及上皮细胞沉着而致小管微钙化。小动脉中层有粘液样改变，血管壁呈透明样改变。肾间质充血、水肿，伴淋巴细胞浸润。肾小球见轻度系膜基质增生。慢性肾毒性则肾小管％一20脉透明样变性、硬化。4、防治措施尽可能减少供体肾热缺血时间，减少移植后CsA肾毒性的易感因素。CsA200400μg／mlCsA用量，随访肾功能。肾移植后CsA150μmol/L左右时再用CsA较为安全。钙通道阻滞剂可减少CsA肾毒性，并能增加CsA的免疫抑制效果。(4)．1，25(()H)2D3的应用小剂量1，25(OH)2D3CsA用药剂量减少至十分之一，而免疫抑制效能不变，从而降低CsA肾毒性。（六）中草药的肾脏损害作用出现中药滥用的现象。随着中药在医学领域的不断应用，某些中药（如广防巳、厚朴、关木通、雷公藤及生鱼胆等）并发的肾损害已引起广泛重视。1、发病机制中草药导致肾损害的机制目前仍不明了。可能有以下几种机制：、中草药的直接肾毒性作用如关木通及雷公藤等过量应用可直接对肾小管上皮细胞产生毒性作用质性肾炎。子和生长因子。引起小管萎缩及间质纤维化。2、临床表现能衰竭，2/3病人有高血压，而没有明显的蛋白尿，尿沉渣检查常无任何异常发现。3、肾脏病理光镜下，弥漫性肾间质纤维化与肾小管萎缩或缺失，纤维化区域细胞成分不多；肾小球病变较轻，在、IgG、IgM和纤维蛋白原在大多数病例阴性。4、防治用中草药应严格掌握适应征，用药过程中严密观察肾损害等副作用，杜绝滥用中草药，对已明确有肾损害的中草药应慎用或禁用。（七（aristolochicacid目前已明确含AA的中草药有：马兜铃、天仙藤、关木通、青木香、广防已、朱砂莲、寻骨风等等，其中以关木通的毒性最大。现已知含AA的中成药制剂有八正合剂、龙胆泻肝丸、排石冲剂、甘露消毒丸、分清五淋丸、大黄清胃丸、八正散、当归四逆丸等。长期服用以上成药，均有造成慢性肾损害的可能。1、发病机制马兜铃酸引起肾小管上皮细胞坏死和凋亡，并进而导致间质纤维化及瘢痕形成。马兜铃酸直接刺激纤维细胞增生或使其活性增强，而导致间质纤维化。萎缩及间质纤维化。关。2、临床表现短时大剂量服药者表现为少尿性或非少尿性ARF，多数迅速发展为。持续小剂量服用者表现为缓慢进入氮质血症期，即使终止服药，肾损害仍持续进展。常有近段或远端肾小管功能障碍，表现为肾性糖少量RBCWBC及管型。患者常有中度贫血，出现较早。约半数病人有轻、中度高血压。短时间大剂量者常伴有恶心、呕吐、肝功能损害，血小板减少。长期小剂量者可伴发泌尿系移行上皮细胞癌。3、肾脏病理：主要呈进行性小细胞性间质纤维化。光镜下临床呈急性肾衰者表现为刷状缘脱落，有的仅残留肾小管基底膜。间质水肿，少量炎症细胞浸润。肾小球大致正常或仅有轻度系膜增生。小动脉内皮细胞水肿。慢性者可见广泛性小细胞性肾间质纤维化，肾小管萎缩或消失。肾小球病变相对较轻，多数肾小球有缺血改变，毛细血管袢塌陷，基底膜皱缩，小叶间动脉、入球动脉管壁增厚、管腔狭窄。电镜下急性者可见小管上皮细胞微绒毛脱落、线粒体肿胀、线粒体嵴消失、细胞器崩解、基底膜裸露。免疫荧光常为阴性。4、防治措施：目前尚无明确有效的治疗方法。故应以预防为主，严格掌握中药适应征，尽量避免应用含马兜铃酸的中草药及中成药。马兜玲酸肾病是近几年才发现的，研究者已经对该病的治疗进行了初步探索，有报道在急性或慢性马兜玲酸肾病早期，可口服泼尼松30—40mg/3101缓肾间质纤维化的进程，但其远期疗效尚须进一步观察三、肾功能不全病人用药调整方法肾功能不全病人体内药物的代谢和排泄过程与正常人不同：在药物分解代谢方面常表现氧化过程升高或正常，还原过程降低，乙酰化过程正常或降低，水解过程则降低。在药物排泄方面，肾脏排泄药物速度除了少数药物及其代谢产物为无毒物质，一般大多数药物若按正常量给药均可能对肾脏造成损害，故需根据肾功能减退的严重程度来调整给药剂量。肾功能减退病人在选用肾脏毒性较大或主要经过肾脏排泄的药物时，给药方案应作相应的调整，调整药物的方法包括：1、减量法：即给药的初始量不变，用药间期不变，但维持量减少；2物剂量不变，但延长用药间期。肾功能不全时药物的具体剂量及应用方法，除直接通过药物表或列线图来检索外，也可应用下列方法粗略地推算。(一)、按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量：按肾功能损害程度估计药物用量肾功能Ccr 40-60ml/min 10-40ml/min<10ml/minScr 177μmol/L 177-884μmol/L>884μmol/LBun 7.1mmol/L 7.1-21.4mmol/L>21.4mmol/L药物用量)正常量的 75%-100% 50-75%、应用病人血肌酐值(scr)推算的公式25-50%1、减量法的药物剂量计算公式病人所需药物剂量＝(mg)/2、延长间期法的用药间期计算公式病人用药间期＝(h)3、减量十延长间期法1.5个药物半衰期给药一次，每次给正常量的1/2，以确保血中药物浓度在其高峰浓度与1/2高峰浓度的范围之间而保证疗效。(三)、应用病人肌酐清除率(Ccr)来推算的公式这类公式一般比用肌酐来推算的公式精确但较复杂且须知道药物每小时排泄常数正常人非肾与经肾排泄的分(a，b)及正常药物半衰)。具体计算方法列举如下： ‘1、减量法的药物剂量计算公式正常人的剂量×(a+b)×Ccr/正常人药物排泄常数2、延长间期法的用药间期计算病人用药间期=正常人用药间期×病人血中药物半衰期=正常人用药间期×69.3/(a+b)×Ccr(病人)(四)、应用肾衰药物诺模图(RenaLfailuredrugnomogram)调节用药方案肾功能不全病人应用药物治疗时，其血中浓度应当同正常肾功能时的浓度相同，以起治疗作用。血中药物的浓度C能处于持续稳定状态有两个决定因素：单位时间内进入血中的药物量R(呈正比)和单位时间内从血中清除量C(呈反比)。即：pRi／Cpi＝C＝R/CP或Ri/RCpi/CP=KN N N N式中i代表肾功能不全病人，而N代表肾功能正常者，K为清除常数，通常用其百分数来表示称为消除分数F,即F=K×100%(F(F)之和，即r nrF=F+F(%)r nr无尿病人经肾消除分数为0即F=0，此时的血浆消除分数等于非肾消除分数称为Fo，如果经肾r消除分数与肾功能(Ccr)成比例，则于肾衰药物诺模图上可通过Fo与正常血浆消除分数划一联线,“F”FoRDT(R=D/T),可得下式：F=Ri/R=(Di/Ti)/(D/T)=DiT/DTiN N N N N故病人服药间期不变，即Ti=TDi=D；服药量不变时，即Di=DTi=T/F。服药量与N N N N间隔都要改成新的剂量d与t,可先计算出每小时服药量后再乘以t即d=D×F×t/Ti(间隔t小时服药N量)Ccr甚至测定血中浓度来调节才更为安全。参考文献1、JongeMG,VerveijJ,etal.Renaltoxicitiesofchemotherapy.SeminOncol.2006;33(1):68-73.2、Schetz M, Dasta J, Goldstein S, et al. 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