药物化学第3章

药物化学第3章第一页，共80页。第一节概述（Introduction）药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下所发生的一系列化学反应。第二页，共80页。药物代谢反应类型官能团化反应，又称I相生物转反应化(phaseIbiotransformation)；使药物分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，使代谢产物的极性增大。结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应（phaseⅡbiotransformation）。药物原型、或代谢产物在酶的作用下与内源性的水溶性的小分子结合，产生无活性，有极好的水溶性的结合物，可通过肾脏经尿排出体外。第三页，共80页。第二节药物代谢的酶Hepaticmicrosomalenzymes(oxidation,conjugation)Extrahepaticmicrosomalenzymes(oxidation,conjugation)Hepaticnon-microsomalenzymes(acetylation,sulfation,GSH,alcohol/aldehydedehydrogenase,hydrolysis,ox/red)第四页，共80页。一、细胞色素P-450酶系细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸第五页，共80页。细胞色素P450催化羟基化反应O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYPFe+3PCDrugCYPFe+2DrugCYPFe+2DrugO2CYPFe+3OHDrug第六页，共80页。CYP-450催化化合物氧化反应的类型第七页，共80页。人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用不同的CYP酶作用药物的代谢CYP1A1多核芳烃的烃基化雌二醇的C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6

环磷酰胺、异环磷酰胺、安非他酮、尼古丁CYP2C是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重要药物代谢有关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化CYP2D6多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代谢有关奎尼丁、氟卡胺、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢菌素、三唑仑、咪达唑仑等第八页，共80页。二、还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将非胺类含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。第九页，共80页。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能。另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽氧化还原酶和醌还原酶。第十页，共80页。三、过氧化物酶和单加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（flavinmonooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶（dopamineβ-hydroxylase）。第十一页，共80页。四、水解酶水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（epoxidehydrolase）等，它们和酯水解酶的作用相似。通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。第十二页，共80页。第三节第Ⅰ相的生物转化

(PhaseⅠBiotransformation)2还原作用

(Reduction)1

氧化作用（Oxidation)4水解作用(Hydrolysis)3脱卤素反应(Dehalogenation）第十三页，共80页。一、氧化反应（Oxidations）药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。第十四页，共80页。按药物的结构可将氧化反应分为以下几类（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化（二）饱和碳原子的氧化（三）含氮化合物的氧化（四）含氧化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化（六）醇和醛的氧化第十五页，共80页。（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化1．含芳环药物的代谢第十六页，共80页。

苯妥英（phenytoin）

保泰松（phenylbutazone）羟基保泰松（oxyphenbutaxone）第十七页，共80页。芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生，如丙磺舒。当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的芳环上，如地西泮。

丙磺舒R=OH4-羟基地西泮

R=H地西泮第十八页，共80页。2．含烯烃和炔烃药物的代谢烯烃的氧化与芳环类似，也生成环氧化物中间体，但该中间体的反应性较小，进一步代谢生成反式二醇化合物，而不与生物大分子结合。具有抗惊厥活性卡马西平第十九页，共80页。黄曲霉素B1（aflatoxinB1）

环氧化合物

共价键化合物黄曲霉素B1（aflatoxinB1）经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机理。第二十页，共80页。炔烃反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。第二十一页，共80页。（二）饱和碳原子的氧化1.含脂环和非脂环结构药物的氧化烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有的区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。第二十二页，共80页。长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1

氧化。第二十三页，共80页。含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环已脲。第二十四页，共80页。

2.和sp2碳原子相邻碳原子的氧化当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。地西泮（diazepam）替马西泮（temazepam）第二十五页，共80页。镇痛药喷他佐辛（pentazocin）的烯丙基的双键上有二个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基化合物和反式羟甲基化合物顺式羟甲基化合物反式羟甲基化合物第二十六页，共80页。氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔（metoprolol），在氧化代谢时生成两个对映异构体1′R和1′S，其比例取决于2位另一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为（1′R，2R）/（1′S，2R）

=9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为（1′R，2S）/（1′S，2S）=26。美托洛尔（metoprolol）

1′R

：R1=H，

R2=OH；

1′S：R1=OH，R2=H第二十七页，共80页。（三）含氮化合物的氧化含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。第二十八页，共80页。N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。其过程中，在CYP-450酶的作用下，氮原子和-碳原子上发生电子转移所致。1.N-脱烷基化和脱氨反应第二十九页，共80页。第三十页，共80页。β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢，有两条不同途径。第三十一页，共80页。氯胺酮（ketamine）为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲基产物。后者由于氨基的-碳原子为叔碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物。氯胺酮（ketamine）脱甲基产物第三十二页，共80页。对中枢神经系统的毒副作用较大胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。第三十三页，共80页。2.N-氧化反应

第三十四页，共80页。

参与N-氧化的酶类有黄素单加氧酶、CYP-450酶系及单胺氧化酶（MAO）。胺类的N-氧化反应是可逆反应，在CYP-450酶系和其他还原酶的作用下，氧化生成的N-氧化物又能脱氧还原成胺。

叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（guanethidine），在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。胍乙啶（guanethidine）

N-氧化物第三十五页，共80页。伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N-氧化物，但生成的N-氧化物不稳定，会进一步发生氧化反应，生成一系列含氮氧化物。第三十六页，共80页。芳香伯胺由于无-氢原子的存在，可以氧化生成N-羟基胺。如抗麻风病药氨苯砜（dapsone）的氧化。氨苯砜dapsone

第三十七页，共80页。芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在体内第Ⅱ相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。第三十八页，共80页。酰胺类药物也会经历N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N-羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。第三十九页，共80页。（四）含氧化合物的氧化含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C-O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚），以及羰基化合物。第四十页，共80页。

芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。如可待因（Codeine）在体内有8%发生O-去甲基化，生成吗啡。吗啡可待因氧去甲基化第四十一页，共80页。（五）含硫化合物的氧化含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应：S-脱烷基、氧化脱硫和S-的氧化。1．S-脱烷基

芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP-450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。6-甲巯嘌呤

巯嘌呤第四十二页，共80页。2．氧化脱硫

氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。脱硫硫喷妥第四十三页，共80页。3．S-氧化反应硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP-450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。西咪替丁第四十四页，共80页。（六）醇和醛的氧化含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。第四十五页，共80页。二、还原反应（Reductions）（一）羰基的还原醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸结合成苷，或与硫酸结合成酯而易于排泄。羰基还原后有时可产生手性中心。如镇痛药美沙酮的活性较小的S（+）异构体还原代谢后，生成（3S，6S）-α-（-）美沙醇。美沙酮（3S，6S）-α-（-）美沙醇第四十六页，共80页。（二）硝基的还原硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟基胺等中间步骤。第四十七页，共80页。（三）偶氮基的还原偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。柳氮磺吡啶

磺胺吡啶5-氨基水杨酸第四十八页，共80页。三、脱卤素反应（Dehalogenation）氧化脱卤素反应是许多卤代烃常见的代谢途径。CYP-450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个α-氢原子。氯霉素第四十九页，共80页。四、水解反应（Hydrolysis）水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺

。第五十页，共80页。第四节第Ⅱ相的生物转化

（PhaseⅡBiotransformation）第Ⅱ相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。第五十一页，共80页。第五十二页，共80页。结合反应的分类一、葡萄糖醛酸结合（GlucuronicAcidConjugation）二、硫酸酯化结合（SulfateConjugation）三、与氨基酸的结合（ConjugationwithAminoAcid）四、谷胱甘肽结合（GlutathioneCojugation）五、乙酰化结合（Acetylation）六、甲基化结合（Methylation）第五十三页，共80页。药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进行。尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸一、葡萄糖醛酸的结合

（GlucuronicAcidConjugation）和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa

3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。第五十四页，共80页。含有羟基的药物形成醚型的O-葡糖醛苷酸，如吗啡，氯霉素；含羧酸的药物，可生成酯型葡萄糖苷酸，如吲哚美辛。由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，所以该过程是这些药物主要的代谢途径。吗啡葡糖醛苷酸氯霉素葡糖醛苷酸吲哚美辛葡糖醛苷酸第五十五页，共80页。含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。

磺胺-N-葡萄糖醛酸苷丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷第五十六页，共80页。肝肠循环（Entero-hepatic

circulation）ＨＸＲＨＸＲ＋ＨＸＲ分子量大于300经胆汁排泄有些药物在肝内与葡萄糖醛酸结合后，水溶性增高，分泌入胆汁，排入肠道，在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物，又被肠道吸收进入肝脏。第五十七页，共80页。二、硫酸酯化结合

（SulfateConjugation）由于机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故药物与硫酸结合不如与葡萄糖醛酸结合那样普遍。硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。PAPS第五十八页，共80页。

沙丁胺醇硫酸酯异丙肾上腺素硫酸酯该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物如甾体激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。第五十九页，共80页。羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西汀（phenacetin），在体内会引起肝、肾毒性。非那西汀（phenacetin）第六十页，共80页。三、与氨基酸的结合

（ConjugationwithAminoAcid）含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。R’=-CH2COOH甘氨酸

R’=-CH(CH2CH2CONH2)COOH谷氨酰胺RCOOHATPRCOOH-AMPPPiCoASHAMPRCO-S-CoARCO-S-CoARCO-S-CoAR’NHCoASHRCO-NHR’RCO-NHR’乙酰合成酶N-酰基转移酶第六十一页，共80页。抗组胺药溴苯那敏（brompheniramine）经生物转化的第Ⅰ相反应代谢后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的结合物。第六十二页，共80页。四、谷胱甘肽结合

（GlutathioneCojugation）谷胱甘肽（Glutathion,GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。谷胱甘肽第六十三页，共80页。谷胱甘肽与药物的结合过程：第六十四页，共80页。第六十五页，共80页。五、乙酰化结合（Acetylation）芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetylCoA）作为辅酶，在酰基转移酶（acyltransferase）的催化下进行的。第六十六页，共80页。六、甲基化结合（Methylation）药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类甲基化。甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶酚胺的灭活起着重大的作用。第六十七页，共80页。甲基化反应是在甲基转移酶（methyltransferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应。第六十八页，共80页。小结由上述过程可以看出结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物。当超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。第六十九页，共80页。第五节药物代谢在药物研究中的作用

（RoleofDrugMetabolisminDrugResearch）

通过对药物代谢的研究，人们能从定性、定量及动力学方面来了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的过程。对于药物化学家来讲，通过对药物代谢原理和规律的认识，可以合理地设计新药，指导新药的研究和开发。第七十页，共80页。一、设计和发现新药

（DesignandDiscoveryofNewDrugs）通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。从研究代谢产物设计新药至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中发现新的先导物仍是先导物的一个重要来源。（一）寻找和发现新的先导化合物第七十一页，共80页。（二）先导化合物的结构修饰利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有很多，药物的潜伏化（druglantentiation）和软药（softdrugs）设计是化合物结构修饰常用的方法。药物的潜伏化又包括前药（prodrugs）和生物前体（bioprecursor）。氨苄西林（ampicillin）匹氨西林（pivampicillin）第七十二页，共80页。将肌肉松弛药十烃溴铵结构中的两个氮正离子之间引入二个易水解的酯基，得到氯化琥珀胆碱。氯化琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距离和十烃溴铵相同，产生的肌肉松驰作用相同，但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱，从而缩短了其作用时间，减少了副作用。十烃溴铵

氯化琥珀胆碱第七十三页，共80页。（三）对新药研究的指导作用在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢。探索可能发生代谢的部位，推测可能发生的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体，并研究其自身的药理和毒理性质，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢的研究，了解和得到许多药代动力学的数据，为大规模临床研究做好准备。第七十四页，共80页。二、优化药物的药动学性