ICH新原料药中的杂质医学课件

ICH新原料药中的杂质ICH新原料药中的杂质第1页TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)ICH是国际人用药注册技术协调会议,由美国、日本和欧盟药品监督管理机构和行业协会组织提议专门针对药品注册登记管理国际性会议组织（类似WTO）。其组员有:监督管理机构:EMEA

–EuropeanUnionMHLW

–JapanFDA

–US制药行业组织:EFPIA

–EuropeJPMA

–JapanPHRMA

–US目:在新药研究和生产期间预防复制以确保质量、安全和效能,现在制订了40多个规范性文件,提出技术和管理要求,指导人用药登记注册。其中Q3就是ICH制订相关人用药注册要求中相关杂质技术要求。ICH介绍ICH新原料药中的杂质第2页1.1适用范围适适用于化学合成新原料药（未在任何地域或组员国注册）。不适适用于临床研究期间所用新原料药。

不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药品、发酵和半合成产品、草药以及起源于动、植物粗制品。对其杂质含量和界定申报提供指导。ICH新原料药中的杂质第3页1.2对新原料药中杂质从两个方面叙述化学方面杂质分类、判定、检验方法等安全性方面杂质界定ICH新原料药中的杂质第4页2.杂质分类2.1有机杂质:起源于生产过程或储存过程起始物副产物中间体降解产物试剂、配位体、催化剂通常是确定或不确定,挥发性或不挥发性ICH新原料药中的杂质第5页2.2无机杂质:起源于生产过程试剂、配位体、催化剂重金属或其她残留金属无机盐其她物质（比如:过滤介质、活性炭等）产生于生产过程,通常是已知和确定ICH新原料药中的杂质第6页2.3残留溶剂:生产过程中使用溶剂生产过程中,使用,通常是已知,包含毒性,轻易控制。具体参见ICHQ3cICH新原料药中的杂质第7页这里杂质不包含:（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中,能够用GMP来控制）;（2）多晶型;（3）对映体杂质。ICH新原料药中的杂质第8页3.杂质汇报和控制说明3.1有机杂质对合成、精制、储存中最可能产生杂质进行概述（杂质起源分析）汇总试验结果,对比分析研制期间批次和模拟上市批次杂质概况对大于判定阈值实际存在杂质进行结构判定对小于等于判定阈值但可能产生毒性杂质要求进行判定ICH新原料药中的杂质第9页3.2无机杂质通常按药典或其她合适方法来检测和定量即可催化剂对产品质量影响应进行评定对无机杂质检测应视工艺而定依据药典标准或已知安全性数据来制订标准ICH新原料药中的杂质第10页3.3溶剂对使用任何溶剂进行定量分析。其程度应根据ICHQ3c和已知安全性数据来制订。应尤其注意对使用有毒溶剂进行定量测定。具体实施按Q3c进行ICH新原料药中的杂质第11页4.分析方法根据ICHQ2进行分析方法验证。若研制期间和模拟上市产品分析方法有不一样,应讨论。分析方法定量程度应小于（≤）汇报阈值。可用多种技术测定有机杂质含量（对照品、本身对照、加校正因子对照）,只要应用了校正因子或测得杂质量高于实际杂质量,该方法仍是可行。ICH新原料药中的杂质第12页5.各批次产品杂质含量汇报1.全部批次产品（临床、安全性研究、稳定性试验、拟上市产品）分析结果2.定量测定结果数字化3.全部大于汇报阈值任何杂质及总和,并附分析方法4.杂质含量低于1.0%,结果应汇报至小数点后两位（如0.06%,0.13%）,若大于或等于1.0%,结果汇报至小数点后1位（如1.3%）ICH新原料药中的杂质第13页5.各批次产品杂质含量汇报5.各杂质均应以编号或适宜描述表示（如保留时间）6.假如采取较高汇报阈值应充足论证7.全部大于汇报阈值杂质应进行累加,汇报为“总杂质”8.若分析方法有改变,应重新论证9.提供有代表性色谱图ICH新原料药中的杂质第14页5.各批次产品杂质含量汇报10.保留从研制开始到模拟上市全部批次名单和分析统计,包含图谱。统计应包含:批号与批量生产日期生产地点生产工艺单个杂质含量与总杂质含量批次用途所采取分析方法阐释ICH新原料药中的杂质第15页6.规范中所列杂质检验项目选择标准:依据模拟上市生产批次所发觉杂质来选择列入和不列入理由建立认可标准（安全、生产工艺和分析能力）应包含项目:每种特定已判定杂质每种特定未判定杂质任何小于判定阈值认可标准非特定杂质杂质总量残留溶剂无机杂质

有机杂质ICH新原料药中的杂质第16页7.杂质界定从生物安全性来取得和评定某个或一些杂质水平（安全阈值）对于一个经过充足安全性研究和临床研究新原料药,其中任何一个杂质水平即被认为是已经经过了界定。对于是动物或人体关键代谢物那些杂质,也认为是已经经过了界定。ICH新原料药中的杂质第17页7.杂质界定被界定杂质限量高于药品本身所含杂质量。能够依据对先前安全性研究中服用实际杂质量分析来判定其合理性。可取得数据不能界定某一杂质确定认可标准,而且该程度超出了界定阈值时,则必需进行深入研究。降低杂质含量使其低于阈值深入提供安全性数据或文件资料增加安全性试验ICH新原料药中的杂质第18页即使研发临床研究阶段不适用,在研究后期,任何含量大于判定阈值新杂质均需判定。一样,假如杂质量大于界定阈值,应考虑杂质界定。界定某杂质安全性评价研究应将含有一定代表量新杂质新原料药与以前界定过原料进行比较。也可考虑用已分离出来杂质样本进行安全性研究。ICH新原料药中的杂质第19页新杂质在新药研制过程中,因为合成路线、工艺优化或工艺放大等,可能出现确定或不确定杂质。假如杂质含量超出阈值,则应根据安全性研究判定图（附件3）要求进行研究。ICH新原料药中的杂质第20页8.术语判定阈值:杂质应被判定程度值。界定:是取得和评价部分数据过程,这些数据用于建立安全阈值（水平）,单个或部分已确定杂质含量在这个阈值下能够确保生物安全性。汇报阈值:杂质应汇报程度,即Q2B中“汇报水平”。特定杂质:在新原料药规范（标准）中要求要检测并有特定认可标准杂质。它能够是已判定或未判定杂质。非特定杂质:在新原料药规范（标准）中,其程度在总认可标准中控制而不单独控制杂质。ICH新原料药中的杂质第21页最大日剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值

2克/天0.05%0.10%或每天摄入1.0mg(取阈值低者)0.15%或每天摄入1.0mg(取阈值低者)>2克/天0.03%0.05%0.05%附件1阈值应该对较高汇报阈值进行科学论证假如杂质含有特殊毒性,能够采取较低阈值ICH新原料药中的杂质第22页附件2申请表中判定或界定汇报杂质结果表“原始”结果（%）报告结果（%）报告阈值=0.05%计算的杂质每日总摄入量（TDI）（mg）（修约至mg)反应鉴定（大于阈值0.10%%？）界定（大于阈值0.15%？）0.044未报告0.2否否0.09630.100.5否否0.120.120.6是否0.16490.160.8是是例1:0.5g最大日剂量汇报阈值＝0.05%判定阈值＝0.10%界定阈值＝0.15%ICH新原料药中的杂质第23页“原始”结果（%）报告结果（%）报告阈值=0.05%计算的杂质每日总摄入量（TDI）（mg）（修约至mg)反应鉴定（大于阈值0.10%？）界定（大于每天0.1mg总摄入量的阈值？）0.0660.070.6否否0.1240.121.0是否0.1430.141.1是是例2:0.8g最大日剂量汇报阈值＝0.05%判定阈值＝0.10%界定阈值＝1.0mg天天总摄入量ICH新原料药中的杂质第24页盐酸多奈哌齐（安理申）“原始”结果（%）报告结果（%）报告阈值=？计算的杂质每日总摄入量（TDI）（mg）（修约至mg)反应鉴定界定0.017？？？？0.096？？？？0.121？？？？0.198？？？？Question:10mg最大日剂量汇报阈值＝？判定阈值＝？界定阈值＝？ICH新原料药中的杂质第25页盐酸多奈哌齐（安理申）“原始”结果（%）报告结果（%）报告阈值=？计算的杂质每日总摄入量（TDI）（mg）（修约至mg)反