信立泰研究报告华丽转身用创新构筑第二增长曲线的慢病龙头

信立泰研究报告-华丽转身用创新构筑第二增长曲线的慢病龙头1、信立泰：精耕慢病，心脑血管疾病治疗领域的医药龙头企业1.1、从仿制到创新，传承有序的家族企业信立泰成立于1998年，其主营业务涉及药品、医疗器械产品的研发、生产、销售，主要产品及在研项目包括心血管类药物及医疗器械、头孢类抗生素及原料、骨科药物等，涵盖心脑血管、降血糖、骨科、抗肿瘤、抗感染等治疗领域。作为一家成立逾20年的老牌药企，公司的发展历程与我国医药制造行业的变革息息相关，我们可简单将其分为三个阶段：仿制药时期、创新药品初兑现时期以及全面创新时期。1）仿制药时期，氯吡格雷一品独大：1997年，硫酸氢氯吡格雷片（商品名：波立维®）率先在美国上市，随后进入欧洲等国际市场，这是一种抗血栓药物，主要用于心脑血管疾病。在国外其原研厂商是医药巨头赛诺菲，而在国内信立泰率先研发成功，取得了该药的新药证书和生产批文，成为中国首仿厂家并将其商品命名为“泰嘉”。作为国内首仿，并且早于原研药波立维获批，泰嘉上市后迅速占领了我国大小医院，成为公司的拳头产品。在过去20年里，泰嘉一直是公司的主要收入和利润来源，2017年泰嘉销售额估计为30亿元，约占总营收的72%。2018年，随着国家药品集采和我国医药卫生体制改革的深入推进，公司深刻地意识到了布局创新药是医药企业发展的必经之路。2019年，公司正式对外宣布确定全面向创新药转型。2）创新药品初兑现时期，阿利沙坦酯上市：得益于泰嘉在心血管领域的出色表现，公司瞄准慢病市场，持续深耕发力。2013年，公司1类新药阿利沙坦酯（信立坦）成功获批上市，初步完成从仿制到创新的转型。3）全面创新时期，多管线发力、多点开花：公司的创新药管线布局可概括为“中长短期结合，引进与自研互为补充”。短期，从满足临床需求出发，关注成药性强的产品，快速研发获得批准，补充创新产品线，其中代表是S086、恩那度司他以及复格列汀；中长期，专注于更前沿、更先进的技术和靶点药物，如SAL007

（JK07）、SAL008（JK08）。经过多年不懈努力，公司即将进入密集的产品收获期（2023年恩那度司他、复格列汀和SAL0107有望获批，2024年S086（高血压适应症）、SAL0108将上市，2025年S086（心衰适应症）、特立帕肽长效预计获批），为持续发展增强产品储备的厚度。创始人叶澄海先生生于1943年，现任董事长、董事会提名委员会委员一职。早在2007年，其子叶宇翔先生就已接班出任信立泰总经理，叶宇翔先生带领公司走向从仿制到质量（一致性评价）再到创新的发展道路，不断研发具有临床价值的创新药品，满足未被满足的临床需求。1.2、股权结构明晰，创始人持股比例较高2009年9月10日，公司正式在深圳证券交易所上市，其股权结构清晰，创始人叶澄海现为公司董事长兼实际控制人。据2022年三季报披露，叶澄海持有信立泰有限公司50%股权，而信立泰有限公司持有上市公司56.99%的股权。叶澄海的女婿陈志明控股的深圳润复投资，持有信立泰2.02%的股权。1.3、集采影响消减，营收净利拐点已至新冠疫情叠加集采丢标，2020年业绩爆冷2020年，公司实现营业收入27.39亿元，同比减少38.74%；归属于上市公司股东的净利润6086.50万元，同比减少91.49%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润386.09万元，同比减少99.40%；基本每股收益0.06元，同比下滑91.18%。如此大幅度地业绩下滑主要因为：1）核心产品泰嘉（硫酸氢氯吡格雷片）在2019年9月的国家药品集中带量采购中丢标，受到联盟地区未中标的影响，泰嘉利润贡献大幅降低；2）2020年受新冠肺炎疫情影响，各地医院住院量、门诊量及手术量急剧下降，导致信立坦、泰加宁等产品的准入、销售推广受阻，销量下滑；

3）2020年12月冠脉支架集采中，公司AlphaStent支架报价920元，无缘中标，因此对子公司苏州桓晨医疗科技有限公司计提商誉减值2.83亿元。多款药品成功续约医保，2021年重回增长2021年，公司多款药品中选国家药品集中采购，其中重磅创新产品信立坦（阿利沙坦酯片）通过医保谈判成功续约国家医保目录，一定程度上拉动了公司业绩增长。该年实现营业收入30.58亿元，同比增长11.68%；归属于上市公司股东的净利润5.34亿元，同比增长776.9%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润2.83亿元，同比增加7237.88%；基本每股收益0.5元。从业绩表现来看，公司正重回增长轨道。研发乃立足之本，发展核心在创新管线医药企业的发展核心在于创新研发，因此公司在2020年集采影响下仍维持了较高的研发投入，2020年研发费用3.71亿元，研发费用率为13.55%。截至2021年末，公司累计拥有有效专利授权215件，其中国际授权53项；正在申请166件，其中国际申请59项（含PCT申请20项）；新产品上市申请2个，新产品III期临床6个，I/II期临床4个，并可实现未来每年至少2-3个产品进入IND申报。随集采不利影响的消减，公司由仿制转创新加速兑现。目前，营收净利拐点已至，创新药品即将步入收获期，推动更大程度的业绩增长，实现公司下一阶段的长足发展。2、创新药品：多线发力，从“新”出发我国是人口超级大国，据公司2021年年报披露，60岁及以上的老年人群中，75.8%的人被一种及以上的慢性病困扰，慢性病所导致的死亡占总死亡的86.6%，导致的疾病负担超过疾病总负担的70%。因此，慢病用药有庞大的市场需求，且亟需开发更有效、更安全的慢病创新药，解决社会和医保的迫切需求。公司的研发管线重点聚焦在高血压、血栓塞、心衰、肾病以及骨科等慢病领域。2.1、高血压管线：以阿利沙坦酯为基石的产品组合拳针对高血压相关疾病领域，公司围绕基石药品阿利沙坦酯，布局了1类新药S086

（高血压、慢性心衰适应症）、首个国产ARB/CCB类2类复方制剂SAL0107、ARB/利尿剂类2类复方制剂SAL0108，这些产品上市后将有针对性地覆盖高血压市场内不同的细分领域，满足更多未被满足的临床需求。（注：ARB-血管紧张素转换酶受体抑制剂；CCB-钙离子通道阻滞剂）2.1.1、阿利沙坦酯：区别于传统仿药，国内首个ARB1类新药公司创新产品信立坦（药品通用名：阿利沙坦酯片）用于轻、中度原发性高血压的治疗，主要规格为240mg/片及80mg/片，2021年通过谈判续约国家医保目录，国家医保乙类药品，医保支付价格4.3元（240mg/片）。信立坦是唯一由国内自主研发、拥有自主知识产权（1.1类新药）的血管紧张素II受体拮抗剂类降压药物，制剂专利保护期到2028年。1）机理：血管紧张素II受体（AT1R）拮抗剂血管紧张素II（AngII）是由血管紧张素I（AngI）经过血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化转化而成的，是肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键性产物，在高血压的病理生理过程中起主要作用。AngII的受体有两种：1型（AT1）和2型（AT2）。在很多组织（如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏）中AngII和AT1受体结合，引起几种重要的生物学作用，包括血管收缩、醛固酮释放、心脏收缩、钠重吸收和刺激平滑肌细胞增生等。AT2受体分布也较广泛，但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。阿利沙坦酯经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的活性代谢产物E3174。E3174能与AT1受体选择性结合，阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素II所产生的相应的生理作用。2）疗效：降压起效快又强，降压平稳更安全降压平稳更安全：阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比，代谢途径相对简单，不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与降压疗效无关的其它代谢产物。临床随机双盲安慰剂对照试验发现，阿利沙坦酯总的不良反应发生率与安慰剂类似，分别为8.8%和10.1%。降压起效快又强：阿利沙坦酯抗高血压的疗效已经在3个对照研究中得到证明。其中共有690名患者服用阿利沙坦酯，138名患者服用安慰剂，407名患者服用阳性对照药物氯沙坦钾。动态血压监测研究显示，阿利沙坦酯具24小时平稳的降压作用，谷峰比值为60%~70%，且抗高血压作用与每天正常生理节律相同。阿利沙坦酯240mg的降压效果与氯沙坦钾50mg相比，在治疗2、4、8、12周后，坐位舒张压相比基线的下降值分别为：8.7vs7.7、9.7vs9.2、9.5vs8.8、9.1vs8.4mmHg；治疗4、8和12周后，坐位血压达标受试者的百分比分别为：

55.5%vs55.5%、57.0%vs51.6%、57.3%vs51.3%。3）销售情况：受益于指南推荐，销售额呈增长态势基于阿利沙坦酯具有如下优势：①降压起效更快更强，降压平稳；②不依赖肝脏细胞色素P450酶，联合用药更安全；③独特的降尿酸机制，长期使用具有靶器官保护作用，该药获得了2018年版《中国高血压防治指南》的推荐。在指南的强力推荐下，阿利沙坦酯的终端销售额自获批上市以来一直呈稳步增长态势。2.1.2、“阿利沙坦酯+X”：围绕基石药物，国内首款ARB/CCB类2类复方制剂由于不同的降压药物作用机制不同，临床上往往需要联合应用两种或更多种的药物才能将血压控制到目标值。联合用药有两种途径，一种是处方时联合，另外一种是固定剂量联合。固定剂量的复方制剂由于解决了处方联合用药依从性差的问题，正成为高血压治疗的一个新趋势和新方法。它的优势在于当中的各成分之间能形成机制互补提高疗效，抵消各成分间的部分不良反应而提升安全性，即控制率高、副作用小、依从性好以及性价比优。目前，现代单片复方制剂是以高血压指南推荐的常用降压药物为基础组合的，常用的组合方案有：ACE或ARB联合CCB或/和利尿剂；β-受体阻滞剂和CCB或利尿剂等。（注：ACE-血管紧张素转化酶抑制剂；NCC-钠氯共转运蛋白）SAL0107（阿利沙坦酯+氨氯地平，ARB+CCB）公司提交的SAL0107申报上市申请已获得国家药监局受理。SAL0108（阿利沙坦酯+吲达帕胺，ARB+NCC）SAL0108目前处于临床III期，已完成患者招募。增效减毒。在基石产品阿利沙坦酯的基础上，SAL0107、SAL0108通过协同不同的作用机制，能够更有效地控制血压，覆盖阿利沙坦酯单药治疗后血压控制不佳的原发性高血压患者。此外，在安全性上，以复方制剂的形式给药，可抵消各成分在单独给药时发生的部分不良反应。例如，在SAL0107中，阿利沙坦酯可缓解氨氯地平引起的水肿，水钠潴留；在SAL0108中，阿利沙坦酯可拮抗吲达帕胺引起的低血钾症。以上产品上市后将与公司已上市的基石药物信立坦（阿利沙坦酯片）形成战略协同，进一步丰富公司心血管领域的创新产品管线，覆盖更广泛的高血压患者人群，提升公司在慢病领域的综合竞争力。2.2、心衰管线：治标又治本的ARNI叠加NRG-1融合抗体2.2.1、S086：全球第二个进入临床的ARNI类药物心力衰竭（心衰）是一种复杂的临床综合征，由于各种原因的初始心肌损伤引起心脏结构和功能的变化，最后导致心脏泵血功能低下。现今心衰的发病率呈上升趋势，与当今人口老龄化密切相关，主要的治疗路线有：醛固酮抑制剂、肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、β-受体拮抗剂等。随着医疗水平的不断发展，心衰的治疗亦呈多样化趋势，新型心衰治疗药物沙库巴曲缬沙坦的成功应用，成功开创了心力衰竭治疗的新时代，并迅速成为跨国大药企诺华的“黄金产品”。1）疗效突出，ARNI引领心衰治疗新时代沙库巴曲缬沙坦钠片（Entresto，诺欣妥®）是诺华公司开发出来的全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。其通过全新的作用机制，在拮抗血管紧张素II受体的同时抑制脑啡肽酶，并由缬沙坦和沙库巴曲以1：1的比例构成。2015年7月，FDA批准该药上市用于心力衰竭治疗；同年11月，EMA批准该药上市用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者；2017年7月，中国食药监局正式批准该药在中国上市，用于HFrEF患者的治疗。2021年6月，CDE再次批准诺欣妥®用于治疗原发性高血压。双机制：NEP（沙库巴曲）+AT1R（缬沙坦）缬沙坦→拮抗RAAS的血管紧张素II受体（AT1）：阻断血管紧张素II所产生的生理作用，如血管收缩、醛固酮释放、钠重吸收等。沙库巴曲→抑制脑啡肽酶：沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后代谢成有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，具有抑制脑啡肽酶的作用，减少利钠肽的降解，使利钠肽浓度升高，进而扩张血管，降低心脏前后负荷，改善心室重构。共晶体：沙库巴曲与缬沙坦摩尔比1:1相比于其他经过简单物理混合后形成的单片复方制剂，沙库巴曲缬沙坦是一种共晶体，其具有单一熔点（138℃），成分占比恒定，可恒定分解出1：1摩尔比的沙库巴曲与缬沙坦。独特的共晶体结构使沙库巴曲缬沙坦起效更快，且共晶体中的沙库巴曲和缬沙坦的药代动力学参数几乎同步，达峰时间及其他药代动力学参数相似，有利于两种成分同时释放，保障药效同步发挥，增强药物疗效。PARADIGM-HF研究是沙库巴曲缬沙坦钠片的III期临床试验，该研究持续随访27个月，共纳入8442例II~IV级的左室HFrEF患者，观察的终点指标是因心力衰竭住院或因心血管疾病死亡。研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20%，全因死亡率下降16%，心血管病死率下降20%，因心力衰竭住院率下降21%。2）上市多年，诺欣妥®仍是诺华创新业务的主要驱动力根据诺华公布的2022年年报显示，其抗心衰药物诺欣妥®（Entresto，沙库巴曲缬沙坦）全年营收46.44亿美元，同比增长31%。上市多年，诺欣妥®仍是诺华业绩增长的主要驱动因素，稳居公司畅销药物排行榜的第二位。3）后来居上，S086药效确切、安全性佳与沙库巴曲缬沙坦一样，S086是由公司自主创新研发的一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），作为全球第二个进入临床的ARNI类小分子化药，其目标适应症为高血压和慢性心衰，现均处于Ⅲ期临床研究阶段。2022年6月，S086已完成HFrEF适应症III期临床试验的首例受试者入组；同年8月，S086治疗轻、中度原发性高血压适应症已按Ⅲ期临床方案完成所有患者的入组。现有临床试验数据显示，S086药效确切，安全性好，成药性高。S086不经肝脏代谢，无代谢基因多态性风险，药物相互作用风险小，肝脏负荷小、毒性低，对心、肾等靶器官有保护作用。S086高血压III期临床试验由上海瑞金医院牵头，该项Ⅲ期临床试验共入组1197例患者，按照1:1:1的比例随机进入S086片240mg组、480mg组和奥美沙坦酯20mg组，所有受试者均已经完成双盲治疗，揭盲后的初步统计分析结果显示达到了主要终点：S086片240mg、480mg组治疗12周后平均诊室坐位收缩压的降幅均值分别为25.07、28.22mmHg，较阳性对照药奥美沙坦酯20mg组降幅均值高了1.90、5.04mmHg。2.2.2、SAL007：心衰领域“first-in-class”的抗体药物SAL007（美国项目代码：JK07，重组人神经调节蛋白1-抗HER3抗体融合蛋白注射液）是公司美国子公司SalubrisBio自主研发、具有全球知识产权的NRG-1

（神经调节蛋白-1）融合抗体药物，目标适应症为HFrEF（射血分数减少的心衰）和HFpEF（射血分数保留的心衰）。该产品亦是公司第一个中美双报的创新生物药。目前，HFrEF适应症正在中美开展I期临床研究，HFpEF适应症在中美获得开展I期临床试验的资格。1）机理：抗HER3抗体+NRG-1活性多肽NRG-1是表皮生长因子（EGF）家族成员，可诱导HER3或HER4与HER2受体形成HER2/HER3或HER2/HER4异源二聚体，进而通过酪氨酸蛋白激酶激活细胞内信号级联反应，从而调控心肌细胞分化，促进心脏功能和保护心肌细胞免于凋亡。但同时，由于HER3通常在胃肠道上广泛表达，因此NRG-1过度激活HER3可能破坏胃肠道上皮粘膜组织的完整性和体内平衡，引起胃肠道上皮脱落，导致严重的胃肠道毒性。SAL007分子设计独特，解决了重组NRG-1蛋白疗法的局限性，在不影响HER4激活的情况下阻断HER3受体功能，大幅提高了产品的成药性和安全性。SAL007由抗人HER3受体的全人源单克隆抗体和人NRG-1的活性多肽片段组成。通过其抗人HER3受体的抗体阻断HER3信号从而减轻了NRG-1的潜在致癌风险和胃肠道的毒性，但保留了NRG-1与HER4受体相互作用诱导的心血管治疗效应，能同时改善收缩和舒张功能，而且显示出长效的特点以及对HFpEF具有潜在的治疗作用。2）真正治本，克服心衰治疗医学难题现有的心衰治疗药物如：ACEI、ARB和β受体阻滞剂等只能够延缓、改善症状，不能从根本上改善心肌功能，因此心衰患者的死亡率目前仍居高不下，治疗效果并不理想。SAL007从治疗机制上大幅改变，通过修复受损的心肌细胞治疗慢性心衰，真正治标治本。同时，其巧妙的分子设计，阻断HER3信号，能够显著提高药物的安全性（低致癌风险和低胃肠毒性等），且还具有良好的用药顺应性（半衰期长、给药次减少）。目前，国内外尚无同靶点的药物上市，SAL007具有极高的研发价值。2.3、肾性贫血：与高血压治疗主线紧密相关的协同布局2.3.1、恩那度司他（SAL0951）：国内第2款HIF-PHI类药物以持久的高血压作为病因，可直接造成肾脏的损害，引起肾小动脉硬化，肾单位萎缩，并出现肾功能减退的一系列临床症状。临床上将这种由高血压造成的肾脏结构和功能的改变，称为高血压性肾损害。通常，高血压肾病在发病后期会引起肾性贫血。晚期肾功能损害会导致促红细胞生成素不能正常产生，消化道出血或影响营养素的摄入，从而导致贫血。据此，公司作为深耕高血压领域的龙头药企，前瞻性地布局了肾性贫血领域的治疗产品，以期其与心脑血管主线产品一起发挥更好的产品协同效应。1）HIF-PHI是治疗肾性贫血的潜在更优选择肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素（erythorpoietin，EPO）造血原料的相对或者绝对不足，以及尿毒症患者血浆中的毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血。目前，治疗肾性贫血的药物主要有：铁剂、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂

（HIF-PHI）、红细胞生成刺激剂（ESAs）、输血等。对比其他治疗手段，HIF-PHI在疗效、患者顺应性上更具优势。覆盖适用患者全面2018年底，全球首创治疗肾性贫血的新药罗沙司他在中国率先获批，其适应症为拟用于慢性肾病透析患者的贫血治疗；2019年8月，罗沙司他的第二个适应症再次于中国获批，适应症为慢性肾病非透析（NDD-CKD）患者的贫血治疗。至此，罗沙司他在中国的获批适应症实现了对肾性贫血患者的全面覆盖。诊疗指南推荐力度高2020年11月，我国首部《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》正式发布，其中以罗沙司他为代表的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）首次进入指南，且推荐力度最高。机制完善，促进EPO生成的同时还改善铁的吸收脯氨酰羟化酶抑制剂(PHI)能够与脯氨酰羟化酶(PH)结合，抑制其活性，从而提高缺氧诱导因子(HIF)的浓度，进而促进内源性促红素的生成。此外，HIF能够促进肠道铁摄取相关受体的基因表达，促进转铁蛋白合成以及铁向原卟啉的转化，能够抑制铁调素的生成，从而间接改善铁的吸收及代谢障碍。2）目前国内HIF-PHI类药物仅罗沙司他上市，该领域竞争格局优良与罗沙司他治疗机制相似，恩那度司他（Enarodustat）是一种可口服的强效可逆性低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。该品种于2019年12月从日本JAPANTOBACCOINC.（简称JT）引进，公司获得其中国市场（包括大陆、中国台湾地区、中国香港及澳门特别行政区）的独家权益，并一共要向JT支付最多8750万美元的里程碑付款。2022年1月，公司发布公告，其递交的恩那度司他片申报上市申请已获得药监局受理，若获批上市，预计将是国内第二个上市的HIF-PHI药物。有效性、安全性与罗沙司他相似目前并没有罗沙司他跟恩那度司他的头对头临床实验，因此难以直接比较二者的疗效与安全性。2020年，LiuWeiJing课题组通过分析目前六种在研HIF-PH抑制剂公布的临床试验数据，对二者进行了间接比较。该研究比较了六种在研HIF-PH抑制剂、两种促红素以及安慰剂，对未进行透析的肾性贫血患者疗效。以提升的血红蛋白水平平均差作为衡量指标，该研究总结，不论是疗效还是安全性，罗沙司他和恩那度司他都没有显著差异，均具有临床应用价值。3）对标罗沙司他，恩那度司他商业化前景广阔自2018年罗沙司他在国内上市以来，其终端销售额始终保持增长，2021年该品种在国内样本医院的终端销售额为4.51亿元，同比增长超170%。此外，全球药物市场分析机构EvalutePharma预测罗沙司他的全球销售额峰值将达到58亿~81亿美元。对标罗沙司他，恩那度司他在国内商业化的前景十分广阔。2.4、骨科：打造完整的“长效针+水针+粉针”骨质疏松治疗矩阵骨质疏松（osteoporosis，OP）是以骨矿物质密度（BMD）下降，骨强度降低以及脆性骨折风险增加为特征的全身性骨骼疾病。OP由骨吸收和骨形成之间的失衡而引起，特征为低骨量以及骨组织的微结构破坏，最终导致骨脆性及骨折的易感性增加。据统计，全球1/3女性以及1/5男性在50岁以上将会经历OP骨折，每年因OP引起骨折的人数超过890万，主要是60岁以上人群，特别是绝经后妇女。OP存在患者众多、发病率高、死亡率高但知晓率低的窘况，且由于老年化社会的提前到来，OP已成为一个严重的全球性公众健康问题。1）骨质疏松治疗主要分为“抑制骨吸收、促进骨形成”两大路线骨形成和骨吸收的动态平衡维持正常骨骼结构和骨密度。当骨形成的量或速度低于骨吸收时，就会发生骨质疏松。因此，现在治疗骨质疏松的药物主要围绕“抑制骨吸收”、“促进骨形成”两大方向设计。2）甲状旁腺激素类药物特立帕肽主要用于高骨折风险者因广谱的抗骨折疗效和低成本，阿仑膦酸钠通常作为一线治疗药物。对阿仑膦酸钠存在禁忌症或不耐受的患者，可用唑来膦酸、雷洛昔芬或雷奈酸锶替代治疗。因成本高，甲状旁腺激素肽类的药物（特立帕肽）目前仅用于高风险的患者，特别是脊椎骨折。绝经后的妇女建议使用骨化三醇、依替膦酸钠、激素替代疗法。此外，目前获批用于治疗男性骨折风险的药物为：阿仑膦酸钠、利塞膦酸盐、唑来膦酸和特立帕肽。3）人口结构变化致使高骨折风险者不断增长由于人口结构变化，全球老年人口数量将大幅增加。基于此，骨松性骨折风险较高的人群在未来几十年将对社会造成显著的疾病负担。英国南安普敦大学和谢菲尔德医学院的一项研究预测表明，在2010年，全球总共有1.58亿人（其中1.39亿为女性，2100万为50岁或以上的男性）骨折概率达到或超过高风险门槛；预计到2040年，全球骨折高风险人群数量将翻一番，增加至大约3.19亿。在高骨折风险人群中，亚洲所占比例最高，约有7,300万女性和1,100万男性属于高风险人群。因此，随高骨折风险者人数的不断增加，我们认为特立帕肽的适用患者人群会越来越大。4）打造完整的“长效针+水针+粉针”骨质疏松治疗矩阵欣复泰（注射用重组特立帕肽，为每天注射一次粉针剂）.欣复泰Pro（特立帕肽注射液，为每天注射一次液体制剂）：欣复泰Pro是欣复泰的升级产品，从冻干粉针升级为电子注射笔自动给药的液体制剂。该产品主要用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，每天一次，注射前无需溶解，更方便使用。SAL056（长效注射用重组特立帕肽，为每周注射一次粉针剂）。2022年10月，公司发布公告其在研生物药“注射用重组人甲状旁腺素（1-34）[56.5μg]”（项目代码：SAL056）已按Ⅲ期临床方案完成所有患者的入组。SAL056，拟用于治疗骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松症，其原研药为日本旭化成制药的Teribone醋酸特立帕肽，是每周注射一次的特立帕肽冻干制剂（长效制剂）。目前，国内尚无同规格及用法用量的产品上市，若SAL056研发成功并获批上市，将大幅提高患者用药的便利性，并与公司已上市销售的欣复泰Pro、欣复泰形成互补，打造更为完整的骨质疏松治疗产品矩阵，为患者提供更多用药选择。5）国内特立帕肽市场礼来一家独大，公司产品替代空间广阔特立帕肽注射液是礼来的原研产品，于2002年11月在美国首先获批上市，为全球首个上市的促进骨形成药物。其于2011年3月获准在我国上市，商品名为复泰奥/Forsteo。目前，国内特立帕肽市场同类竞品较少，且绝大部分的销售份额都被礼来的特立帕肽注射液收揽，因此公司产品替代空间十分广阔。2.5、代谢性疾病：除心血管线外的第二大慢病治疗市场2.5.1、II型糖尿病：苯甲酸复格列汀（DPP-4抑制剂）2013年10月，公司与重庆复创医药签署协议，将Fotagliptinbenzoate（苯甲酸复格列汀）在中国大陆地区内的独家开发和市场权利（包括所涉技术秘密、中国专利申请权和/或基于该申请获得的中国专利权及中国临床研究批件）转让给公司，转让价格为2500万元；同时，产品上市时起至专利权期满或失效期间，公司每年将根据该产品销售收入的比例（销售收入小于等于30000万元时，提成比例为2%；销售收入大于30,000万元时，提成比例为1%）向重庆复创支付提成费用。1）胰岛素抵抗引发II型糖尿病糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷或其生物功能受损、或两者兼有引起。糖尿病患者长期存在的高血糖会导致人体各种组织，尤其是眼、肾、神经、心脏、血管受到慢性损害，逐渐发生功能障碍，最终导致器官衰竭。根据WHO的糖尿病分类，糖尿病可以被分为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病以及特殊类型糖尿病。其中，II型糖尿病主要病因是胰岛素调控葡萄糖代谢的能力下降（胰岛素抵抗），胰岛β细胞功能缺失导致胰岛素分泌减少，从而血糖增高。2）我国是全球糖尿病第一大国，II型患者占比最高根据2015~2017年进行的一项全国流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率由1980年的0.67%上升至11.2%，增长15.7倍。其中II型糖尿病是临床上最常见的类型，占总体糖尿病人群的90%以上。根据IDF（国际糖尿病联盟）及Frost&Sullivan的数据，2019年中国糖尿病患者人数为1.27亿人，位列世界第一。随着人口老龄化加剧及生活方式的改变，II型糖尿病患者群体将持续扩大，预计2030年达到1.68亿。3）现有治疗方案以二甲双胍为基石，疗效欠佳时可联用其他药物根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，生活方式干预是II型糖尿病的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯的生活方式干预不能使血糖控制达标，应该开始进行单药治疗，2型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标，则可进行二联治疗、三联治疗，加用胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、TZDs、SGLT2抑制剂、胰岛素或GLP-1受体激动剂。如三联治疗控制血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素），采用多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。4）苯甲酸复格列汀为DPP-4抑制剂，对比传统药物安全性更好DPP-4（二肽基肽酶-4）是一种蛋白酶，在人体血浆及肠道中大量存在，可灭活多种生物活性肽，如胰升糖素样肽-1（GLP-1）、胰岛素释放肽（GIP）。GLP-1、GIP在餐后生成，既能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，又能促使胰岛β细胞分泌胰岛素，具有双重调节作用。但在内源性DPP-4的作用下，这两种肽会被DPP-4迅速分解。抑制DPP-4活性可减少GLP-1和GIP的分解，在提高两种肽含量的同时，还能提高其活性、延长其作用时间，延缓胃排空，有利于控制血糖。5）在众多降糖治疗路线及药品中，DPP-4抑制剂的市场份额正快速提升中目前，临床常用的DPP-4抑制剂类药物包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀等。据米内网数据统计，2020年国内公立医院糖尿病用药销售金额总计达556.3亿元，其中DPP-4抑制剂磷酸西格列汀片（默沙东）的销售额增长最快，5年复合增长率达63.7%。此外，沙格列汀、维格列汀、利格列汀以及阿格列汀等四个品种2020年在PDB样本医院终端销售额同比分别增长17.6%、-24.1%、29.4%以及54.8%。6）苯甲酸复格列汀现已完成临床III期试验，疗效优异2022年6月，公司在研创新药苯甲酸复格列汀片Ⅲ期临床研究已经完成揭盲并取得初步统计分析结果。苯甲酸复格列汀片的两项随机、双盲的Ⅲ期临床研究，分别验证苯甲酸复格列汀片（12mg/天）单药治疗和联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者24周后的HbA1c变化情况。结果显示，无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗，在给药24周后，苯甲酸复格列汀片对比安慰剂都能显著地降低HbA1c，具有明显的降糖效果。此外，苯甲酸复格列汀组与安慰剂组或阳性药物组的不良事件发生率类似；与安慰剂组或阳性药物组的低血糖发生率类似，且都比较低，苯甲酸复格列汀组未增加低血糖风险。即该药具有良好的安全性和耐受性。表14：国内DPP-4抑制剂药品竞争格局药品通用名企业名说明状态2.5.2、高胆固醇血症：SAL003（PCSK9单抗）高胆固醇血症是指血液中胆固醇水平升高。临床上常规检测的血脂包括总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白四项。一般成年人空腹血清中总胆固醇大于5.72mmolL，而甘油三酯低于1.7mmolL，可诊断为高胆固醇血症。1）患者人群庞大，极易引起心脑血管疾病的发生高胆固醇血症通常无明显症状，常在体检时发现。若高胆固醇血症未能得到良好控制，可引发动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中、黄色瘤等疾病，因此控制高胆固醇血症能降低心脑血管疾病发生的风险。据国务院新闻办公室发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》最新数据显示，目前我国18岁及以上居民高胆固醇血症患病率为8.2%，患者人群数量非常庞大。2）以他汀类药物为治疗基石，极高危人群应联合其他药物美国心脏协会（AHA）2018年颁布经过重大更新的《2018年AHA/ACC胆固醇临床管理指南》。新版指南详细介绍了高胆固醇血症与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关系以及治疗策略，且点明LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）是最主要的致动脉粥样硬化胆固醇。药物治疗策略：新版指南指出他汀类药物是降脂治疗的基石，并且使用了高、中、低降脂强度分类的方法诊治不同情况的患者。对于ASCVD极高危人群来说，若LDL-C≥70mg/dL，则考虑加用非他汀类药物，如依折麦布、PCSK9抑制剂等。其中，ASCVD极高危人群被定义为既往有多次重大ASCVD事件或有过一次重大ASCVD事件但同时合并多个高危因素的患者。3）备受瞩目的降血脂新星：PCSK9抑制剂前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）是一种主要由肝脏合成分泌的丝氨酸蛋白酶。其主要通过结合低密度脂蛋白受体（LDL-R）促进低密度脂蛋白受体（LDL-R）的降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除率。基于此，PCSK9抑制剂通过下调PCSK9的表达并抑制其功能，可以有效降低血浆LDL-C水平。目前PCSK9抑制剂主要分为四类，分别为McAb抑制剂、核酸药物、小分子药物以及疫苗类药物。4）公司PCSK9抑制剂现已完成临床Ib期试验，数据优秀2022年12月公司公告，其自主研发的“重组全人源抗PCSK9单克隆抗体注射液”（项目代码：SAL003）Ib期临床试验研究已经完成揭盲并取得初步的统计分析结果。Ib期临床结果：安全性与耐受性良好，改善血脂指标明显。与阳性对照药物依洛尤单抗420mg剂量组（Q4W）及安慰剂组比较，SAL003各剂量组多次给药后表现出良好的安全性和耐受性；且SAL003片140mg（Q4W）剂量组和420mg（Q8W）剂量组在稳定服用至少4周他汀降脂治疗的高胆固醇血症和混合型高脂血症患者中，表现出降低血清LDL-C及改善其他血脂指标的药效学趋势。目前，国内共两款PCSK9抑制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗和赛诺菲的阿利西尤单抗。第二批队是正在申请上市的诺华（Inclisiran）以及信达生物

（tafolecimab）。3、创新器械：药械协同，向“广”看齐引入战略投资者并完成股份制改制后，公司分拆医疗器械板块子公司上市进入了实施阶段。2022年11月，深圳信立泰医疗器械股份有限公司（简称“信立泰医疗”）与中金公司签订上市辅导协议，正式启动IPO。通过成功收购并整合苏州桓晨医疗、北京雅伦生物、深圳科奕顿生物；投资且获得了瑞士MedAlliance以及美国Mercator公司的核心产品权益；战略投资了金仕生物科技、四川锦江电子以及上海越光医疗，公司积累了多款成熟且疗效出色的医疗器械产品，并与公司自身主营的核心药品形成了良好的药械协同优势。目前，公司在神经介入、心血管介入、外周血管、结构性心脏病、电生理、高血压领域已开发多款全球首创、中国首创的血管植入、介入器械产品，打造围绕上述心脑血管病种从诊断、预防、治疗到康复的全面解决方案。AlphaStent®：药物洗脱冠脉支架系统2018年，公司以4.73亿元收购苏州桓晨医疗100%的股权，认为桓晨的药物洗脱冠脉支架系统AlphaStent可以与公司核心药物产品泰嘉、泰加宁形成协同，为PCI手术提供全面治疗方案，提升公司在心血管领域综合解决方案的地位。然而，在2020年冠脉支架集采中，AlphaStent支架报价920元，排名第11，无缘中标。公司随即对子公司苏州桓晨医疗科技有限公司计提商誉减值2.83亿元。计提完成后，苏州桓晨的商誉账面价值为0元。2021年，由于冠脉支架集中带量采购正式执行，集采外市场空间大幅萎缩，同时局部疫情的反复和零星爆发使得择期手术量低于与预期，导致AlphaStent支架销售价格和销售数量与预期存在差异。因此，公司对并购苏州桓晨形成的资产组的可回收价值进行减值测试，对合并层面的无形资产计提减值准备1.21亿元。Maurora®：雷帕霉素药物洗脱椎动脉支架系统2018年，公司通过收购北京雅伦生物，获得其核心产品“雷帕霉素药物洗脱椎动脉支架系统”（Maurora®）。Maurora®于2019年2月接受NMPA专家评审，并获得注册证书。根据公司2022年半年报披露，Maurora®椎动脉支架入院近700家，上市以来累计销售收入目前突破1亿元（含税）。LAMaxLAAC®：左心耳封堵器系统2022年6月，公司宣布，其旗下子公司深圳科奕顿生物自主研发的LAMaxLAAC®左心耳封堵器系统（国械注准20223130745）获国家药品监督管理局批准上市。LAMaxLAAC®的上市，将丰富信立泰心脑血管领域的器械产品线，为左心耳封堵术提供适合的器械选择，进一步促进左心耳封堵术的应用和推广。据公司2022年半年报披露，公司正筹划医疗器械子公司分拆上市的前期工作，进展顺利。报告期内，子公司以投前估值44.18亿元，引入战略投资者“深圳信石信兴产业并购股权投资基金合伙企业（有限合伙）”（信达鲲鹏基金），截至目前已收到增资款并完成工商变更。4、盈利预测关键假设及盈利预测关键假设：1）核心产品心血管及相关管线①高血压：据国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，2019年我国高血压患病人数约为2.45亿人，我们保守地以每年1%的增长率估计总患病人数。阿利沙坦酯：2019~2022年治疗人数根据PDB样本医院数据扩大5倍（对比三级医院的实际数量与PDB样本医院数量来推算整体市场的实际销售情况。根据国家统计局统计，2020年末我国共有2501家三级医院，而PDB收录的三级医院共680家，即实际三级医院的数量约为样本数量3.7倍。此外，像高血压这样需要慢病管理的患者大多选择院外购药，因此我们保守地以5倍来估计实际治疗人数），2023~2025年治疗人数增长率分别为14%/13%/12%；

人均年治疗费用同样参考PDB样本医院数据，2022年其人均年治疗费用为1,745元，同比下降21%。结合2022年医保谈判结果药品价格降幅较为平稳，我们预计2023~2025年人均年治疗费用将维持5%的降价幅度；SAL0107：目前已提交NDA，我们预计2023年开始上市销售；由于该药为复方剂型，组合中含有阿利沙坦酯，具有较好的推广基础，因此我们保守预计其2023~2025年的产品渗透率为0.005%（商业化元年，销售时间不足12个月）/0.03%/0.05%；人均年治疗费用参考赛诺菲缬沙坦氨氯地平与缬沙坦的价格比1.4倍，我们预计SAL0107的价格为阿利沙坦酯的1.4倍；

SAL0108：目前正在进行临床III期实验，预计2025年上市销售；该药同为复方剂型，与SAL0107目标患者一致，因此其产品渗透率及定价参考SAL0107；

S086：其高血压适应症已完成Ⅲ期临床试验，预计2024年上市销售；由于该药的治疗机制较为特别，目前同机制上市的药物仅“诺欣妥”（赛诺菲）一款，因此我们保守估计其2024~2025年的渗透率为0.01%/0.03%；人均年治疗费用参考诺欣妥的定价。②心衰：据国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2020》推算统计，我国心血管疾病患病人数约为3.3亿人，其中心力衰竭患者约890万人，我们保守地以每年1%的增长率估计总患病人数。S086：其心衰适应症正在进行Ⅲ期临床试验，预计2025年上市销售；由于目前心衰治疗领域仅诺欣妥一款药物，因此有巨大的未被满足的治疗需求，我们参考诺欣妥上市时的渗透率情况，保守估计2025年S086的渗透率为0.3%；人均年治疗费用与高血压适应症的定价保持一致。③肾性贫血：2018年的《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》中强调，我国的