2022年制药工艺学考试重点

绪论√新药定义是什么?《中华人民共和国药物管理法实行条例》规定新药是指:

未曾在中华人民共和国境内上市销售药物;

未曾在中华人民共和国境内生产过药物;

已生产过药物,凡增长新适应症、变化给药途径和变化剂型都属新药。举例阐明有哪些新药研究开发途径①NCE,NewChemicalEntity,新化学实体,突破性新药研究开发。②“me-too”模仿性新药创制,即在不侵犯别人知识产权状况下,对新浮现、很成功突破性新药进行较大化学构造改造,谋求作用机理相似或相似,并具备某些长处新化合物。③已知药物化学构造修饰以及单一对映体或异构体研究和开发(延伸性研究开发)。④应用生物技术开发新生化药物。⑤既有药物药剂学研究开发。⑥新技术路线和新工艺研究开发。√药物临床研究分为几期,每期研究内容是什么?《药物临床实验质量管理规范》(GCP)第Ⅰ期:在正常健康人体上进行,初步临床药理学及人体安全性评价实验。观测人体对于新药耐受限度和药物代谢动力学,为制定给药方案提供根据。第Ⅱ期:随机盲法对照临床实验。对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。第Ⅲ期:扩大多中心临床实验。遵循随机对照原则,进一步评价有效性、安全性(新药试产后安全性观测期)。第Ⅳ期:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反映(注意罕见不良反映),评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系以及改进给药剂量等。√什么是GMP,GLP,GCP,GSP?GMP(GoodManufacturePractice)《药物生产质量管理规范》GLP(GoodLaboratoryPractice)《药物非临床研究质量管理规范》or《实验室实验规范》GCP(GoodClinicalPractice)《药物临床实验质量管理规范》or《临床试用规范》GSP(GoodSupplyPractice)《药物经营质量管理规范》or《医药商品质量管理规范》√GMP中心指引思想是什么?任何药物质量形成是设计和生产出来,而不是检查出来。√GMP实质是什么?在药物生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶尔发生事件以机会”。药物工艺路线设计和选取√什么是工艺路线?具备工业生产价值合成途径,称为药物工艺路线或技术路线。药物生产工艺路线是药物生产技术基本和根据√克霉唑生产为什么选路线3?线路1:克霉唑质量较好;但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂,需要严格无水操作,原辅材料和溶剂质量规定严格,且溶剂乙醚易燃、易爆,工艺设备上须有相应安全办法,而使生产受到限制。线路2:此法合成路线较短,原辅材料来源以便,收率也较高。但是这条工艺路线要用邻氯甲苯进行氯化制得,反映温度较高,时间长,并有未反映氯气逸出,不易吸取完全,以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3:本路线以邻氯苯甲酸为起始原料,通过两步氯化,两步Friedel－Crafts反映。尽管此路线长,但是实践证明,不但原辅材料易得,反映条件温和,各步产率较高,成本也较低,并且没有上述氯化反映缺陷,更适合于工业化生产。√什么是类型反映法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法?各举一例加以阐明。类型反映法——指运用常用典型有机化学反映与合成办法进行合成设计思考办法(重要涉及各类有机化合物通用合成办法,功能基形成、转换和保护合成反映单元等)。合用范畴:对于有明显类型构造特点以及功能基特点化合物,可采用此种办法进行设计。(如克霉唑)分子对称法——运用某些药物或其中间体存在分子对称性来进行药物设计思考办法。许多具备分子对称性药物往往可用两个相似分子经化学合成制得。例1:雌激素类药物己烯雌酚、己烷雌酚追溯求源法—从药物分子化学构造出发,将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源办法,也称倒推法。药物分子中具备C-N,C-S,C-O等碳杂键部位,是该分子拆键部位,也其合成时连接部位。例1:抗霉菌药益康唑(Econazole)模拟类推法——模拟类似化合物合成办法来进行药物工艺路线设计思考办法。合用于化学构造复杂、合成路线不明显药物,应与已有办法对比,注意其差别。√光学异构体药性有几种状况,各举一例加以阐明。对映体具备相似活性。如抗炎药布洛芬(异丁苯丙酸,Ibuprofen),光学异构体抗炎活性无明显差别,因此此种产品为消旋体,这种状况比较少见。对映体各有不同生物活性(这种状况也比较少见)。A.取长补短,相辅相成(利尿药茚达立酮)Ｒ型具备利尿作用,但有增长血中尿酸副作用,Ｓ型有增进尿酸排泄作用。该对映体达到一定比例能获得最佳疗效。B.对映体活性不同,开发成２个药物(丙氧芬)(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬,Dravon)是止痛药。(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬,诺夫特,Novrad)是镇咳药。一种对映体具备明显活性,另一对映体活性很低或无此活性。例:氯霉素具有两个手性碳原子,四个旋光异构体,但仅1R,2R(-)型有抗菌活性,为临床使用氯霉素,合霉素是氯霉素外消旋体,疗效为氯霉素一半其中一种异构体有效,另一种异构体可致不良副作用。例如左旋多巴[L-多巴(L-dopa)]用于治疗帕金森氏症,其对映体D-dopa就与粒细胞减少症关于,具备严重副作用。√什么是手性药物与受体三点契合模型?3点契合模型--------Easson和Stedman提出了对映体与受体间3点契合模型。如果药物分子有3个功能基团与受体表面3个相应位点之间发生了特异性结合,该对映体便能产生高活性;如果一种对映体只有2点结合,则该对映体活性低或无活性。√什么是外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固体溶液?其作用力如何?如何分别?依照晶态外消旋体晶间力互相作用差别,可将外消旋体分为:外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固体溶液。外消旋混合物是(+)-型晶体和(－)-型晶体混合物。外消旋化合物是相反对映体即将在晶体晶胞中配对,而形成在计量学意义上真正化合物。当一种外消旋体相似构型分子之间和相反构型分子之间亲和力相差很小时,则此外消旋体所形成固体,其分子排列是混乱。于是得到是外消旋固体溶液。外消旋混合物:(＋)-分子与(＋)-分子之间作用力>(+)-分子与(－)-分子之间作用力外消旋化合物:(＋)-分子与(＋)-分子之间作用力<(+)-分子与(－)-分子之间作用力外消旋固体溶液:(＋)-分子与(＋)-分子之间作用力≈(+)-分子与(－)-分子之间作用力三种外消旋体区别办法:加入少量纯对映体1)熔点上升,溶解度下降,则为外消旋混合物;2)熔点下降,溶解度上升,则为外消旋化合物;3)熔点和溶解度基本没有变化,作为外消旋固体溶液√外消旋拆分法常用有哪几种办法,各种办法特点是什么?自发结晶法:外消旋体在结晶过程中自发形成汇集体(仅合用于外消旋混合物)。播种结晶法(诱导结晶拆分法):仅合用于外消旋混合物。在一种外消旋混合物热饱和溶液中加入其中一种纯对映体晶种,然后冷却,则同种对映体将附在晶体上析出→滤去晶体后,母液重新加热,并补加外消旋体使之达到饱和,冷却使另一对映体析出→这样交替进行,可以便地获得大量纯对映体结晶。在没有纯对映体晶种状况下,有时用构造相似手性化合物甚至非手性化合物作晶种,也能获得成功。长处:不需要拆分剂,操作简朴,生产周期短,母液可以套用多次,因而收率较高。缺陷:拆分条件控制规定严格,拆分所得光学异构体纯度不够高。形成非对称异构体结晶拆分法:运用消旋体化学性质使其与某一光学活性试剂(即光学拆分剂)作用以生成两种非对称异构体,然后运用这两种物质某些理化性质差别,普通是运用溶解度差别,将它们分离;然后再脱去拆分剂,便可分别得到左旋体(－)或右旋体(+)。这一拆分法是通用,对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可合用。微生物或酶作用下拆分法:运用酶对光学异构体具备选取性酶解作用,使外消旋体中一种光学异构体优先酶解,另一种因难酶解而被保存,进而达到分离。用微生物酶拆分外消旋体,比化学拆分法具备明显优越性:①酶催化反映普通具备高度立体专一性;②副反映少,产率高,产品分离提纯简朴;③反映条件较温和,如0~50℃,pH接近中性;④酶无毒,易降解,不会导致环境污染,适于规模生产。用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。由于多数合成氨基酸消旋体不易用化学办法拆分,而酶法拆分却非常有效,可用于制备旋光性氨基酸。色谱拆分法:本法所得产品纯度高,然而操作环节多,且需特定设备条件。什么是“一勺烩”工艺?若一种反映溶剂和产生副产物对下步反映影响不大时,可以将两步几步反映按顺序,不经分离,在同一种反映罐中进行,称为一勺烩工艺。√什么是药物合成反映“直线方式装配”?什么是药物合成反映“汇聚方式装配”?,普通宜采用哪种装配方式,为什么?直线型装配方式:汇聚型装配方式:直线方式:随着“装配”进行,重量收率惊人地下降,损失一种批号,对整条路线导致劫难,越往后损失越大,对反映环节多直线方式,必要规定大量起始原料A。汇聚方式:收率好于直线方式,损失一种批号,普通不致于对整条路线导致劫难,也有助于同步展开“装配”盐酸普鲁卡因工艺选取,有关化学反映式合成药物工艺研究依照毒性大小,中华人民共和国药典如何对溶剂进行分类?依照有机溶剂对人体及环境也许导致危害限度,中华人民共和国药典对溶剂、试剂进行了分类,共分为如下四种类型进行研究:第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害有机溶剂。第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌(动物实验)、或也许导致其她不可逆毒性(如神经毒性或致畸性)、或也许具备其她严重但可逆毒性有机溶剂。第三类溶剂是GMP或其她质量规定限制使用,对人体低毒溶剂。第四类溶剂:尚无足够毒性资料溶剂。√在药物合成工业中,对一、二类溶剂检测有些什么规定?第一类溶剂:如果在生产治疗价值较大药物时不可避免地使用了此类溶剂,除非能证明其合理性。无论任何环节使用,均需进行残留量检测,且残留量必要控制在规定范畴内。第二类溶剂:考虑到第二类溶剂对人体危害以及所使用溶剂在终产品中残留也许性,建议对合成过程中所使用所有第二类溶剂进行残留量研究,以使药物研发者全面掌握产品质量状况,为最后制定合理可行质量原则提供数据支持。√反映物、反映过渡状态、及生成物溶剂化,如何影响反映速度?普通来说,如果反映过渡状态(活化络合物)比反映物更易发生溶剂化,则随着反映物或活化络合位能下降,反映活化能减少,反映加速。如果反映物更容易发生溶剂化,则反映物位能减少,相称于活化能增高,反映速度减少。√溶剂对反映速度、反映方向、产品构型及互变异构体平衡如何影响如何,请各举一例。溶剂对反映速度影响有机反映按其反映机理可分为两大类:游离基反映和离子型反映。在游离基反映中,溶剂对反映并无明显影响;在离子型反映中,溶剂对反映影响是很大。游离基反映:这种反映特点是反映过程中形成一种活泼原子或游离基(常用链反映)。溶剂对反映方向影响:溶剂对反映方向有时可施加决定性影响。溶剂对产品构型影响由于溶剂极性不同,有时反映产物中顺反异构体比例不同。现研究表白:当反映在非极性溶剂中进行时,有助于反式异构体生成;在极性溶剂中进行时则有助于顺式异构体生成。例Wittig试剂与醛类和不对称酮类反映时,得到烯烃是一对顺反异构体。溶剂极性对互变异构体平衡影响溶剂极性不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式含量,因而也影响产物收率等。√温度如何影响制药工艺?温度对反映速度k影响有哪几种类型,常用类型是什么?①温度对反映速度有很大影响,普通来说,温度是增长反映速度最有决定意义因素,提高反映温度可以缩短反映时间;②在普通状况下,每一种反映均有最适当反映温度;③提高了反映温度,也往往提高了产生副产物风险(副产物增多或其他副产物产生);④提高了温度同步,也提高了对设备材料、保温操作、维护费用等等规定。因此选取反映温度时,必要依照正、副反映规律,反映速度和温度关系,以及经济核算等进行通盘考虑。温度对反映速度可影响类型:Ⅰ:k与t呈指数关系,此类反映最为常用(Arrhenius)。Ⅱ:爆炸极限化学反映。Ⅲ:酶或酶催化反映。Ⅳ:反常式反映,此类反映不多见。√制药工艺中,哪些状况下需要加压?①压力对液、固相反映影响不大,而对气相或气、液相反映平衡影响较大(加压能升高反映温度除外)。②反映物是气体,在反映过程中体积缩小,加压有助于反映完毕。(Kp=knP△V)例:CO+2H2=CH3OH△V=-2常压下:产率=10-5%;303.98MPa:产率=40%③反映物之一是气体,该气体在反映时必要溶于溶剂中或吸附于催化剂上,加压能增长该气体在溶剂中或催化剂表面上浓度而增进反映进行。例:催化氢化反映④反映在液相中进行,所需反映温度超过了反映物(或溶剂)沸点,加压才干进行。(此类反映在制药工业中也比较常用)√药物合成反映中,搅拌作用有哪些?▲通过搅拌,在一定限度内加速了传热和传质,这样不但可以达到加快反映速度,缩短反映时间目,还可以避免或减少由于局部浓度过大或温度过高引起某些副反映。▲有些反映一经开始,必要持续搅拌不能停止,否则很容易发生安全事故(爆炸)和生产事故(收率下降)。▲搅拌对提高互不混合液-液相反映、液-固相反映、固-固相反映(熔融反映)以及固-液-气反映收率显得特别重要。√药物合成工业中,惯用搅拌器有哪几种,各适合什么场合?①浆式搅拌器:转速普通在20-80r/min,比较适合液-液互溶系统混合或可溶解性固体溶解。②框式或锚式搅拌器:转速普通在15-60r/min,重要合用于不需要激烈搅拌及具有相称多固体悬浮物或有沉淀析出且固体和液体比重差别不大场合。③推动式搅拌器:转器300-600r/min,最高可达1000r/min,用于需要激烈搅拌反映,例如,使互不相溶液体呈乳浊状态,或使少量固体物质保持悬浮状态等,以利反映。④涡轮式搅拌器:转速200-1000r/min,可以最激烈地搅拌液体,特别合用于粘度相差较大两种液体,具有较高浓度固体微粒悬浮液,比重相差较大两种液体或气体在液体中需要充分分散等。√什么是实验设计及优选法?通过少量次数实验,比较实验成果,迅速找出使某种指标最优化关于因素值办法,称为实验设计及优选法。实验设计及优选办法是以概率论和数理记录为理论基本,安排实验应用技术。其目是通过合理地安排实验和对的地分析实验数据,以至少实验次数,至少人力、物力,最短时间达到优化生产工艺方案。√什么是正交设计优选法,其特点是什么?正交设计—在全面实验点中挑选出最具备代表性点做实验,挑选点在其范畴内具备均匀分散和整洁可比特点。均匀分散—是指实验点均衡地分布在实验范畴内,每个实验点有成分代表性。整洁可比—是指实验成果分析以便,易于分析各个因素对目的函数影响。√正交设计法中指标、因子和水平各指是什么?指标:正交设计中称反映收率、产量、产品纯度之类特性量为“指标”。因子:已提出明确条件待考察影响因素为“因子”,如温度、压力时间等,用大写英文字母A、B、C等来表达。水平:设对每一种因子又按几种详细代表值来考察,构成因子“水平”,分别用阿拉伯数字1,2,3,……√正交表惯用Ln(tq)来表达,其中每一种字母代表意思是什么?L:表达正交设计;n:表达实验次数;t:表达水平数;q:表达因子数。√什么是均匀设计优选法,其特点是什么?正交设计是一种较先进实验设计办法,但当实验中水平数较多时,例如55,需做25次实验,如用均匀设计法,则可大大减少实验次数。均匀设计为国内数学家方开泰首创,合用于多因素、多水平实验设计办法。实验点在实验范畴内充分均衡分散,从全面实验中挑选更少实验点为代表进行实验(不考虑整洁可比),这种从均匀性出发设计办法,称为均匀设计实验法√什么是均匀设计实验时设计表和使用表,如何用均匀设计优选法进行均匀设计?均匀设计与正交设计同样,也需要使用规范化表格(均匀设计表)设计实验。均匀设计尚有使用表,设计实验时必须将设计表与使用表联合使用。均匀设计表选用:依照水平数选用,如5水平,选用U5(54)表;7水平选用U7(76)表等。附表中均为实验次数(水平数)为奇数均匀设计表,当水平数为偶数时,选用比水平数大1奇数表划去最后一行即可。均匀设计成果分析:由于均匀设计弃掉整洁可比性,因此不能用方差分析解决实验成果。通惯用多元回归分析办法,找出影响因素与指标(或收率)之间记录学关系回归方程,或用关联度分析办法,找出重要因素及其最佳值。催化和相转移催化什么是催化剂?催化作用机理是什么?√催化剂特点是什么?定义:某一种物质在化学反映系统中能变化化学反映速度,而自身在化学反映前后化学性质没有变化,这种物质称之为催化剂(工业上称触媒)。催化作用机理:催化剂必要容易与反映物之一作用,形成中间络合物;这个中间络合物又必要是活泼,即容易与另一反映物发生作用,重新释放出催化剂。普通,催化反映是将反映过程提成几步减少活化能,催化剂能减少反映活化能,增大反映速度。催化剂特点:(1)催化剂能加快反映到达平衡速度,是由于催化剂在反映过程中参加了反映,变化了反映历程,减少了活化能;(2)在反映前后,催化剂自身化学性质虽然不变,但常有物理性状变化;(3)催化剂不影响化学平衡;也就是说,同样一种能加速正反映速率环节催化剂也应当能加速逆反映速率。(4)催化剂对加速化学反映具备特殊选取性。(5)有些反映,其速度和催化剂浓度成正比;、(6)在催化剂或反映体系中,加入少量杂质,常可以强烈地影响催化剂作用(助催化剂或毒物作用)。√催化剂“寿命”分哪三个时期?成熟期→活性不变期→衰老期√为什么催化剂使用一段进间后要进行更换?催化剂在使用过程中,效率会逐渐下降,影响催化过程进行。引起催化剂效率衰减而缩短其寿命重要因素:原料中杂质毒化作用(催化剂中毒);高温时热作用使催化剂中活性组分晶粒增大,导致比表面积减少,或者引起催化剂变质;反映原料中尘埃或反映过程中生成碳或焦油沉积物覆盖了催化剂表面;催化剂中有效成分在反映过程中流失;强烈热冲击或压力起伏使催化剂颗粒破碎;反映物流体冲刷使催化剂粉化吹失等。催化剂寿命不但决定于制造厂家所提出正常操作条件范畴内保证有效期,也和顾客实际作业条件和用法关于(催化剂使用应当尽量对的)。√什么是相转移催化?一种能加速或者能使分别处在互不相溶两相体系(液-液或液-固两相体系等)中物质发生反映催化剂。反映时,催化剂把一种实际参加反映实体(如负离子)从一相转移到另一相中,以便使它与底物相遇而发生反映。√惯用相转移催化剂种类是哪些?各有什么特点?鎓盐类、冠醚类、聚醚类等三大类。鎓盐::由中心原子、中心原子上取代基和负离子构成。这是一类使用范畴广,价格便宜、毒性小催化剂,其中惯用是四级铵盐,和该盐同属于一种类型尚有鏻盐、锍盐和鉮盐等。鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解,故人们普通喜欢选用鎓盐作为相转移催化剂。由中心原子、中心原子上取代基和负离子构成。这是一类使用范畴广,价格便宜、毒性小催化剂,其中惯用是四级铵盐,和该盐同属于一种类型尚有鏻盐、锍盐和鉮盐等。鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解,故人们普通喜欢选用鎓盐作为相转移催化剂。鎓盐特点:苯－水体系中分子量比较大鎓盐比分子量小鎓盐具备较好催化效果。R构造位阻应尽量小,R基为直链居多;具备一种长碳链季铵盐,其碳链愈长,效果愈好。季磷盐催化性能稍高于季铵盐,季磷盐热稳定性也比相应铵盐高。对称季铵离子比具备一种碳链季铵离子催化效果好,例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子催化效果好。具有芳基铵盐不如烷基铵盐催化效果好。催化剂负离子对催化效果也有影响,其中硫酸氢根负离子和氯负离子四级铵盐催化效果最佳,因氯负离子亲水性较强,硫酸氢根负离子经碱中和成硫酸根负离子,完全留在水溶液中,因而正离子容易把反映所需负离子带入有机相中。胺类—不带电荷催化剂叔胺类因此具备催化效果是由于在反映过程中,它一方面转变成季铵盐缘故。冠醚类冠醚类也称非离子型相转移催化剂。构造特点:分子中具备(Y－CH2CH2—)n重复单位;式中Y为氧、氮或其他杂原子,由于它们形状似皇冠,故称冠醚。性能:具备特殊络合功能,能与碱金属形成络合物,并且随环大小不同而与不同碱金属离子络合,鎓盐和冠醚比较:鎓盐(Q+)合用范畴广泛,可用于液-液和液-固体系,价廉、无毒;冠醚具备明显地选取性,重要用于液-固相转移反映,此外冠醚价格较高,毒性大,重要在实验室应用。非环多醚类三相催化剂(水-油-固)(TriphasePhaseTransferCatalyst,TPTC)定义:催化剂自身为不溶固体催化剂,用于加速水-有机相两相体系反映,而自身为固体,因此形成一种三相体系,故称为三相催化剂。构造:三相催化剂是前述四级铵盐、鏻盐、冠醚或开链聚醚连接于高聚物(例聚苯乙烯)上固体不溶物。长处:操作简便,反映后易分离,催化剂可定量回收,所需能源和成本低,并适于自动化持续生产,因此此法发展潜力大。√阐述中性或碱性条件下相转移催化反映历程。中性条件:碱性条件:(1)较强酸性物质√用相转移催化反映合成二氯卡宾机理是什么?相转移二氯卡宾法制备扁桃酸(相转移二氯卡宾法制备扁桃酸(苦杏仁酸)是以苯甲醛,氯仿为原料,在催化剂TEBA及50%氢氧化钠溶液存在下进行反映,再经酸化,萃取分离得到。中试放大与生产工艺什么是中试放大?采用金属或玻璃等制造小型工业器械．应用工业级原料,按照实验室最佳工艺条件,将小试实验规模放大50-100倍进行操作。通过一系列实验研究之后,可以核对、校正和补充实验室获得数据。√实验室研究后工艺为什么要通过中试放大研究?拟定工艺路线后,每步化学合成反映或产物合成反映普通不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化,但各步最佳工艺条件,则随实验规模和设备等外部条件不同而有也许需要调节。这是由于:原料来源不同;搅拌方式不同;热量传递方式不同(加热、散热等);反映器材质不同;装置形状不同,导致液体滞留等差别;物料输送方式不同。√实验室研究到什么时候才干进行中试放大?1)产品合成路线已拟定,工艺考察已完毕,操作条件已经拟定,实验室小试收率稳定,质量可靠;2)小试产品、中间体及原料分析办法或质控办法和质量原则已经制定;3)对成品精制、结晶、分离、干燥办法及规定已拟定;4)某些设备、管道材质耐腐蚀实验已经进行,并能提出所需普通设备;5)进行过物料衡算,“三废”问题已有初步解决办法;6)已提出所需原料规格和单耗数量;7)已提出安全生产规定。√中试放大要解决某些什么问题?放大阶段研究内容拟定放大系数考虑因素:品种大小、预测市场容量及生产规模※小剂量品种达到单剂量10000倍以上。※大剂量品种终产品产量达到公斤级,如头孢类单元反映体积不不大于20立升。生产工艺路线复审普通状况下,单元反映办法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大只是拟定详细工艺操作和条件以适应工业生产。当选定工艺路线和工艺过程,在中试时暴露出难以克服重大问题,就需要复审实验室工艺路线,修正其工艺过程。中试工艺研究在小试工艺过程及工艺参数条件下投料考察;拟定各步反映对传热和传质规定和对搅拌选型;拟定各单元反映设备及规定等设备材质与型式选取搅拌器型式与搅拌速度考查小试时,由于物料体积较小,搅拌效率好,传热、传质问题体现不明显;中试放大时,必要依照物料性质和反映特点,注意研究搅拌器型式,考查搅拌速度对反映影响规律,特别是固─液非均相反映时,选取适当搅拌器型式和搅拌转速。按反映均相、非均相等反映物料性质和反映特点及小试工艺考察中试对反映液混合规定认知,初步选取搅拌类型和转速,并通过中试考察搅拌对反映影响拟定搅拌型号及转速(推动式、涡轮式、浆式、锚式、框式等等)反映釜传热面积调节对热敏反映或对升温、降温时间规定苛刻反映按中试实际状况,如反映釜釜体传热面积不能满足工艺规定期,则需用反映釜内置排管或蛇管方式来调节传热面,使其尽量满足有关工艺规定。晶型凡在质量原则中对晶型有规定产品,对中试时产品精制结晶工序搅拌型号、温控方式、结晶速率,乃至结晶釜底部几何形状等都应进行研究与验证。保证中试样品—小试样品在晶型上一致,与质量原则一致。结晶水、溶剂化物和残留溶媒凡含结晶水、结晶溶媒和溶媒化学原料药,对中试时产品干燥方式及与干燥有关工艺参数进行研究与验证。保证中试样品—小试样品所含结晶水、结晶溶媒和残留溶媒一致,与质量原则相一致。反映条件进一步研究工艺流程与操作办法拟定中试工艺验证在中试已拟定设备、工艺过程及工艺参数下进行3－5批中试稳定性实验,进一步验证该工艺在选定设备条件下可靠性和重现性。最后拟定各步反映工艺控制参数。保证该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量原则和质量特性产品。原辅材料和中间体质量控制验证中试所采用原料在中试状况下对产品质量影响。拟定原料来源、品牌、规格和质量原则;特别注意同一原料不同来源时质量一致性。①原辅材料、中间体物理性质和