隐球菌的诊治

背景隐球菌病（cryptococcosis）是由新型隐球菌感染所引起的亚急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中枢神经系统和肺，但亦可侵犯骨髓、皮肤、粘膜和其他内脏。目前，在免疫抑制患者中，隐球菌感染的发病率约为5％～10％，在AIDS患者中，隐球菌的感染率可以高达30％；而在免疫功能正常的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一左右。第一页，共三十六页。第一页，共36页。流行病学鸽粪及被污染的土壤接触史隐球菌侵入人体不一定致病—细胞免疫免疫功能低下的各种疾病易继发隐球菌性脑膜炎第二页，共三十六页。第二页，共36页。近5年1163例CNM宿主情况第三页，共三十六页。第三页，共36页。基础疾病AIDS患者长期使用糖皮质激素者器官移植者恶性肿瘤糖尿病、结节病慢性肺部疾病患者等第四页，共三十六页。第四页，共36页。肺隐球菌感染的诊断肺隐球菌感染的临床表现从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。主要表现为咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴发热，部分患者可出现胸痛、咯血、盗汗等。临床亦常见慢性隐匿起病的无症状患者，仅在体检时胸部x线检查发现。急性重症多见于免疫抑制尤其是AIDS患者，临床表现为严重急性下呼吸道感染，可发展为急性呼吸衰竭。第五页，共三十六页。第五页，共36页。肺隐球菌感染患者胸部X线及CT表现多样，通常分为单发或多发结节块状影、片状浸润影和弥漫混合病变等三种类型第六页，共三十六页。第六页，共36页。肺隐球菌感染的诊断1．病原学检查：对拟诊的病例应尽可能的多次、多途径采集标本进行涂片和培养。2.痰培养和涂片检查的阳性率一般低于25％，且由于新生隐球菌可以寄居于正常人群，因此痰液甚至气管冲洗液培养出新生隐球菌，应根据临床具体情况进行判断。3.对怀疑肺隐球菌感染的病例，应尽力开展有创检查来采集组织标本进行病原学检测。如经皮肺穿刺活检或细针抽吸，或经纤维支气管镜防污染毛刷标本，镜检和(或)培养出新生隐球菌则具有诊断价值。第七页，共三十六页。第七页，共36页。隐球菌性脑膜炎误诊率高：

国内文献报道，CNM初诊误诊率可高达55.6－81%病死率高急性隐球菌性脑膜炎治疗3个月的死亡率约20%HIV感染人群中，没有抗真菌治疗的隐球菌性脑膜炎，则入住医疗机构治疗2周内的死亡率达100%第八页，共三十六页。第八页，共36页。隐球菌性脑膜炎误诊情况误诊疾病误诊疾病结核性脑膜炎（30.35%）脑寄生虫病病毒性脑炎（20.54%）疟疾感冒（15.18%）嗜酸性粒细胞增多症肺部感染葡萄球菌脓肿化脓性脑膜炎播散性脑脊髓炎血管神经性头痛原发性淋巴瘤颈椎病肾性脑病神经症癫痫脊髓肿瘤偏头痛SLE急性淋巴细胞白血病脑血栓小脑肿瘤脑动脉硬化肺癌高血压病待查第九页，共三十六页。第九页，共36页。隐球菌性脑膜炎的诊断宿主因素临床特征脑脊液涂片、培养和隐球菌乳胶凝集试验实验室检查：脑脊液常规、生化及影像学+++第十页，共三十六页。第十页，共36页。临床特征多起病缓慢，呈慢性或亚急性主要表现为颅内高压和脑膜刺激征可伴有脑实质及脑损害表现非特异性第十一页，共三十六页。第十一页，共36页。实验室检查外周血白细胞正常或轻度增高脑脊液压力可明显升高，细胞数轻中度升高，蛋白含量也往往呈轻至中度增高，糖含量降低非特异性第十二页，共三十六页。第十二页，共36页。病原学检查

脑脊液墨汁染色镜检找到新型隐球菌显微镜下找隐球菌离心取沉渣滴至玻片脑脊液3～5ml滴20％优质墨汁隐球菌量少工作人员经验不足背景欠佳需多次、反复涂片第十三页，共三十六页。第十三页，共36页。隐球菌第十四页，共三十六页。第十四页，共36页。新型隐球菌第十五页，共三十六页。第十五页，共36页。病原学检查脑脊液培养阳性培养准确率可达81%但敏感性不高所需时间较长第十六页，共三十六页。第十六页，共36页。血清学检查乳胶凝集试验抗原－隐球菌夹膜多糖抗体－高效价抗隐球菌多糖抗体早期、快速敏感性和特异性高达90％以上第十七页，共三十六页。第十七页，共36页。抗真菌治疗非脑隐球菌病：首选治疗方案：氟康唑脑隐球菌病：首选治疗方案：两性霉素B加5-Fc“渐进原则”：1mg，2mg，5mg，10mg，……两性霉素B总量为3～4g第十八页，共三十六页。第十八页，共36页。2010年IDSA隐球菌病治疗指南非HIV感染、非移植患者HIV感染者器官移植者第十九页，共三十六页。第十九页，共36页。非脑膜隐球菌病的

抗真菌治疗推荐建议患者分组治疗方案疗程证据合并轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者和免疫功能正常患者氟康唑(每日400mg)6-12个月B-III合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者a和免疫功能正常患者同CNS疾病12个月B-III非脑膜、非肺部隐球菌病患者隐球菌血症患者同CNS疾病12个月B-IIICNS疾病被排除、无真菌血症、仅有1个部位感染、无免疫抑制危险因素的患者氟康唑每日400mg6-12个月B-III第二十页，共三十六页。第二十页，共36页。非HIV感染、非器官移植患者CNM抗真菌治疗治疗方案疗程证据诱导治疗

AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥4周a,bB-II

AmBd(每日0.7~1.0mg/kg)c≥6周a,bB-II脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可能d≥4周a,bB-IIIAmBd(每日0.7mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)e2周B-II巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)f8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200mg)b6-12个月B-III第二十一页，共三十六页。第二十一页，共36页。HIV感染者CNM抗真菌治疗治疗方案疗程证据诱导治疗AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a2周A-I脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，监测肾功能)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a2周B-IIAmBd(每日0.7-1.0mg/kg)或脂质体AmB(每日3~4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者)4-6周B-II可选择的诱导治疗AmBd+氟康唑……B-I

氟康唑+氟胞嘧啶……B-II

氟康唑……B-II伊曲康唑……C-II巩固治疗：氟康唑(每日400mg)8周A-I维持治疗：氟康唑(每日200mg)a≥1年cA-I可选择的维持治疗：伊曲康唑(每日400mg)d≥1年cC-IAmBd(每周1mg/kg)d≥1年cC-I第二十二页，共三十六页。第二十二页，共36页。器官移植CNM抗真菌治疗治疗方案疗程证据诱导治疗诱导治疗a：脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)2周B-III可选择的诱导治疗脂质体AmB(每日6mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)4-6周B-III

AmBd(每日0.7mg/kg)b4-6周B-III巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200-400mg)6个月-1年B-IIIABLC，两性霉素B脂质体复合物；AmB，两性霉素B；AmBd，两性霉素B脱氧胆酸盐。a需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量b许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确第二十三页，共三十六页。第二十三页，共36页。1资源有限的医疗环境中的隐球菌病AmBd无法获得或负担不起，无住院条件且不能静脉给药，或不能快速、可靠地监测肾功能和血钾以确保安全使用AmBd，氟康唑通常是唯一的选择使用氟康唑治疗，增加给药剂量将增加临床疗效氟康唑与其它抗病毒或抗结核药物同时使用时，需要增加剂量真菌清除时间(天)第二十四页，共三十六页。第二十四页，共36页。诱导和巩固治疗临床研究分析联合治疗具有更好的真菌清除率一项208例合并隐球菌性脑膜炎队列研究：AAmBd(0.7mg/kg/日)BAmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日）CAmBd(0.7mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日）DAmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日）其中AmBd联合氟胞嘧啶治疗14天的成功率高于其他任何方案，治疗失败率26％，而其他治疗失败率为56％AmBd联合氟胞嘧啶，之后序贯氟康唑是首选治疗方案第二十五页，共三十六页。第二十五页，共36页。初始诱导/巩固治疗方案

应进行个体化调整LFAmB可以替换AmBd，尤其是考虑到肾毒性问题患者不能耐受或因药物毒性而不能使用氟康唑巩固治疗的情况下，可选择伊曲康唑(但效果不如氟康唑)使用氟胞嘧啶治疗时，应通过频繁的全血细胞计数密切监测其严重毒性，如血细胞减少第二十六页，共三十六页。第二十六页，共36页。维持治疗临床研究分析隐球菌病症状复发率(%)P<0.001隐球菌病症状复发率(%)氟康唑维持治疗的复发率显著低于两性霉素B氟康唑维持治疗的复发率低于伊曲康唑氟康唑是最有效的维持治疗药物第二十七页，共三十六页。第二十七页，共36页。2010隐球菌感染诊治专家共识

-----肺隐球菌病的治疗无症状，免疫功能正常，严密观察或氟康唑200-400mg／d，3一6个月轻至中度症状、无其他系统累及患者氟康唑200-400mg／d，6一12个月.重症患者或合并中枢感染的患者应按照隐球菌性脑膜炎来进行治疗。第二十八页，共三十六页。第二十八页，共36页。2010隐球菌感染诊治专家共识

-----HIV阴性脑隐球菌病的治疗诱导治疗两性霉素0.5-1mg／(kg·d)联合氟胞嘧啶100mg／(kg·d)，至少8周巩固治疗氟康唑200-400mg／d，至少12周或伊曲康唑(？

)

200-400mg／d，至少12周第二十九页，共三十六页。第二十九页，共36页。2010隐球菌感染诊治专家共识

-----HIV阳性脑隐球菌病的治疗抗真菌治疗的方案主要有以下3种：①两性霉素B(0．7—1mg／(kg·d))联合氟胞嘧啶(100mg／(kg·d))诱导治疗2周，继用氟康唑(400mg／d)治疗至少10周，然后氟康唑200mg／d，终生维持。②两性霉素B(0．7—1mg／(kg·d))联合氟胞嘧啶(100mg／(kg·d))6一10周，氟康唑200mg／d，终生维持。③伏立康唑(首个24h给予负荷剂量，每12h给药1次，每次6mg／ks静脉滴注；之后每12h给药1次，每次4mg／kg静脉滴注，2周后停用伏立康唑，继续使用两性霉素B+氟胞嘧啶进行治疗)与两性霉素B(O．5～0．7mg／(kg·d))加氟胞嘧啶(100～150mg／(kg·d))联合应用2周后，停用伏立康唑，联合应用两性霉素B和氟胞嘧啶12周，后改用氟康唑200mg／d，终生维持。第三十页，共三十六页。第三十页，共36页。2010隐球菌感染诊治专家共识两种方案均建议采取分期治疗的方式进行，在初期的诱导治疗中，联合应用两性霉素B(0．5—1ms／(kg·d))和氟胞嘧啶(100ms／(kg·d))作为诱导治疗得到全球专家的广泛认可;氟康唑作为后续治疗也得到了普遍赞同;在诱导治疗时间上，本方案推荐至少8周，而与IDSA的初步方案以及更新方案均有不同;两种方案在诱导治疗的时间和维持治疗的剂量上存在一定差异(可能与我国两性霉素B的使用方法以及剂量有关，即从小剂量开始逐渐增加至有效维持剂量需要一段时间，一般维持剂量也较低)。第三十一页，共三十六页。第三十一页，共36页。诊治体会早期诊断：需反复多次腰穿、常规检测脑脊液墨汁染色涂片及培养，以免漏诊、误诊两性霉素没有起效时需不需要加用氟康唑？两性霉素联合氟胞嘧啶的疗程是否可适当延长，再转为巩固和维持治疗？药物剂量调整和药物副作用能否耐受的矛盾？伏立康唑等药物在治疗隐球菌脑膜炎的地位？第三十二页，共三十六页。第三十二页，共36页。静脉滴注AmB开始剂量为每天1、3、5、10、15、20、25、3O、35、4Omg依次递增，然后第11天开始采用AmB0．7～1．0mg／kg静脉滴注，在AmB逐渐加量未达到40mg有效剂量期间，加用氟康唑(FCZ)0．2～0．4g静脉滴注，每日1次。第三十三页，共三十六页。第三十三页，共36页。药敏结果显示:伏立康唑对新生隐球菌具有强大的抗菌作用，对氟康唑耐药的新生隐球菌也有效1伏立康唑治疗隐球菌性脑膜炎具有很好的疗效2,3,4可作为两性霉素B治疗失败的替代治疗仍需更大规模的对照试验来验证1、ChandenierJ,

etal.Invitroactivi