抗血管生成靶向治疗

抗血管生成靶向治疗医学事务部钟孝正2014-09-29南京--扼住肿瘤生长的命脉!仅供内部参考使用肿瘤细胞的十大特征Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2000.100:57-70Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2011.144(5):646-74持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制传统的抗肿瘤药物及其局限性1、对肿瘤细胞和增殖较快的细胞无选择性，易造成很大的毒副作用2、虽然能杀伤肿瘤细胞，但对肿瘤细胞赖以生存的微环境几乎没有作用肿瘤分子靶向治疗的定义就是针对性地瞄准一个靶位进行治疗“有的放矢的治疗”肿瘤分子靶向治疗：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式分子靶向四大里程碑事件分子靶向治疗的靶标Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2011.144(5):646-74分子靶向治疗药物的分类按作用特点分类代表药物小分子化合物表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、埃罗替尼Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂舒尼替尼多激酶抑制剂IGFR-1、mTOR、AuroraNVP-AEW541、CCI-779、依维莫司单克隆抗体抗EGFR的单抗西妥昔单抗抗HER-2的单抗曲妥珠单抗抗CD20的单抗利妥昔单抗抗VEGF的单抗贝伐珠单抗肿瘤细胞靶向治疗局限性肿瘤细胞靶向药物的局限性：仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细胞赖以生长的微环境几乎没有作用难以长期稳定维持疗效（肿瘤易复发难控制的难题、耐药）抗血管生成靶向治疗：主要作用于肿瘤微环境肿瘤靶向药物以肿瘤特异性的基因、蛋白或激素为靶点，抑制肿瘤细胞生长和增殖过程，不仅提高了抗肿瘤治疗的疗效，而且减少了不良反应小结血管靶向给药为肿瘤治疗提供了崭新的治疗策略血管生成理论的研究进展最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1800Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF

1983里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的1971Endostatin（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D1997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis肿瘤生长与新生血管生成息息相关FolkmanJ.NEnglJMed.

1971

Nov18;285(21):1182-6.一旦肿瘤发生，任何数量的肿瘤细胞增加，都必将伴有新毛细血管的形成;新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给，同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径；在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄仅能靠简单的物理弥散。这就严重地限制了肿瘤细胞的生长。新生血管生成与肿瘤生长、转移的关系PoonRTetal.JClinOncol2001;19:1207–25.新生血管生成在肿瘤发展过程中不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤血管生成的基本过程血管生成因子与EC受体结合(VEGF,FGF)缺氧蛋白水解酶激活，释放血管生成激动剂;促进EC迁移促进Ec粘附,迁移间充质细胞释放血管生成素I与tie-2结合发芽？招募周皮细胞？EC释放招募周皮细胞的血小板源性生长因子(PDGF-BB)

PH值低厌氧新陈代谢PoonRT,FanST,WongJ.JClin

Oncol,2001;19:1207-1225.“血管生成开关”启动：血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移；新生内皮细胞索形成管状毛细血管及管腔；新生血管管腔的贯通。肿瘤血管生成的四个基本步骤PoonRT,FanST,WongJ.JClin

Oncol,2001;19:1207-1225.Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005BMCPDGF-B其它血管生成因子，如bFGFVEGF-AVEGF-ABMCBMCHGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFb周皮细胞C毛细血管芽内皮细胞A肿瘤细胞B基质细胞多种细胞和因子参与肿瘤血管生成针对促血管生长因子的药物如Avastin针对新生血管内皮细胞的药物如恩度针对金属蛋白酶MMP的药物如marimastat针对整合素的药物如抗体VitaxinVEGF（R）bFGFPDGF血管内皮细胞活化内皮细胞增殖迁移内皮细胞出芽形成新生血管肿瘤血管靶向治疗策略VEGF-VEGFR信号传导系统VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化，通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和P13激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGF概述VEGF（也被称为VEGF-A或血管渗透因子）是一种肝磷脂结合糖蛋白（分子量为34～46kDa），由Farrare等于1989年首次从小牛垂体滤泡细胞体外培养液中纯化提取。是一种高度特异性地作用于血管内皮细胞的因子，刺激内皮细胞的生长，发挥中心调控作用。已经证实肿瘤细胞能合成并周期性分泌VEGF，所分泌VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体结合，促进肿瘤新生血管形成。MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.VEGF的分子结构VEGF家族及其受体血管生成淋巴管生成GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

2009Sep;6(9):507-18.VEGF在肿瘤中的作用

HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应VEGF信号在肿瘤干细胞中的自分泌调节作用b:VEGF自分泌信号可促进去分化、上皮细胞-间质细胞表型转化（EMT），增强基质迁移和浸润能力。a:VEGFR2和NRPs所调控的信号维持干细胞池大小和保持干细胞的自我更新，可能是肿瘤干细胞发挥功能所必需的。HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGFR-TKI作用机制HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.传统化疗缩小肿瘤体积肿瘤对治疗应答减弱或增强VEGFR-TKIexposureA.血管新生提供肿瘤生长必需的养分B.VEGFR-TKI导致血管内皮细胞形态改变，与底层血管壁分离C.血管内皮细胞功能丧失导致血管阻塞，血流减少D.肿瘤细胞缺乏养分，导致肿瘤中央发生坏死SandrineF,etal.Nature,2007.VEGFR-targetedendothelialcellsVEGFR-TKI导致肿瘤坏死的作用机制小结VEGF/VEGFR信号通路是肿瘤血管生成的关键环节VEGF/VEGFR信号通路是肿瘤治疗的重要靶点作用于VEGF/VEGFR的药物制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGF贝伐珠单抗抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGFTrap（AVE0005orAflibercept）小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-ß,c-kit,Flt-3Apatinib（阿帕替尼），Sorafenib（索拉非尼），Sunitinib（舒尼替尼）Ellis,Hicklin.NatRev2008.贝伐珠单抗简介通用名称：

Bevacizumab商品名称：阿瓦斯汀（Avastin）分子式：C6638H10160N1720O2108S44

作用机制：结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体结合适应症：适用于转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗AVAGAST：XP联合贝伐珠单抗

III期临床试验主要终点：OS次要终点：PFS,TTP,ORR,缓解持续,安全性,QoL,生物标志物*如卡培他滨禁忌则可用5-FU卡培他滨1000

mg/m2

po.bid,d1–14,1周休息顺铂80

mg/m2d1；贝伐珠单抗7.5mg/kgd1最多6周期顺铂；卡培他滨/贝伐珠单抗与安慰剂持续直至PD分层因素：1.地理区域2.FU类型3.疾病状态卡培他滨*/顺铂(XP)+安慰剂q3w卡培他滨*/顺铂(XP)+贝伐珠单抗

q3w局部晚期或转移性胃癌RKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.bev/安慰剂起始剂量30分钟；后续给药15分钟AVAGAST：没有达到主要终点OSKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.XP+安慰剂(n=387)XP+Bev(n=387)HR=0.8795%CI0.73–1.03P=0.100239151821240612时间(月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OSAVAGAST抗血管生成疗效在不同区域获益有差异KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.SurvivalbyRegionXP+Placebo(n=387)XP+Bev(n=387)HazardRatiop-valueMedianoverallsurvival(OS)亚洲欧洲美洲10.1mos12.1mos8.6mos6.8mos12.1mos13.9mos11.1mos11.5mos0.870.970.850.630.1002———Medianprogression-freesurvival(PFS)亚洲欧洲美洲5.3mos5.6mos4.4mos4.4mos6.7mos6.7mos6.9mos5.9mos0.800.920.710.650.0037———REGARD：Ramucirumab二线治疗

转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗转移性病灶后4个月内或 辅助治疗后6个月内疾病进展N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰剂REGARD：OS有获益012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.RAINBOW研究筛查安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP(<6vs.6个月)主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORTC-QLQ-30&EQ-5D)、药效学和免疫原性、药代动力学比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、III期研究主要研究终点：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)Ramucirumab简介通用名称：

ramucirumab商品名称：雷莫芦单抗（Cyramza）分子式：

C6638H10160N1720O2108S44作用机制：特异性地与VEGFR-2结合和阻断VEGFR配体，VEGF-A，VEGF-C，和VEGF-D与受体的结合Ramucirumab所开展研究适应证：晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌，作为单药既往氟嘧啶-或含铂化疗后

索拉非尼简介通用名称：多吉美商品名称：甲苯磺酸索拉非尼片分子式：

C21H16ClF3N4O3.C7H8O3S分子量：637.0作用机制：抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性索拉非尼化学结构式索拉非尼临床研究进展2007-2014年索拉菲尼每年发表III、IV期临床研究文献的癌种适应症：治疗不能手术的晚期肾细胞癌治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌舒尼替尼简介通用名称：苹果酸舒尼替尼胶囊商品名称：索坦/SUTENT分子式：C22H27FN4O2.C4H6O5分子量：532.6作用机制：中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤舒尼替尼化学结构式舒尼替尼临床研究进展2007-2014年舒尼替尼每年发表III、IV期临床研究文献的癌种适应症：甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）阿帕替尼简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成甲磺酸阿帕替尼化学结构式阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响作用靶点IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比