射血分数保留的心力衰竭诊疗新进展(全文)

射血分数保留的心力衰竭诊疗新进展（全文）射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）在心衰中占5％或以上，且具有高度异质性，其在发病机制、治疗等方面均与射血分数下降的心衰（HFrEF）有所不同。近年来HFpEF受到广泛关注，现对HFpEF诊疗相关进展归纳介绍。一、流行病学研究表明HFpEF人群中存在明显性别差异女性发病率高女性与男性发病率为：1，女性更容易发生心室肥厚和僵硬，这是HFpEF的病理学特征，这可能为指导有效的性别特异性预防策略提供重要的思路。与男性相比，女性心衰患者的年龄更大，体重指数（BMI）更高，射血分数（F）血病不更压心（CD）是男性险在对新发心衰的研究中女性比男性更晚发生心衰与HFrEF相比，更可能患有HFpEF。此外，房颤已被证明对女性发生HFpEF具有性别特异性的预测价值。HFpEF的年轻患者（年龄≤55岁）更多是肥胖，非白种人男性，而年龄较大的HFpEF患者更多是白种人女性，其心房颤动，高血压和慢性≥85岁更多地死于非心血管原因HFpEF患者营养不良风险升高与人群中心血管不良事件的风险增加相关。二、病理生理机制HFpEF的病因复杂发病的病理生理机制有两个模型经典模型和新兴模型。经典模型认为压力负荷导致左心室向心性肥厚、纤维化重构和舒张功能不全，最终引起全心重构和心功能不全。新兴模型则认为促炎性共存疾病如高血压、肥胖、糖尿病、代谢综合征、慢性阻塞性肺疾病、吸烟和缺铁等导致了系统性微血管内皮炎症，全心和骨骼肌的炎症及纤维化；同时促炎性共存疾病也引起氧化应激的增加限制了NO－cGMP通路，促进了心肌肥厚和心肌僵硬度；最后，冠脉微血管炎症导致了微血管功能障碍和稀疏，降低了冠脉血流储备。两者发病机制是相互补充的，均导致舒张功能不全，这是主要的病理生理机制，舒张功能不全会引起左室舒张末压（LVEDP）增加，进而表现为心衰的症状和体征。三、诊断标准及流程欧洲心脏病学会（ES）心力衰竭协会（HF）颁布的共识建议提出了HF－PEFF诊断流程：将HFpEF的诊断分为4个步骤。血压、糖尿病、代谢综合征），有无引起HFpEF的危险因素，评估患者有无HFpEF可能性②根据心电图胸片利钠肽实验室检测指标6n步行试验、心肺运动试验等初步评估患者有无HFpEF。图HFpEF诊断步骤第二步，基于超声心动图和利钠肽的综合评估，以明确HFpEF的可能性，如图2。图基于超声心动图和利钠肽的HFA－PEFF评分详解主要指标：2分次要指标：1分得分分：提示低度可能性，可排除HFpEFF；得分≥5分：提示高度可能性，可确诊HFpEF得分2－4分：提示中度可能性，需要负荷超声检查或有创血流动力学检查进一步评估。此：图即（E峰A峰E/AEDT动（p变S)（B。第二，超声动图构性指标即左房容积指数、左心室质量指数、左室壁厚度、左室壁相对厚度等。第三，生物标记物即利钠肽评估。因此，在这三方面判断HFpEF的低、中、高可能性非常明确。如果提示HFpEF中可能性则进行第三步。斑点追踪技术研究左室长轴整体应变(GLS是评价左心室收缩功能早期损害的指标，优于EF值，不仅能反应收缩功能，同样也可以反映舒张功能。入性血流动力学监测，以判断是否存在HFpEF。第四步，进一步确定HFpEF的原因（常见病因和罕见原因），给予针对性治疗。肥厚型心肌病、限制型心肌病等多种心肌病归入HFpEF的病因。生物标志物B型利钠（BNP和N末端B型尿肽（NT－proBNP）血清生物标志物随着NYHA心功能分级加重和急性失代偿性心衰发生而逐渐增加。在HFpEF与HFrEF鉴别诊断中，利钠肽价值相似，无法依次进行区分，但一般HFpEF患者利钠肽平均值低于HFrEF患者。利钠肽筛查和早期干预可用于预防心衰，但利钠肽变化同样可能由非心脏因素引起。利钠肽阴性常用于排除心衰的诊断。一项探讨生物标志物与心衰事项之间相关性的研究显示，多因素分析后，尿蛋白肌酐比值及利钠肽事件与HFpEF事件显著相关；另有超敏肌钙蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂－1及纤维蛋白原等生物标志物与HFpEF事件存在相关性。这些标志物有助于对心衰患者进行危险分层，预测再入院及死亡，并在利钠肽基础上提供心衰预后价值。四、治疗研究发现，与较慢静息心率相比，120次/分的心率使左室舒张末期从17mmHg降至8mmHg下降。因为HFpEF中左室舒张压随心率升高而显著下降，减慢静息心率很可能会增加充盈压力，对于HFpEF患者来说，左室充盈压增加显然是不利的，较快的静息心率可以使HFpEF患者血流动力学方面获益更多。DCIBIS－ELIC三个研究均证明β受体阻滞剂在HFpEF患者中升高利钠肽水平，且出现了非预期的心衰症状恶化。但仍有一些特定的适应证表明降低心率可能是有益的，包括防止心房颤动患者心室率过高，预防快速性心律失常，及治疗心绞痛症状，但对长期疗效的影响并不在HFpEF患者中常规使用β受体阻滞剂的策略是值得关注的。HFpEF患者在治疗期随访1年中，大约0％会出现左室收缩功能的下降（EF＜50％HFdEF），利钠肽水平的增高是HFdEF独立的预测因访年发现HFdEF死亡率是持续HFpEF患者的2倍HFdEF是所有心衰患者中预后最差的类型ACEI/ARB及螺内酯的规范使用均不能阻止病情进展。PARAGON－HF是关于沙库巴曲缬沙（ARNI与缬沙坦相比较用于HFpEF疗效和安全性的研究ARNI是脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂（ARB）的合剂，它既可以抑制脑啡肽酶对多种底物的降解，又拮抗了血管紧张素Ⅱ对心脏的不利作用。因此使得机体内对心脏功能有利的物质，尤其是BNP能够持续存在，发挥其促进尿钠排泄、舒张血管、拮抗肾素－血管紧张素－醛固酮系统的作用，进而改善心脏功能。研究发现LVEF≤57％的人群使用ARNI有明显获益而LVEF＞57％的人群没有明显获益。提示有收缩功能降低的心衰患者能够从ARNI中获益更大。亚组分析还发现，女性HFpEF患者能够从ARNI治疗中获益更多。DAA－HF试验是一项具有里程碑意义的期临床试验，是第一次在HFrEF成人患者中评估钠－葡萄糖协同共转运蛋白2抑制剂心衰预后的临床试验ST－2抑制剂是一种新型抗糖尿病药物主要是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。HFrEF患者中应用SGLT－2抑制剂观察其对心衰风险影响的III期临床试验DAA－HF研究结果显示，与安慰剂相比，SGLT－2抑制剂达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化的风险。但使用SGLT－2治疗型糖尿病并不能逆转HFpEF患者的不良心室重构过程ST－2抑制剂对HFpEF患者疗效的多项随机试（DELIVERPRESERVED－HF及EMPEROR－Preserved）正在进行中，我们拭目以待。目前，现有的新型药物磷酸二酯酶－5抑制剂不能使HFpEF患者运动耐力或临床症状显著改善。内皮素受体抑制剂的临床研究均未取得理想结果。而可溶性鸟苷酸环化酶激动剂各剂量治疗周未改变主要疗效指标NT－proBNP水平及左心房容积）。CHARM－Preserved、PEP－CHF、I－PRESERVE、TOPCAT等研究均未得出阳性结果。SOCRATES－PRESERVED试验显示，12周时，Vericiguat未改变NT－proBNP和LAVI，但与HFpEF患者的生活质量改善程度有关RELAX或有效通气。TOPCAT研究亚组分析提示，螺内酯可降低HFpEF患者的心衰住院风险，螺内酯的临床有效性具有地域差异，未来需要更高质量、大样本随机对照研究来确认。除了药物治疗外，近些年关于治疗HFpEF患者的辅助器械治疗逐渐成为研究热点。CHAMPION试验显示，CardioMEMS（心衰检测系统）可减少NYHAⅢ级患者的心衰再住院率。REDUCELAP－HF试验显示，心房内分流装（IASD可降低肺动脉楔（PAWP有利于改善HFpEF。此外，PADN－5试验显示，经皮肺动脉去神经术（PADN）可显著增加混合型毛细血管前和后肺动脉高（Cp－PH患者的分钟步行距离PADN或可通过改善肺动脉重构来改善HFpEF相关试验正在进行中。另外还有心脏收缩力调节装置自膨胀弹性装置压力反射激活治疗等。运动可改善HFpEF患者的运动耐量、QOL，与改善左房重构和左