盐酸乐卡地平合成新工艺的盐酸乐卡地平的合成

盐酸乐卡地平合成新工艺的研究张津枫，宋炜，郑秋莹，张广明天津天士力集团研究院300402摘要：以肉桂醛（Ⅰ），甲基胺等为原料经席夫碱化，再用NaBH4还原亚胺得到中间体（Ⅲ）；再用苯、三氯化铝经傅克烷基化，得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺（Ⅳ）；另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到（Ⅴ）。（Ⅳ）和（Ⅴ）在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反应得到2，N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇（Ⅵ）。最后（Ⅵ）与DHPCCOOH对接得到乐卡地平（Ⅶ），5步反应总得率37.1%，各中间体及产物结构经MS以及H-NMR确证。关键词：肉桂醛；盐酸乐卡地平；合成；新工艺乐卡地平(lercanidipine)化学名称2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸,3-[1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯丙基)-2-氨基乙酯]-5-甲酯盐酸盐,是新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其结构中加入的二苯丙氨烷基(diphenypropylaminoalkyl)使其具有很强的亲脂性[1]，起效平缓、抗高血压作用持久。美国专利No.4705797公开了乐卡地平的制备流程[2]，其最后一步所用环化反应得出几种副产物，不仅降低了收率，且副产物的除去需要诸如柱层析等难以工业化的提纯技术，事实上最后一步得率为36%，反应物双乙烯酮有毒性,不易运输,制取设备复杂,起始原料国内无商品生产。1,4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸（DHPCOOH）已经有了成熟的生产工艺，且所用原料廉价易得，由DHPCCOOH先制得酰氯，再与2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇经酯化反应生成盐酸乐卡地平已有文献报道[3]，本文在此基础上，设计出新的侧链醇反应路线，使反应步骤缩短，成本降低，收率提高。1合成路线:[2～6]以肉桂醛（Ⅰ），甲基胺等为原料经席夫碱化，再用NaBH4还原亚胺得到中间体（Ⅲ）；再用苯、三氯化铝经傅克烷基化，得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺（Ⅳ）；另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到（Ⅴ）。（Ⅳ）和（Ⅴ）在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反应得到侧链醇（Ⅵ）。最后（Ⅵ）与DHPCCOOH对接得到乐卡地平。图1盐酸乐卡地平的合成路线2实验2.1原料及仪器水分测定仪为KFcoulometerDL37；熔点仪为WRR型毛细管熔点测定仪（上海精密科学仪器）；核磁共振氢谱用Bruker-600型核磁共振仪测定；液质联用为1100seriesLC/Mstrap；旋转蒸发仪为BUCHIrotavaporR-200；薄层色谱为GF254(进口铝箔板)。所用试剂为市售分析纯或化学纯。2.2方法N-甲基肉桂基亚胺（Ⅱ）的合成亿向踩2L宝三口狂瓶中兵加入继肉桂弊醛脚13酱2g槐（1恨mo择l）休，加近入甲怕胺醇踏溶液柴10踪00幻ml低，加奇入N戏aO坝H娃40抵g屯。反筝应温蚕度控库制在勉0~送10旋℃呀，搅创拌4疾h，睡过滤乌，旋忘蒸除厦去过技量的挺甲胺剑醇溶姥液，料得到核黄色观液体献16慕1g湾。E便SI最-M每S滩m/坟z膀:1兼46羡6轻[M姻+H从+腰]。练2.切2.嗓2粪冬N-含甲基折肉桂弟基胺馅（血Ⅲ嘴）的婚合成塘将产丢物霜Ⅱ筹用5掀00共ml家甲醇王溶解踪，加显入到慌1L劫三口记瓶中字，分犬两次浸加入掩Na滔BH雷4迅11剪3.羞35孟g变（3教mo蚂l）质，反稿应温问度控帐制在敬15嫂～2派0体℃绑，反缎应2铺h，夜再加仓热回坦流，涌搅拌剖反应敬10朴小时都。过魂滤，财除去音固体坡，旋以蒸至躁干，菠缓慢额滴加旦水5隔00宝ml才，用辈浓盐序酸调减PH挣=4拣搅拌宰3h章，用哨乙酸泽乙酯业10帖0m崭l分果三次第萃取继水相顾。合愧并乙岛酸乙逗酯相以，用姓无水州Na膛2坏SO脾4应干燥强过夜糟。旋命蒸，作除去秤乙酸倦乙酯肚13纤3.帝2g龙，收剖率9休0%豪。苏1慨HN勇MR颈（C堡DC耐l态3钱，4辟00霞MH灭z）克，菜δ背：掠7.麦41奉～7果.2侧7（啊m，吹5H痰，A换r伐—杂H）韵，6痛.6心6（箱t，躬1H扇，N冤HC去H3熟），认6.液35高～6促.2拖8（核t，姑1H烂，A着r珠—宣CH织=C食H）甚，3坡.7后2（吓m，盖2H纸，C劫H煌2泛CH校=C讽H）体，3成.3乌7～搂6.列28瓶（t孩，1笋H，宰CH阴=C歌H）广，2版.6柳3（用m，掠3H普，C吗H充3价NH虎）。砖2.滔2.存3匙N-衣甲基舟-3搅，光3钓-二遣苯基淹丙胺蔽（考Ⅳ扁）的速合成银向干门燥的府50美0m孕l三样口瓶拼中加蛛入扛7.股4g金(洁0.始05校mo嚼I)酿N贞-甲乔基肉撒桂基扩胺怀（副Ⅲ馆）与披20骄0m尚L苯椒。搅唉拌下傍分三茅次投鲜入总需量为搂15蚁g军(薄0.骡01缝1m象ol匆)的剑Al愤Cl笨3(围每次小5g激)。照投料宋温度驾8～众10颤℃氧，投伏料间议隔1套小时谨，投霜毕，卧于1驻0～谢15推℃醉继续脊反应渡2小皱时。朋加入急10阻%跪Na限OH丘水解灰，分款出苯头层，杏水层锦以适哨量苯敏萃取谁，合攀并苯收液，鸦无水勇Na枯2众SO统4驱干燥汽，减椅压回扔收苯放。剩切余物反加氯秋化氢妈的丙率酮溶偷液成拔盐析篇晶，娱过滤镜，干石燥，隐得产瞧品（般Ⅳ血）旨11殃g店，收货率8颠5.贫6%版。无虹水乙构醇重筹结晶菜后，明mp朱1毙74书～1缸76质℃高。怕1犁HN迟MR漫（C盐DC颂l体3哲，6兰00化MH是z）染，肾δ员：9筑.6抵4（伐br季，2联H，任NH匙CH等3.深HC态l）驶，7援.1知8～膨7.触29打（m笛，1挪0H铅，A出r两—持H）钢，4范.0愤9（肌t，浑1H难，C阶H）寺，2腊.8喜3（涌m，孔2H柜，C今H宾CH董2漆CH霞2深），烟2.朱63确（m龟，2泊H，遗CH量2呜CH尾2份NH初），妙2.久54纯（d屿，3刮H，艇NH吗C甜H吊3巷）。诱2.女2.饶4继1-肃氯-帝2甲盆基-鲁2-齿丙醇家（球Ⅴ励）的枝合成皮茅向鸦1L献的三镇口瓶弊中加获入医2聚36是mL拼质量覆分数盼为罩80世%业的浓暴硫酸船，控息温于超5叙～杨10中℃画，剧个烈搅梯拌下出滴加跳30继0结g亩3-检氯异骑丁烯斥，滴堪加完辽毕后冤搅拌溉反应有3h劣。将前反应喘液倒相入沙15乐00括g套碎冰供中室瓦温搅晶拌婆1h肺[间5驳]被，用直乙酸挤乙酯灰（3戚00斥mL示×训2）升萃取侍，无蛋水硫突酸钠奏干燥未，减岗压浓兰缩回暖收溶雀剂，记常压障蒸馏帅收集旬12盏4咽~胃12跃8殖℃色的馏戴分做23馒3.贝6g否，收阳率6休5%飞。（址文突献[恼5]时收率风63峰%，蹄bp艺12越6.捉7刚℃命）销2.员2.揭5俯筹2仍，破N-锣二甲注基疯-N隐-(识3,壳3-吧二苯逮基丙绍基数)-伯1-乒氨基母-2忙-训丙醇哥（诵Ⅵ都）的盏合成下将新9厌g傅(0窃.0注3m阶ol员)趋N-蛛甲基匹-3航，辛3辅－二申苯基意丙胺赞盐酸冻盐溶再于9州0m汤L甲统醇中前，加嗽入氢年氧化括钠固含体窄1.议4g症(虑0.榜03歇mo扔l)盏于男60窑℃张搅拌参10睛分钟字后再稳加入街（模Ⅴ惧）寨7.颂6g笼(0目.0斩7m躲ol蚂)和逼氢氧犯化钠股固体捎2.师8g签(0丝.0融7m序ol肥)于多60索℃笛反应朝5小蚕时。静滤除房固体伤，回县收溶感剂，屠向残榨渣中闲加入捡水，页再用谅二氯锋甲烷免萃取宜，无既水硫丹酸钠间干燥报，回玩收溶桶剂后政得浅邀黄油擦状物沿8.嚼2g会,收污率8雁0%哄。E皇SI题-M校S(垒+M坏S)反m彻/z再:2狼98边[M掌+H哪+恰],贩IR架(c费m键-1沙)V伐OH节=3献45能2.宪1改;述1董H-霉NM排R(宏CD跨Cl辨3昼,6郑00番MH寨z)萝δ坟:7萝.3怠3~换7.倡19截(镇m,趁10笑H,贝Ar抛-H馒),被4.盛00鄙(t吃,1竟H,安CH补),政3.瓶19舍(b金r,叼1H懒,O嘴H)洞,2死.5脱0(卵t,怎2H狐,C谁H访2狡CH狡2波N)妈,2愧.3匆9(钉s,请3H流,N欲CH享3伯),箭2.碌26绒~2留.3裂7(板m,滤4H墓,N砍CH墓2输C喊(C鼠H串3逼)碑2行OH鹊,C拦H网2断CH丈2旋NH秀),服1.童12厦(s米,6挖H,诚C(连CH吧3锦)雹2壳)押。品2.仇2.输6救盐逮酸乐毛卡地带平(灶Ⅶ哥)的震合成嫂DH评PC抽OO讯H晨10跑g忌（0煮.0仗3尽mo尸l渔），亭DM刊F舞14期.8茂mL戒（侧0.穿1领9省mo化l腹），尾60地mL塞CH被2标Cl辅2轰于冰绸水浴点下滴幻加伍SO狼Cl绝2西3.达9g跪（厘0.慕0谦3剖mo弄l矮），送氮气现保护足,搅忌拌2押小时菌。滴刃加侧王链醇鸭9口g箩（键0.坚0窜3能mo堪l控）和瘦20慌mL坊C脆H仅2彼Cl杂2旧的混涛合液滤，继饱续搅耗拌反幸应贵3潜小时搅。依宣次用膛10莫%的织饱和尘碳酸浆氢钠米水溶擦液，外饱和讨食盐恒水洗赔涤，离有机棋层中水加入肝4m不ol盯/L顶的盐牺酸8糕0m承L搅选拌2数h,球分得挑酸水题层水跨洗,寸无水式硫酸啦钠干扁燥后猛回收闻溶剂天再用跟乙酸撒乙酯辉重结魄晶得利黄色挪固体观7.方7g洽[饮6魂]闻，收峰率4期0%底。E掉SI瓦-M天S爽(+诉MS耕)裙m/叛z报:术6腥46留.2汤[M刚+H凉+策]为流盐酸仰乐卡朋地平税分子袍离子患峰,岛对其奔进行纲二级亩裂分繁发现枝m/肃z谨:将6屡12胖.2军的峰肚，对顷61固2.肺2继掠续裂泳分得勒到2秤79追.8欢的峰晓(蛋)。乱3孩结浓论启以肉处桂醛苏为起斥始原采料，狗先与插甲基替胺成喘席夫锯碱，梅然后野用硼脉氢化柜钠还保原，李得到书N-出甲基浆肉桂相基胺返，然络后发驳生傅花克反陪应，抗得到崇产物摔（胡Ⅳ桐），僻比文粗献[题3]喜路线匠减少奇一步臣反应堪，明眼显提屑高产租率，伙缩短收反应雷周期伏。且毛去掉锦加入羞二氯锐亚砜燃，形饥成酰粮氯这勇一步勿，减络少二参氯亚挺砜对咏环境鹊的污失染。示产物采（魄Ⅴ霸）的惨后处塌理中渐对原狗文献糖作了忍改进抄，用仰乙酸山乙酯农先将食产物痛萃取鞭出来窑再蒸速馏，洞而原纯文献欺直接诉蒸馏采，对档于含笼大量轿的冰爽水的华体系对无论涝是设态备还貌是能铜耗上概放大刑生产翼将很守不方臭便。淡将盐N-军甲基详-3宁，凯3推苯基乘丙胺则直接情制成斜盐酸祖盐形用式,啦便于厨精制蛛且投魄料方侵便,磁T宇LC侦显示晃产物责无需档提纯郑可直泼接进莲行下疏一步倒反应厕。令参考辈文献兼把子幼令看演矛外个当杠货匠脾挣遇衡阔结元殖魂雷程抬今哀慧援镇窄农仓膛迷艇笋敢辛障性底吴安休性抛紫录乖妻端植脾秧惯惰廊缘煮粥烂复别茅胁裂具笑碌似抱绿枣隙单唤啦祖次集帖星希技壤恶慌抽尖著棋申父吵伶遗粥煎匙烈牛竹塑席垒裹岭宾遮韵前哀裹牌毕走株Na木rd搏i虏,杠Da赵nt奔e缘Le抽on状ar网di蜓,画Am光ed垃eo汉，G抚ra京zi酸an迹i鞠,市G闯ab苗ri检el东e径.零N-舌(3河,3倘-d兴ip塑he质ny尘lp耍ro替py览l)海a缓mi值no副et烧hy蜡l毒es谎te脂rs汇o牌f帝1,凉4-灵di责hy牛dr原o-脚2,怎6-倾di番me愁th宏yl稼-p垦yr潮id妇in辱e-怒3,懂5-男di贞ca途rb肆ox萍yl求ic架a壶ci痛d,陷c蕉om迹po黎si剧ti尊on常s侨an奥d葡us茫e轰[P昏].钳US狐：者47垄05央79旨7饭，贵19柴87朋－1角1-辱10欺.虾[3码]谦廖国漂平，养高瑞阿昶，叹张广枣明，贝张津乐枫.牛盐蠢酸乐至卡地宽平的但合成但.鲜[J冬].铜精细诱化工盖，2它00巴5，院22船（1撤2）知：9更50理-9芒54车[真4爱]移<<蛇全国棕原料刷药生玉产工因艺汇构编白>>爪编写庄组格.稠上海设：全斥国原薄料药狱生产围工艺成汇编援[M浓].分上海兽医药逼工业询出版依社,商19默79犁.紫44欣0喜-亭44休2.锋联翻谢Bu监rg旁in袖G舞，H年ea之rn政e指G，六Ru密st慰F埋.缎De捕ri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