感染相关性脑病-复旦儿科陆国平

感染相关性脑病复旦大学附属儿科医院陆国平2016年8月，上海相关概念=（感染+脑病）≠脑炎脑病脑组织结构和生理功能异常的疾病脑炎=炎症浸润脑病=变性水肿神经机能症=无神经组织肉眼或组织学变化感染相关中枢神经系统以外的急性感染套用脓毒症的概念各类病原体：主要见于细菌、病毒、支原体等相关概念感染相关性脑病≈急性中毒性脑炎（病）急性感染过程中全身毒血症、代谢紊乱和缺氧等因素引起的一种脑部中毒性反应脑功能障碍，出现精神神经症状未证实炎症多呈可逆性或一过性表现预后良好，一般无后遗症可能相关的病原学急性细菌性感染：败血症、伤寒、肺炎、痢疾、猩红热、白喉急性病毒性感染：流感病毒、副流感病毒、合胞病毒、腺病毒、轮状病毒其他病原体：疟原虫、钩端螺旋体发病机制研究-1脑血管痉挛、通透性增加、细胞变性脑缺氧、脑水肿脑功能障碍炎症反应代谢紊乱氧输送障碍发病机制harsharT，AnnaneD，delaGrandmaisonGL，eta1．TheneuropathologyofsepticshockEJ]．BrainPathol，2004，14(1)：2133．神经递质传递异常：皮质、海马脑内信号系统激活脑灌注与微循环异常血脑屏障障碍，内皮细胞激活炎症反应和氧化应激线粒体功能障碍医源性：镇静剂、液体管理发病机制研究-2病理改变脑血管痉挛脑实质充血水肿，点状出血；神经细胞混浊肿胀、核质溶解和浆内空泡形成；崩溃坏死细胞集簇形成脑组织的小病灶等软脑膜可见充血、水肿、静脉瘀血或血栓形成临床表现高发年龄：多见于2～10岁儿童，婴儿期少见原发病基础上类似于脑炎的精神神经症状高热、头痛、呕吐、烦躁不安精神障碍、认知异常意识改变、谵妄，惊厥发作视力障碍、听力减退、颅神经麻痹、单瘫或多肢瘫、失语、瞳孔异常阳性锥体束征重症患者去皮质状态或去大脑强直状态轻症者多可恢复，但部分可遗留注意力不集中、学习能力降低、行为异常和性格改变等临床分型谵妄型沉睡型、嗜睡型、意识模糊型、昏迷型行为异常型惊厥型CSF特点脑压轻度升高蛋白轻度身高、糖、氯化物正常细胞数正常细菌培养阴性S-100B，NSE增高CT及MRI检查：脑水肿，有无器质性改变EEG/aEEG弥漫性慢波；平坦波（去皮层状态）广泛性间期性复合波a昏迷型波诊断步骤明确的急性感染史脑病表现：精神神经认知多数无神经系统定位体征脑脊液仅压力增高，常规与生化检查正常或仅有蛋白和细胞数的轻微增加未发现神经系统感染及器质性占位病变证据临床易被漏诊或误诊：原发病、镇静药、医疗忽视排除诊断炎症性病变占位性病变变态反应性病变发热惊厥毒物所致脑病抗生素相关性脑病代谢性脑病脑功能监护方案-动态评估脑电生理脑氧和糖代谢脑血流供应脑灌注CPP脑氧和rSjO2监测TCD监测颅内压监测脑细胞活动脑结构CT/MRI、B超、病理fMRI(MRS/BOLD)PET-CT治疗方案原发病治疗：是重点恢复颅内压力、稳定神经系统调节机制降低炎症反应改善神经元功能支持CRRT的应用治疗方案对症治疗降温：降低脑代谢，减少分解性产物防治惊厥：参照2016国际指南，注意NCSE的存在确保脑灌注：平均动脉压>45-55，合理使用PEEP脑氧输送：确保输送正常，减少医源性缺氧导致二次损伤治疗方案减轻脑水肿：血管源性、细胞性、渗透性、间质性降低颅压是关键（20以下）严格限液是重要步骤：血流动力学稳定基础上首先使用3%氯化钠（血钠145-155）、甘油果糖、白蛋白、利尿剂，严重时使用过度通气抬高体位、减少搬动PEEP一般不要超过7治疗方案激素使用同脓毒性休克和细菌性脑炎使用标准病毒性脑炎：颅内高压可能有效、脑干脑炎可能使用治疗方案亚低温治疗促进脑细胞代谢药物：乙酰谷氨酰胺、氨酪酸及胞二磷胆碱银杏制剂、醒脑静神经促进剂：神经生长因子、神经节苷脂、VitB12MEDIATORAPPEARANCETIMECOURSEtimePlasmaConcentrationsENDOTOXININJECTIONProandantiinflammatoryresponseLPSTNFIL-1IL-6IL-8IL-10HVHFmayreducethepeakconcentrationsofPRO-and

ANTI-

inflammatorymediatorsExcess

inplasma治疗方案康复：功能位和功能锻炼针灸、耳针呼吸功能高压氧舱神经功能恢复时间常见临床相关疾病相关性脑病肝性肺性尿毒症性代谢性抗生素相关性脑病支原体相关性脑损伤脓毒症脑病/脓毒症相关性脑病急性坏死性脑病/急性流感相关性脑病肠道病毒相关性脑病出血性休克和脑病综合征瑞氏综合征疟疾、钩体脓毒性脑病（SAE）Bright于1827年首次提出脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍，9-71%病死率约增加20%，以及远期认知障碍脓毒症相关性脑病（SAE）既往：中毒性脑病（菌痢）hangLN，WangXT，AiYH，etal．Epidemiologicalfeaturesandriskfactorsofsepsis-associatedencephalopathyinintensivecareunitpatients：2008—2011[J]．ChinMedJ(En91)，2012，125(5)：828—831．可能的发病机制临床特征皮层损伤为主中枢：精神神经症状，谵妄最常见！注意力下降，定向力障碍，睡眠周期异常，易激惹，严重患者会出现昏睡，昏迷周围神经系统及肌肉并发症，注意继发：CINMAS（炎症、激素、高糖、肌松剂）EEG呈现抑制性，少数惊厥性预后急性坏死性脑病（AcutenecrotizingencephalopathyANE)1979年“丘脑对称性病变”；1995年Mizuguchi首次报道地理：亚洲尤其东亚以及东南亚；国内报道逐渐增多病死率：日本死亡率高达15％～30％，约半数生存者遗留神经系统后遗症疫苗：可降低发生，减轻重症化病原微生物关系确切病因仍不清楚目前主要与病毒（A型流感病毒最常见）、支原体感染有关，绝大部分病例均有前驱的呼吸道或者消化道感染病史报道A型流感24%发生ANE可能与病毒、支原体感染触发了自身免疫有关

年龄特点流感病毒脑病发病以1岁为高峰，几乎全部集中于幼儿期(1～6岁)脑病发病时抗体阴性或效价较低认为是脑病发病的原因临床分期前驱感染期急性脑病期发热，惊厥最常见（42％），意识障碍（28％，嗜睡、谵妄)，频繁呕吐（20％）早期去大脑强直体位或去皮层体位恢复期：后遗症明显CT影像表现特异性标志：丘脑损害双侧丘脑、脑干、小脑的对称性损害，低密度、肿胀深部脑白质多灶性、对称性低密度改变大脑皮层正常CT/MRI影像学改变Mizuguchi统计了60例患儿病灶分布:丘脑(100%)、脑白质(56%)、小脑髓质(46%)、上脑干的被盖部(61%)主要分布在丘脑(100％)、上脑干被盖(61％)、侧脑室周围白质(56％)和小脑髓质(51％)，而豆状核前部、中脑导水管周围灰质、视神经、黑质和下橄榄核不受累脑电图弥散1～6Hz中高幅慢波(100％)，背景活动随病人意识恢复慢慢恢复，此期阵发性活动罕见。但随访过程中阵发性活动常见惊厥持续状态/脑电持续状态CSE/NCSE波形临床诊断-缺少标准急性起病，病变进展迅猛发热抽搐、震颤0.5~3天昏迷，浅昏迷多见影像学有特征性的丘脑对称性损害为主的多灶性病变肠道感染相关性脑病或脑病综合征临床特点：腹泻患儿，骤然高热、惊厥或意识障碍，继之肝酶显著升高可能机制：全身炎症反应引起中枢神经系统损害影像学：皮质、髓质和基底神经节等多部位水肿、缺血或出血性表现，广泛性、多样性和多变性动态变化无DIC、休克，预后良好；与HSES可能是同一疾病的不同发展阶段临床特点骤然高热40℃以上，多于24h内骤然降至38℃左右惊厥或意识障碍是最显著的临床特点，高热同时或数小时后，可伴有意识障碍，多于24h内神志转清。首发抽搐3d后，可再发惊厥，不伴有意识障碍患儿肝酶可显著升高。可抬头不稳、肌张力低下惊厥24h内肝酶可正常或轻微升高，第3天达高峰，2一3周恢复正常。血胆红素不升高，血氨正常出血性休克与脑病综合征（HSES）1983年Levin首先命名，病原学主要为轮状病毒，其次柯萨奇和埃可病毒常见于3～8个月的婴儿突发抽搐和昏迷、休克、弥散性凝血功能障碍(DIC)、水样腹泻、代谢性酸中毒及肝肾功能障碍特点：神经系统功能损害的不可逆性和进行性加重;死亡率高,生存者易留有严重神经系统后遗症。目前仍无确切的治疗方案诊断标准1989年,Levin提出出血性休克与脑病综合征的诊断:必备条件:休克(液体扩容量≥10ml/kg),惊厥和脑病

可有条件:高热（98%）、腹泻,肝肿大,出血;必须具有:ALT、AST升高,血红蛋白、血小板下降，如入院24h不符,诊断可排除;排除瑞氏综合征及脓毒性休克等Reye综合征=脑病合并内脏脂肪变性线粒体功能障碍，多是变性，不是坏死易感因素：病毒（水痘、流感）+阿司匹林水杨酸非甾体类药物：阿司匹林、美林丙戊酸钠黄曲霉素、毒蘑菇、油漆等中毒新生儿遗传代谢病（线粒体）可累及所有器官，肝脑肾常见Reye综合征线粒体功能障碍：脂肪酸B氧化障碍（脑无）、长链脂肪酸进入脑、中链脂肪酸不能产能并抑制脑功能；线粒体渗透性增加；线粒体分子机制（干扰素调节因子）Reye综合征相对特征性表现:高氨血症、低血糖、高乳酸血症；ANEC少见

Reye综合征影像学和神经病理：脑水肿而丘脑对称性多灶性损害少流行病学特征阿司匹林停止后发生率明显下降年龄在18岁（5-14岁）以下儿童，0.3-1/10万2-3周内病毒感染：流感B、流感A、水痘/带状2-10天恢复，部分死亡病毒活疫苗接种后、代谢病临床特征持续恶心、严重呕吐

发热、腹泻、呼吸增快快速进入中枢性呼衰意识下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、惊厥谵妄、不明原因的烦躁、定向力异常、好斗肝脏质地一般不会硬，少有高胆肝功能不全低血糖、酮尿血氨升高1.5倍（-1200mcg/dl）24-48小时肝酶升高（>3倍），严重（4-5期）肝酶回落少数胆红素2-3mg/dl。如直胆>15%或>3mg/dL，应排除其他诊断凝血因子合成下降代酸分期Stage0-Alert,abnormalhistoryandlaboratoryfindingsconversantwithReyesyndrome,noclinicalmanifestationsStage1-Vomiting,sleepiness,andlethargyStage2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilatedpupilswithsluggishresponse,hyperreflexia,positiveBabinskisign,andappropriateresponsetonoxiousstimuliStage3-Obtunded,comatose,decorticaterigidity,andinappropriateresponsetonoxiousstimuliStage4-Deepcoma,decerebraterigidity,fixedanddilatedpupils,lossofoculovestibularreflexes,anddysconjugategazewithcaloricstimulationStage5-Seizures,flaccidparalysis,absentdeeptendonreflexes(DTRs),nopupillaryresponse,andrespiratoryarrest治疗PALS补充糖、内环境稳定降血氨：人工肝/CRRT止惊、脱水剂激素补充蛋白、凝血因子人工肝支原体相关性神经损伤-非脑病局灶性或弥散性，范围涉及全脑。脑血管、颅神经、周围神经和肌MP脑炎、脑膜炎、ADEM、ATM、自免性脑血管炎MP脑梗死主要累及前循环血管,如大脑前动脉、大脑后动脉、分支动脉,临床引起基底核、颞叶、丘脑处梗死严重病例：可出现白质脑炎、出血性白质性脑炎等免疫介导是主要机制预后MP脑炎患儿的预后较除单纯疱疹病毒以外的病脑差20%～50%的MP感染引起NS损害的患儿留有永久NS后遗症，包括继发性癫痫、智力低下、肢体运动障碍、精神行为异常视觉障碍及限局性NS损伤所产生的症状脑萎缩、局灶性脑软化、脑积水是NS后遗症的病理学基础热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）既往健康，急性感染，发热2-10天以上难治性癫痫或癫痫持续状态，类似于外侧裂周区和前旁扣带回皮质区特征的急性和慢性发作急性期意识障碍，后期认知障碍药物难治性癫痫尸解或脑活检未发现炎症细胞浸润相关疾病或名字假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（severerefractorystatusepilepticusduetopresumedencephalitis)学龄期儿童恶性癫癎性脑病（idiopathiccatastrcphicepilepticencephalitis）热性感染相关性癫癎综合征（Fires）发热诱导的学龄儿童难治性癫癎性脑病（feverinducedrefractoryepilepticencephalopathyinschool-agedchildren，FIRES）等小结感染相关性脑病：感染条件下神经的功能性损伤脓毒性脑病、急性坏死性脑病、肠道病毒相关性脑病、出血性休克-脑病综合征预后相对良好，ANEC/HSES预后不佳综合治疗为主急性中毒的救治中毒的定义中毒（poisoning）：化学物质作用人体造成全身性损害，称之为中毒分为：急性中毒和慢性中毒毒物来源中毒的救治特点多数中毒临床表现类似于其他系统疾病，临床检验直接提示中毒为数不多。中毒的治疗，除去病因治疗以外，多数情况下实行综合、对症、支持治疗。急性中毒的治疗，反映急救医学的特点。中毒患者的体检要点针对性体检，明确与中毒相关体征：1、皮肤黏膜2、呼吸功能3、心血管功能4、神经功能5、消化功能6、急性肾功能衰竭7、血液系统8、瞳孔变化中毒患者的处理要点应高度重视生命特征的变化及时准确判断威胁患者生命的主要矛盾，及时处理并联系相关专科会诊，选择最佳的救治方案交代病情认真、准确，并及时准确记录。中毒患者病情危重的指标中枢神经系统抑制肺水肿严重的心律失常心脏骤停严重缺氧（紫绀）急性溶血性贫血，血红蛋白尿急性肾衰竭中毒性脑病急救处理措施1、终止接触毒物2、加强生命支持3、清除尚未吸收的毒物催吐、导泻、洗胃4、促进已吸收毒物的排泄

血液净化：血液透析、血液灌流、血浆置换5、特殊解毒剂6、对症支持治疗呼吸支持、循环支持、抗生素、高压氧疗洗胃一般主张在服毒后6小时之内洗胃。近年来研究表明：洗胃并不能有效的排除中毒药物。洗胃的过程应注意并发症的发生，可能对病人的预后产生一定的影响。并发症：食管破裂、吸入性肺炎、脂质性肺炎血液净化用于中毒抢救的指证严重中毒，内科保守治疗无效，病情进行性恶化重度中毒导致脑功能障碍、呼吸功能障碍主要脏器功能不全药物、毒物正常排泄途径受损产生毒性代谢产物或延迟毒性的药物中毒（甲醇中毒、百草枯中毒）血液净化的禁忌症严重感染严重贫血严重心功能不全严重出血倾向严重高血压有机磷中毒救治的若干问题急性有机磷中毒（AOPP）的救治中热点：中间综合征（IMS）

临床上口服中毒患者中，IMS发生率为20%，临床表现多样性，严重者常需机械通气治疗。目前认为有机磷诱导的肌病参与了IMS的发生，两者因果关系尚难以确定。

IMS发病机制可能包括：遗传因素、解毒药物用量不足等等有机磷中毒的药物治疗（一）在AOPP中毒早期，及时足量的使用阿托品可解除中枢抑制，为洗胃、复能剂的应用争取时间。原则上，复能剂应用足量后，阿托品应适量减量。阿托品化后维持治疗，直至ChE恢复60%以上，阿托品逐渐减量。长托宁不同于阿托品，对胆碱能受体（M受体）亚型有选择性阻断作用，比阿托品的毒副作用小，有效剂量小，持续作用时间长。长托宁的使用不以瞳孔扩大、心率加快作为判断疗效的指标有机磷中毒的药物治疗（二）AOPP复能剂常用药物有解磷定、氯解磷定等。WHO使用推荐：先予氯解磷定30mg/kg的负荷剂量，然后以每小时8mg/kg的速度静脉持续用药。AOPP产生的磷酰化胆碱酯酶“老化”（脱烷基反应），时间为24~36小时，所以复能剂应在48小时之内使用。AOPP部分研究进展基础研究显示：丁酰胆碱酯酶（BChE）、对氧磷酶（PonE）是机体内参与有机磷解毒的羧基酯酶。BChE有间接解毒作用，PonE直接解毒作用。有研究表明该羧基酯酶的基因多态性与接触有机磷的敏感性有关。谷胱甘肽硫转移酶M1（GSTM1）缺失基因型可能是AOPP的IMS易感性生物标志物之一。百草枯中毒救治（一）百草枯对人畜属于中等度毒物，人口服致死量约为3g（50mg/kg），也有口服1g致死的报道中毒机制尚不完全清楚，一般认为百草枯是一种电子受体，中毒产生超氧自由基，化学级联反应消耗大量的氧化还原物质，脂质过氧化导致肺纤维化（呼吸衰竭）。基因水平的研究表明：胶原酶活性激活与上皮细胞的死亡参与肺纤维化过程。尽管大量研究百草枯中毒机制和潜在的有效治疗，如今只有早期胃肠道清除毒物的措施和一些支持治疗得到认可。百草枯中毒救治（二）洗胃：白陶土洗胃碱性液体洗胃效果较佳血液净化治疗肺移植手术近年来主张后期肺移植百草枯中毒预后的有关因素：1服毒量2是否空腹3白细胞计数