四环素类和氯霉素类

四环素类和氯霉素类第一节

四环素类基本母核:氢化骈四苯5、6、7位上取代基不同天然品：四环素

(tetracycline)土霉素

(tetramycin)

金霉素、地美环素（去甲金霉素）半合成品:美他环素（metacycline,甲烯土霉素）多西环素（doxycycline,脱氧土霉素，强力霉素）米诺环素（minocycline,二甲胺四环素）

四环素类－抗菌谱●抗菌谱很广，属广谱抗生素。●对G＋菌、G—菌、螺旋体、衣原体、立克次体、支原体、放线菌、阿米巴原虫等均有效。●速效抑菌药，极高浓度杀菌。●抗菌活性：米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>四环素>土霉素。●多西环素是本类的首选药。四环素类－抗菌机制(1)抑制细菌蛋白质合成与核蛋白体30S亚基在A位结合，抑制肽链的延长。

(2)使细胞膜通透性改变，致胞内核苷酸和其他重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。四环素类－耐药性●耐药菌株日益增多●金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌对四环素类耐药。●四环素、土霉素、金霉素之间存在完全交叉耐药性。●对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感四环素类－耐药性产生机制

(1)药物使菌体内一种抑制因子失活,导致外排泵蛋白大量表达，使药物被排出胞外。（2）药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达，该蛋白能引起核糖体构型改变，使药物不能与核糖体结合。（3）细菌产生灭活药物的酶。四环素tetracycline抗菌特点：●对G＋菌的作用不如青霉素和头孢菌素●对G—菌的作用不如链霉素和氯霉素。●对绿脓杆菌、病毒和真菌无效。四环素－体内过程●口服易吸收但不完全，胃内物影响吸收，可与多价阳离子形成络合物影响吸收。●分布广，不易透过血脑屏障。●胆汁中浓度>血液中。●能沉积于新形成的骨、牙组织中。四环素－临床应用1.首选：（1）立克次体感染（如斑疹伤寒）（2）支原体感染（如支原体肺炎),与大环内酯类并列首选（3）衣原体感染（如鹦鹉热、沙眼）（4）某些螺旋体感染（如回归热），与青霉素类并列首选四环素－临床应用2.细菌感染（1）耐药菌多，已少用。对G＋菌和G—菌感染仅作为次选药。（2）与链霉素合用，首选治疗鼠疫、兔热病。（3）与链霉素合用治疗布氏杆菌病。（4）治疗霍乱弧菌引起的霍乱。四环素－不良反应

⑴胃肠道反应腹部不适感、食欲明显减退、恶心呕吐等症状。饭后服用可影响药物吸收。局部刺激性大，不能皮下或肌内注射。静脉滴注可引起静脉炎。四环素－不良反应

(2)二重感染(菌群交替症)

在正常人体的口腔、鼻咽部、胃肠道内有多种微生物寄居，菌群之间相互制约，维持着共生的平衡状态。当广谱抗生素长期应用后，敏感菌受到抑制，不敏感菌乘机在体内生长繁殖，形成新的感染。常发生于年老体弱、婴儿、合并用糖皮质激素及抗肿瘤药物的患者。四环素－不良反应常见的二重感染：

①真菌病

白色念珠菌感染，表现为鹅口疮、阴道炎。应立即停药，采用抗真菌药治疗。

②假膜性肠炎

病情急剧，表现为肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻、腹水、休克等症状。多为难辨梭状芽孢杆菌所致。必须停药，万古霉素或甲硝唑治疗。四环素－不良反应

(3)对骨、牙生长的影响

●与新形成的骨和牙中的钙结合，形成灰黄色结合物沉着在牙齿中。可使牙釉质发育不全，容易形成龋齿。

●可抑制婴儿的骨骼生长。药物可通过胎盘影响胎儿骨骼发育，可从乳汁分泌。●孕妇、哺乳期妇女、8岁以下儿童禁用。四环素－不良反应

(4)肝损害

长期大量应用可造成严重肝损害。

(5)维生素缺乏长期用药可使肠道内产生维生素B族和维生素K的细菌受到抑制，引起维生素缺乏。偶可引起药热、皮疹等过敏反应。土霉素用于肠阿米巴病。金霉素仅外用治疗结膜炎和沙眼等。多西环素(Doxycycline，脱氧土霉素，强力霉素)

为土霉素的脱氧衍生物。1.药动学●口服吸收迅速而完全，不易受食物影响。

●作用维持24h以上，每日服药1次。●组织中浓度为同类药物5~10倍。●

90％由粪便排泄，为无活性的结合物或螯合物，对肠道菌丛影响极小，很少引起腹泻或二重感染。多西环素(Doxycycline，脱氧土霉素，强力霉素)

2.

抗菌谱、临床应用与四环素相似，抗菌活性比四环素稍强，对耐四环素的金葡球菌有效。●速效、强效、长效。●已取代四环素作为各种适应证的首选药物或次选药物。●肾功能不全患者肾外感染也可选用。多西环素(Doxycycline，脱氧土霉素，强力霉素)

不良反应较四环素少。常见胃肠道反应，口腔炎及肛门炎等。易致光敏反应。米诺环素(Minocycline，二甲胺四环素)

速效、强效、长效。

1.口服吸收完全，不受食物影响，能与抗酸药及含有铁、铝、钙等阳离子的药物形成络合物。T1/2长（14小时）。分布广，特别对前列腺穿透力更好。米诺环素(Minocycline，二甲胺四环素)

2.抗菌活性为本类中最强者，比四环素强2~4倍。对耐四环素金葡菌、链球菌、大肠杆菌有良效。●治疗敏感病原体所致的各个组织器官感染。●治疗前列腺炎、痤疮（皮肤药物浓度高）和酒糟鼻等。米诺环素(Minocycline，二甲胺四环素)3.不良反应与四环素相同。●前庭功能改变，眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、共济失调等，12％-52％的患者被迫停药，停药24~48h后可以恢复。故不作首选。●长期服药可出现皮肤色素沉着，停药数月可消退。第二节氯霉素类

氯霉素甲砜霉素——不良反应较大，很少应用。

氯霉素(Chloramphenicol)

是从委内瑞拉链丝菌培养液中提取的抗生素，化学结构简单，是第一个人工合成的抗生素。氯霉素－抗菌谱

抑菌药1.对G＋菌、G—菌均有效。2.对G—菌的作用较强，特别对伤寒和副伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌作用最强。3.对G＋菌的作用不及青霉素和四环素。4.对立克次体、支原体、螺旋体、厌氧菌有抑制作用。5.对绿脓杆菌、病毒、真菌、原虫无效。氯霉素－抗菌机理

抑制细菌蛋白质合成。与70S核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，干扰新的氨基酸结合到新的肽链上，使肽链不能延长。由于哺乳动物线粒体的70S核糖体与细菌70S核糖体相似，药物也能抑制其蛋白质合成，产生骨髓抑制。氯霉素－临床应用

是高效抗生素，曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，但最大的缺点是抑制骨髓，因此临床应用受到严格控制。凡有其他抗生素替代者，一般不选用。氯霉素－临床应用

(1)治疗伤寒、副伤寒

采用1g／日小剂量可减轻骨髓的毒性。

疗程不少于2周，否则会复发(体温降至正常后，继续服药10～14天)。对复发病人，再用氯霉素治疗依然有效。氯霉素－临床应用

(2)在脑脊液中浓度较高，可治疗脑膜炎双球菌、肺炎球菌、嗜血流感杆菌引起的脑膜炎。氨苄西林耐药菌株或青霉素过敏者选用。

(3)忌用四环素的立克次体感染。

(4)耐药菌诱发的严重感染，作为备选药。氯霉素－临床应用

（5）对菌痢、百日咳、布氏杆菌病、斑疹伤寒等有良效。但因对骨髓的毒性，不作首选药。（6）眼部感染，局部用药氯霉素－不良反应

(1)骨髓毒性

①可逆性各种血细胞减少粒细胞首先下降，与剂量大疗程长有关。立即停药，容易恢复。②不可逆的再生障碍性贫血发生率低但死亡率高。多见于儿童和妇女，大多有过敏性疾病。属于变态反应，与剂量疗程无关。用药期间勤查血象。氯霉素－不良反应

(2)灰婴综合征