血清阴性脊柱关节病诊疗规范内科学诊疗规范诊疗指南2023版

血清阴性脊柱关节病血清阴性脊柱关节病（seronegativespondyloarthropathies），或称脊柱关节病（spondyloarthropathies，SpA），是指以中轴、外周关节以及关节周围组织慢性进展性炎症为主要表现的一组疾病。本组疾病以强直性脊柱炎（AS，为原型，还包括反应性关节炎（ReA）、银屑病关节炎（PsA）、炎症性肠病关节炎（IBDA）、幼年型脊柱关节病（JSpA）以及未分化脊柱关节病（uSpA）等。其临床特点为：①血清RF、阴性；②伴或不伴脊柱炎的骶髂关节炎；③非对称性外周关节炎；④附着点病变（enthesopathy）；⑤不同程度的家族聚集倾向；⑥与HLA-B27呈不同程度的相关；⑦临床表现常相互重叠。鉴于强直性脊柱炎是脊柱关节病的最主要疾病，本章以其为重点，其他只做简要介绍。第一节强直性脊柱炎强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）多见于青少年，是以中轴关节慢性炎症为主，也可累及内脏及其他组织的慢性进展性风湿性疾病。典型病例X线片表现骶髂关节明显破坏，后期脊柱呈“竹节样”变化。【流行病学】我国患病率0.25％左右。约90％患者HLA-B27阳性，而普通人群HLA-B27阳性率仅4％～8％左右。家族调查结果，HLA-B27阳性的AS患者一级亲属，近半数HLA-B27阳性，其中又有近半数罹患本病；同卵双生子HLA-B27和AS的一致率则超过50％，提示本病与HLA-B27强相关。【病因和发病机制】迄今未明，一般认为，本病是一组多基因遗传病。除与MHCⅠ类基因HLA-B27高度相关外，可能还和HLA区域内以及HLA区域外的其他基因以及某些基因多态性相关。迄今已发现28种以上的HLA-B27亚型。流行病学资料表明，AS与B2704、．B2705和B2702呈正相关，而与B2709和B2706呈负相关。环境因素中，一般认为AS和泌尿生殖道沙眼衣原体、某些肠道病原菌如志贺菌、沙门菌、结肠耶尔森菌等感染有关。推测这些病原体激发了机体的炎症应答和免疫应答，造成组织损伤而引起疾病。【病理】复发性、非特异性炎症主要见于滑膜以及关节囊、韧带或肌腱骨附着点。虹膜炎不少见，主动脉根炎较少见。淀粉样变性和骨折属继发性病变。肺纤维化、心肌及传导系统病变、前列腺炎等与本病关系尚不肯定。骶髂关节是本病最早累及的部位。病理表现为滑膜炎，软骨变性、破坏，软骨下骨板破坏，血管翳形成以及炎症细胞浸润等。后期纤维骨化导致骶髂关节封闭。附着点病指肌腱、韧带、关节囊等附着于骨的部位炎症、纤维化以至骨化，为本病基本病变。多见于骶髂关节、椎间盘、椎体周围韧带、跟腱、跖筋膜、胸肋连接等部位。初期表现淋巴细胞、浆细胞及少数多核白细胞浸润。炎症过程引起附着点侵蚀、附近骨髓炎症、水肿乃至造血细胞消失，进而肉芽组织形成，最后受累部位钙化、新骨形成。在此基础上又发生新的附着点炎症、修复，如此多次反复，出现椎体方形变、韧带钙化、脊柱“竹节样”变、胸廓活动受限等临床表现。【临床表现】起病大多缓慢而隐匿。男性多见，且一般较女性严重。发病年龄多在10～40岁，以20～30岁为高峰。16岁以前发病者称幼年型AS，45～50岁以后发病者称晚起病AS，临床表现常不典型。（一）症状早期症状常为腰骶痛或不适、晨僵等。也可表现为臀部、腹股沟酸痛，症状可向下肢放射而类似“坐骨神经痛”。少数患者可以颈、胸痛为首发表现。症状在静止、休息时反而加重，活动后可以减轻。夜间腰痛可影响睡眠，严重者可在睡眠中痛醒，需下床活动后方能重新入睡。约半数患者以下肢大关节如髋、膝、踝关节炎症为首发症状，常为非对称性、反复发作与缓解，较少表现为持续性和破坏性，为区别于RA的特点。其他症状如附着点炎所致胸肋连接、脊椎骨突、髂嵴、大转子、坐骨结节以及足跟、足掌等部位疼痛。典型表现为腰背痛、晨僵、腰椎各方向活动受限和胸廓活动度减少。腰椎和胸廓活动度降低，早期多为附着点炎引起，对非甾体抗炎药反应良好。后期为脊柱强直所致，对治疗反应不大。随着病情进展，整个脊柱可自下而上发生强直。先是腰椎前凸消失，进而呈驼背畸形、颈椎活动受限。胸肋连接融合，胸廓硬变，呼吸靠膈肌运动。关节外症状包括眼葡萄膜炎、结膜炎、肺上叶纤维化、升主动脉根和主动脉瓣病变以及心传导系统失常等。神经、肌肉症状如下肢麻木、感觉异常及肌肉萎缩等也不少见。晚期病例常伴严重骨质疏松，易发生骨折。颈椎骨折常可致死。（二）体征常见体征为骶髂关节压痛，脊柱前屈、后伸、侧弯和转动受限，胸廓活动度减低，枕墙距＞0等。骶髂关节检查常用“4”字试验。方法：患者仰卧，一腿伸直，另腿屈曲置直腿上（双腿呈“4”字状）。检查者一手压直腿侧髂嵴，另一手握屈腿膝上搬、下压。如骶髂部出现疼痛，提示屈腿侧存在骶髂关节病变。腰椎活动度检查常用Schober试验。方法：患者直立，在背部正中线髂嵴水平作一标记为0，向下作5cm标记，向上作10cm标记。令患者弯腰（保持双腿直立），测量上下两个标记间距离，增加少于4cm者为阳性。胸廓活动度检查：患者直立，用刻度软尺测其第4肋间隙水平（女性乳房下缘）深呼、吸之胸围差，小于2.5cm为异常。枕墙距检查：患者直立，足跟、臀、背贴墙，收颏，眼平视，测量枕骨结节与墙之间的水平距离，正常为0。【实验室和影像学检查】（一）实验室检查无特异性指标。RF、阴性，活动期可有血沉、C反应蛋白、免疫球蛋白（尤其是IgA）升高。90％左右患者HLA-B27阳性。（二）影像学检查放射学骶髂关节炎是诊断的关键，因此提高其敏感性和可靠性均甚重要。1．常规X线片经济简便，应用最广。临床常规照骨盆正位像，除观察骶髂关节外，还便于了解髋关节、坐骨、耻骨联合等部位病变。腰椎是脊柱最早受累部位，除观察有无韧带钙化、脊柱“竹节样”变、椎体方形变以及椎小关节和脊柱生理曲度改变等外，尚可除外其他疾患。2．骶髂关节CT检查CT分辨力高，层面无干扰，能发现骶髂关节轻微的变化，有利于早期诊断。对常规X线片难以确诊的病例，有利于明确诊断。3．骶髂关节MRI检查MRI检查能显示软骨变化，因此能比CT更早期发现骶髂关节炎。借助造影剂进行动态检查，还可以估计其活动程度，有利于疗效评价和预后判定。但价格较贵，尚难普及。（三）骶髂关节活检在CT导引下进行骶髂关节穿刺，获得组织进行病理检查，可在“放射学骶髂关节炎”出现以前进行诊断。【诊断和鉴别诊断】（一）诊断常用1966年纽约标准和1984年的修订纽约分类标准。纽约标准：1．临床标准①腰椎前屈、后伸、侧弯3个方向活动受限；②腰背痛病史或现在症；③第4肋间隙测量胸廓活动度<2.5cm。2．骶髂关节X线表现分级0级为正常；I级为可疑；Ⅱ级为轻度异常，可见局限性侵蚀、硬化，但关节间隙正常；Ⅲ级为明显异常，存在侵蚀、硬化、关节间隙增宽或狭窄、部分强直等1项或1项以上改变；Ⅳ级为严重异常，表现为完全性关节强直。3．诊断①肯定AS：双侧Ⅲ～Ⅳ级骶髂关节炎伴1项（及以上）临床标准，或单侧Ⅲ～Ⅳ级或双侧Ⅱ级骶髂关节炎伴第①项或②+③项临床标准者。②可能AS：双侧Ⅲ～Ⅳ级骶髂关节炎而不伴临床标准者。纽约标准要求比较严格，不利于早期诊断。修订的纽约标准有利于诊断较为早期病例，内容包括：（1）临床标准：①腰痛、晨僵3个月以上，活动改善，休息无改善；②腰椎额状面和矢状面活动受限；③胸廓活动度低于相应年龄、性别正常人。（2）放射学标准（骶髂关节炎分级同纽约标准）：双侧≥Ⅱ级或单侧Ⅲ～Ⅳ级骶髂关节炎。（3）诊断：①肯定AS：符合放射学标准和1项（及以上）临床标准者。②可能AS：符合3项临床标准，或符合放射学标准而不伴任何临床标准者。由于“放射学骶髂关节炎”只反映骶髂关节的形态学变化。也就是说，当患者出现“放射学骶髂关节炎”时，实际上骶髂关节炎症已存在相当长时间。此时即便是放射学骶髂关节炎Ⅱ级，疾病也非真正的早期。临床上，40岁以前发生的炎症性腰背痛，且对非甾体抗炎药反应良好者，均有早期AS的可能。所谓“炎症性腰（或脊柱）痛”，为符合以下5项标准之4项以上者：①40岁以前发病；②隐匿发生；③持续3个月以上；④伴晨僵；⑤活动后缓解。如同时伴有HLA-B27阳性，有前葡萄膜炎（虹膜睫状体炎）或脊柱关节病家族史等，早期AS可能性更大。对这类患者进行密切随访或骶髂关节活检，可以达到真正早期诊断的目的。（二）鉴别诊断慢性腰痛、僵硬、不适是十分常见的临床症状，各个年龄均可发生，多种原因，如外伤、脊柱侧凸、骨折、感染、骨质疏松、肿瘤等，皆可以引起，应注意鉴别。对青壮年来说，外伤性腰痛和椎间盘病较为多见。外伤性腰痛有明确的外伤史，休息有利缓解症状，活动则使症状加重，不难鉴别。有时腰椎间盘病和本病临床上不容易鉴别，腰椎CT可肯定或除外之。早期、尤以外周关节炎为首发症状者应与RA鉴别，可行RF、HLA-B27以及有关影像学检查。【AS的特殊类型】幼年型AS发病时腰、背痛等中轴关节症状少见。由于骨骼发育不成熟，骨盆X线片相对早期骶髂关节炎诊断的帮助不大。脊柱强直更是发生于关节炎、附着点病等出现多年以后。实际上多为回顾性诊断，应与幼年类风湿关节炎、系统性红斑狼疮鉴别。晚起病AS起病时脊柱症状轻或缺如，发生关节炎的关节数目少且轻，血沉增快，可有下肢可凹性水肿，应与血清阴性滑膜炎鉴别。后者常见于50岁以后人群，但预后良好。晚起病AS则数年后出现骶髂关节炎和脊柱受累，且非甾体抗炎药疗效不佳。【治疗】目前尚无肯定的疾病控制治疗方法。主要为缓解症状，保持良好姿势和减缓病情进展。治疗原则应视病情严重程度、预后指征和患者的期望值而定。最佳治疗是非药物治疗和药物治疗相结合。（一）非药物治疗患者宣教是成功治疗的关键。应使患者坚定长期治疗的决心。鼓励患者坚持脊柱、胸廓、髋关节活动等医疗体育锻炼；注意立、坐、卧正确姿势；睡硬板床、低枕，避免过度负重和剧烈运动。（二）药物治疗1．非甾体抗炎药（NSAID）为治疗关节疼痛和晨僵的一线药，对此类药物反应良好是本病的特点，用法可参照类风湿关节炎。已证明阿司匹林对本病疗效不佳。胃肠不耐受者可加胃黏膜保护剂，或改用选择性COX-2抑制剂。使用选择性COX-2抑制剂应注意心血管事件。上述治疗疗效不好、有禁忌证或不耐受者，可考虑对乙酰氨基酚和阿片类镇痛药。2．改变病情抗风湿药（DMARD）已证明金制剂和青霉胺对本病无效。柳氮磺吡啶一般认为对轻型病例尤其外周关节受累为主者有效。甲氨蝶呤、雷公藤总苷、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺等疗效有待肯定。对上述传统治疗无效者可用肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂治疗。用法见类风湿关节炎章。3．糖皮质激素眼急性葡萄膜炎、肌肉骨骼炎症可局部使用。小剂量激素也可用于对：NSAID治疗不耐受者。急性顽抗性病例可行CT引导下骶髂关节内长效激素注射，或短期使用较大剂量激素，如泼尼松20～30mg/d，待DMARD发挥作用后尽快减量。4．其他近年来，沙利度胺（thalidomide，反应停）和帕米膦酸钠（pamidronatesodium）也用于本病的治疗。前者基于其免疫调节作用，后者则由于其骨质保护作用。沙利度胺初始剂量50mg/d，常用量为100～200mg/d。帕米膦酸钠用法：每月1次，前3个月每次30mg，后3个月每次60mg。有疲劳、失眠、抑郁等精神情绪障碍者，可试用抗抑郁药治疗。（三）外科治疗主要用于髋关节僵直和脊柱严重畸形的晚期患者的矫形。【疗效判定】疗效评估对了解病情进展以及对疾病控制治疗手段的发现均有重要意义。1995年国际AS评价组（ASAS）推荐的针对不同临床观察的四套核心指标，可供参考。该方法包括十项指标：①生理功能；②疼痛；③脊柱活动度；④脊柱僵硬；⑤患者总体评价；⑥外周关节和（或）附着点病；⑦急性期反应；⑧脊柱X线片；⑨髋关节X线片；⑩疲劳。对于控制疾病的抗风湿治疗，应观察所有10项；对于改善症状的抗风湿治疗或理疗，应观察前5项；作为临床记录，则应观察前7项。【预后】本病一般不危及生命，但可致残，影响患者正常生活和工作。所幸的是，严重脊柱和关节畸形只占少数。第二节其他血清阴性脊柱关节病【反应性关节炎】反应性关节炎（reactivearthritis，ReA）或称Reiter综合征（Reitersyndrome，RS）是指发生于尿道炎、宫颈炎和（或）腹泻后短期内出现的炎症性、非对称性寡关节炎，可伴有结膜炎、虹膜炎或皮肤、黏膜损害等关节外表现。本病与HLA-B27相关。与HLA-B27无相关性的反应性关节炎，如风湿热所出现的关节炎，不属此范围内。临床特点为，发病急，发病前1～4周发生过泌尿生殖系感染或胃肠炎。泌尿生殖系感染引起者大多数为散发性病例，男性为主，男女比例约9：1。可能有性病史，男性为尿道炎，女性为宫颈炎（常无症状）。胃肠道感染引起者两性比例相当。炎症性关节炎一般为非对称性小关节炎，可累及膝、踝、肩、腕、肘和髋关节，指（趾）也常累及。典型受累指（趾）呈弥漫性改变，称“腊肠样指（趾）”，并因跟腱附着点炎而出现的足跟或足底痛。眼受累可表现为结膜炎、虹膜炎和角膜溃疡。漩涡状龟头炎为龟头处的无痛性溃疡，可伴或不伴尿道炎。溢脓性皮肤角化病为本病的特征性皮肤表现，可见于发际、手、足、阴囊和其他部位，有时与银屑病很难鉴别。全身症状包括发热、体重骤降、衰弱等。血象示白细胞升高，血沉和C反应蛋白增高，70％以上患者HLA-B27阳性，约1/4病例有骶髂关节病变，本病多呈自限性。【银屑病关节炎】银屑病关节炎（psoriaticarthritis，PsA）系指发生于银屑病的骨关节慢性炎症性疾病，见于20％～30％的银屑病患者，15％的病例关节炎可发生在银屑病之前。临床表现为银屑病和关节炎。关节炎特点为非对称性远端指间关节炎，也可表现为多关节炎以及中轴或脊柱关节炎等。X线检查可见指（趾）关节受累，典型改变呈“笔帽-笔尖样”征，长骨骨干“绒毛状”骨膜炎、骶髂关节炎以及脊柱骨桥形成等。骶髂关节受累多为非对称性，也与HLA-B27相关。【炎症性肠病关节炎】炎症性肠病关节炎（inflammatoryboweldiseaseassociatedarthritis，IBDA）是指和溃疡性结肠炎、克罗恩（Crohn）病等炎症性肠病相关的脊柱关节病。此类疾病亦与HLA-B27相关，临床特点为非对称性外周寡关节炎、中轴关节炎以及附着点病等。大多数病例关节病变发生于肠病之后或同时发生，少数病例关节病变也可先于肠道病变。【未分化脊柱关节病】未分化脊柱关节病（undifferentiatedspondyloarthropathy，uSpA）是指有脊柱关节病的某些临床特点，而又未能诊断为上述已明确的某种脊柱关节病的临床情况。它既不指某种特定的疾病，也不是一种综合征，而只是一种临床状态或者症状谱的命名，其含义为：①某种明确的脊柱关节病的早期表现，以后将发展为典型的脊柱关节病；②某种明确的脊柱关节病的“流产型”或顿挫型，以后不会发展、出现该脊柱关节病的典型表现；③属于某种重叠综合征，但不能分化为某种