从人种差异探索亚洲人群ASCVD他汀治疗培训课件

声明Thissetofslidesareonlyusedforscientificcommunicationratherthanrecommendationforprescription

此幻灯片旨在与大家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐RosuvastatininChinaisindicatedforthetreatmentofhypercholesterolaemia

(detailspleasefindinRosuvastatinPI)瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症(详细内容请参见瑞舒伐他汀说明书）Therecommendedstartingdoseis5mgor10mg瑞舒伐他汀目前在中国的推荐起始剂量为5或10mg40mgpresentationisnotregisteredinChina

瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册RosuvastatinhasnotregisteredregressatherosclerosisinChina瑞舒伐他汀在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症Rosuvastatinhasnotregisteredtheindicationofreducepatient’sCVriskinChina瑞舒伐他汀在中国目前未获得预防心血管事件的适应症瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料【适应症】本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）混合型血脂异常症（IIb型）本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症，作为饮食控制和其他降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用【用法用量】口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。(剂量应个体化,其它用法用量请详见说明书)【不良反应】本品所见的不良反应通常是轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛等(其它不良反应请详见说明书)【禁忌】对本品任何成分过敏者活动性肝病患者,包括原因不明的血清转氨酶升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限(ULN)的患者严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率<30ml/min）肌病患者同时使用环孢素的患者妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采取适当避孕措施的妇女【注意事项】肌酸激酶检测:不应在剧烈运动后或存在引起CK升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶（CK），这样会混淆对结果的解释。若CK基础值明显升高（>5×ULN），应在5～7天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值>5×ULN，则不可以开始治疗。(其它注意事项请详见说明书)内容内容ALPACS研究:亚洲人群围手术期他汀运用在中国和韩国进行的ALPACS研究，与欧美人群AMYDA-ACS研究设计完全相同主要目的：比较PCI术前阿托伐他汀强化治疗对非ST段抬高ACS亚洲人群患者的影响亚洲数据JournalofCardiology.2014;63:335–343ALPACS研究设计PCI术前12小时：阿托伐他汀80mgPCI术前2小时:阿托伐他汀

40mg+常规治疗（n=247）常规治疗（n=252）阿托伐他汀40mg/d30天冠脉造影PCI亚洲

NSTE-ACS患者未使用过他汀(n=499)主要终点:PCI术后30天MACE主要终点：PCI术后30天内MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率次要终点：PCI术后8h、24h的MACE发生率；PCI术后8h、24h及30天时心肌损伤标记物升高的患者比例；PCI术后8h、24h及30天时的CRP变化；安全性及耐受性亚洲数据JournalofCardiology.2014;63:335–343ALPACS研究主要终点：

PCI术后30天内MACE发生率主要终点：与对照组相比，阿托伐他汀组患者PCI术后30天内的MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率无显著统计学差异。ALPACS表明：在亚裔人群中阿托伐他汀强化治疗较对照组未能带来30天内心血管获益不同于欧美AMYDA-ACS结果14.7%15.7%P=0.895%CI:0.51-1.681.000.950.900.850.8000.51510203040阿托伐他汀常规治疗PCI术后时间(天)生存百分比亚洲数据JournalofCardiology.2014;63:335–343ALPACS研究结果JournalofCardiology.2014;63:335–343ALPACS研究提示：在韩国和中国的NSTE-ACS患者中，PCI术前早期大剂量阿托伐他汀的运用和对照组相比，未能使这些患者获益。欧洲和亚洲NSTE-ACS患者PCI围手术期：

研究设计相似，结果却截然不同研究受试患者他汀用药方案主要终点治疗组对照组AMYDA-ACS研究西方人群（NSTE-ACS患者）PCI术前12小时：阿托伐他汀80mg+PCI术前2小时:阿托伐他汀40mg+PCI术后阿托伐他汀40mgPCI术后阿托伐他汀40mgPCI术前阿托伐他汀强化治疗显著减少30天MACE发生率ALP-ACS研究亚洲人群（NSTE-ACS患者）和AMYDA-ACS研究用药方案相同和AMYDA-ACS研究用药方案相同与对照组相比，PCI术前阿托伐他汀强化治疗组术后30天内的MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率无显著统计学差异JournalofCardiology.2014;63:335–343阳性阴性PattiG,PasceriV,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2007,49(12):1272-1278.引发思考在他汀治疗中，需要重视人种差异的影响。什么是最适合亚洲人群ASCVD患者的他汀？内容内容INTERHEART研究显示：

亚洲人群基线LDL-C水平较低KarthikeyanG,etal.JAmCollCardiol2009;53:244–53内容亚洲人群粥样斑块的斑块特征：LRNC较大1998-2003年，40例（中国及美国高加索人种各20例）经颈动脉超声证实﹥50%狭窄的症状性TIA或卒中患者分别再经MRI检查以区分LRNC的异同ChineseCaucasianP-valueLRNC,mm213.67.80.002CCALRNC,mm215.49.20.006ICALRNC,mm211.26.20.002%LRNC,%25.217.70.002SaamT,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:611-616LRNC:富含脂质坏死核心CCA:颈总动脉ICA:颈内动脉LRNC%和斑块表面破裂强相关

AJNRAmJNeuroradiol31:487–93研究简介：85例无症状性颈动脉狭窄50-79%患者，MRI检测颈动脉斑块，随访3年观察斑块特点与斑块破裂的关系。MRI检测斑块成分

—LRNC是斑块破裂的强预测因子斑块内出血(IPH)纤维帽破裂(FCR)最大LRNC百分比增加10%IPH的比值比OR：3.3P<0.001最大LRNC百分比增加10%FCR的比值比OR：2.5P<0.001LRNC：富含脂质的坏死核心UnderhillHR,etal.AJNRAmJNeuroradiol.2010Jun;31(6):1068-75.亚洲人群研究显示：

斑块的成份与MACE发生率相关低FFV：FFV≤8.90mm3高FFV：FFV>8.90mm3FFV-纤维脂肪体积UnderhillHR,etal.AJNRAmJNeuroradiol.2010Jun;31(6):1068-75.T.Saam,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:611-616Kim.etal.KoreanCircJ.2013;43:377-383内容不同人种他汀肝脏副作用比较：

亚洲人群肝脏副反应比率高于欧美人群中国欧洲HPS2-ThriveCollaborativeGroup，Europeanheartjournal,2013,34(17):1279-1291.不同指南他汀肝脏安全性的推荐/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012FDA建议取消他汀治疗常规肝酶监测。认为他汀引起的严重肝损是非常罕见的。2014他汀类药物安全性专家共识建议考虑到我国的乙肝患者人数众多，目前任建议监测肝功能。2014他汀类药物安全性评价专家共识，《中华心血管病杂志》2014年11期不同人种肌肉安全性比较：

亚洲人群肌肉副反应比率显著高于欧美人群中国欧洲HPS2-ThriveCollaborativeGroup，Europeanheartjournal,2013,34(17):1279-1291.ASCVD他汀治疗中存在的人种差异KarthikeyanG,etal.JAmCollCardiol2009;53:244–53SaamT,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:611-616HPS2-ThriveCollaborativeGroup，Europeanheartjournal,2013,34(17):1279-1291.UnderhillHR,etal.AJNRAmJNeuroradiol.2010Jun;31(6):1068-75.T.Saam,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:611-616Kim.etal.KoreanCircJ.2013;43:377-383内容权威指南强调：

在东西方人群中，他汀治疗策略存在差异2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组等.中华心血管病杂志.2014:8(42):633-6362014美国国家脂质协会血脂异常管理建议JacobsonTA,ItoMK,MakiKC,etal.NationalLipidAssociationrecommendationsforpatient-centeredmanagementofdyslipidemia:Part1–executivesummary[J].Journalofclinicallipidology,2014,8(5):473-488.内容亚洲患者LDL-C水平偏低，但降脂达标仍任重道远LDL-Cmg/dL(mmol/L)70mg/dL128.3mg/dL-47%瑞舒伐他汀10mgReality–China调查研究显示：中国心内科门诊血脂异常患者LDL-C平均水平为128.3mg/dLReality–China调查研究简介：该研究是2011年3月在中国19省84个医院心内科门诊进行的一项调查，了解真实世界中心内科血脂异常患者的达标情况，结果共纳入12040例血脂异常患者，其中37.5%d的患者为CHD患者.中外权威指南推荐CHD患者血脂目标为1850（70mg/dL）需降低45%DYSIS-China调研中最常用的是阿托伐他汀10mg/20mg；辛伐他汀20mg/40mg-41%阿托伐他汀20mg辛伐他汀40mg-38%阿托伐他汀10mg辛伐他汀20mg瑞舒伐他汀使用较低剂量即可达到国内外指南的LDL-C治疗目标ZhaoS:resultsoftheDYSlipidemiaInternationalStudy(DYSIS)[J].Atherosclerosis,2014,235(2):463-469./cgi/content/meeting_abstract/126/21_MeetingAbstracts/A11883内容REACHⅠ研究设计

（针对中国颈动脉粥样硬化患者）患者(N=43)18-75岁无症状颈动脉粥样硬化患者颈动脉斑块：B超测定狭窄16-18%，钙化面积小于50%未接受他汀：LDL-C：2.6-6.5mmol/L，TC≤4mmol/L研究目的：采用MRI评估瑞舒伐他汀对中国颈动脉粥样硬化患者斑块的影响瑞舒伐他汀5-20mg降脂目标为80mg/dL（2.07mmol/L）;起始给予瑞舒伐他汀10mg/d，每4周治疗后根据TC和LDL-C水平调整给药剂量随访月:018

21

24月15129

6

3

1

血脂血脂血脂Duetal.BMCCardiovascularDisorders2014,14:83前瞻性、开放性、自身对照设计血脂瑞舒伐他汀10mgTC≤3.0mmol/L，减量为5mg/日LDL-C＜2.0mmol/L，维持10mg/日LDL-C≥2.0mmol/L，增量至20mg/日共32例患者完成研究，78%患者合并有高血压；31%的患者合并有糖尿病；9%的患者合并有冠心病；31%患者有脑血管病史瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。REACHⅠ研究：

瑞舒伐他汀5-20mg治疗3个月，LRNC降低7.3%LRNC在3个月即显著减少7.9mm3(7.3%)，下降幅度最为明显Duetal.BMCCardiovascularDisorders2014,14:83LRNC变化的时间曲线*Ϯ:P＜0.05（与基线相比）瑞舒伐他汀常规剂量治疗3个月即可发生斑块成分的改变稳定斑块瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。COSMOS研究设计

（针对日本稳定性冠心病患者）CAG：冠状血管造影；PCI：经皮冠状介入治疗；IVUS：血管内超声；hsCRP：高敏C反应蛋白TakayamaT,etal.CircJ2009;73(11):2110-2117.患者(N=214)20-75岁稳定性冠心病患者，择期行CAG/PCI未接受他汀：LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治疗：LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格0072883293610401144124813521456156016641768187219

76周6245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质所有访视均评价耐受性研究目的：采用IVUS评估瑞舒伐他汀对日本稳定性CAD高血脂患者动脉粥样硬化斑块总体积(TAV)的作用瑞舒伐他汀2.5-20mg降脂目标为80mg/dL（2.07mmol/L）;起始给予瑞舒伐他汀2.5mg/d，每4周治疗后LDL-C＞80mg/dL者上调剂量，直至最大剂量20mg/d瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。COSMOS研究：对于日本稳定性冠心病患者，

瑞舒伐他汀2.5-20mg显著逆转斑块TakayamaT,etal.CircJ2009;73(11):2110-2117.斑块体积管腔体积血管体积*#*P<0.0001；#P=0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg60%受试者的动脉粥样硬化斑块发生显著逆转*在亚洲人群中，平均剂量16.9mg的瑞舒伐他汀即可使得斑块发生逆转。瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。ARTMAP研究:

瑞舒伐他汀常规剂量(10mg)用于韩国患者中研究未经他汀治疗的轻度冠脉粥样硬化斑块患者（n=355）年龄≥18岁≥1个粥样硬化斑块导致20%~50%的管腔狭窄冠脉受累长度＞10mm阿托伐他汀20

mg/d(n=178)瑞舒伐他汀10

mg/d(n=172)基线IVUS生化检测6个月IVUS生化检测1个月生化检测3个月生化检测主要终点：斑块总体积（TAV）的变化百分比次要终点：TAV的变化、PAV的变化、病变最严重的10mm节段中TAV的变化、血脂水平自基线的变化百分比LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.随机分组瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。ARTMAP研究结果：

瑞舒伐他汀常规剂量(10mg)显著减小斑块体积瑞舒伐他汀10mg（n=128）阿托伐他汀20mg（n=143）P=0.018瑞舒伐他汀10mg（n=128）阿托伐他汀20mg（n=143）P=0.117*与基线相比：P=0.001两组与基线相比：P＜0.001LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.在亚洲人群中，常规剂量10mg的瑞舒伐他汀即可使得斑块发生逆转，且在斑块体积逆转上优于20mg阿托伐他汀。瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。讨论

(REACH研究COSMOS研究ARTMAP研究)纳入人群：三个研究研究对象均为亚洲人群亚洲患者斑块特点：斑块体积大、富含脂质坏死核心更大，相对更加不稳定。瑞舒伐他汀在亚洲患者的证据显示短期即可改变斑块的成份，稳定斑块；长期则可逆转斑块。改善斑块成分逆转斑块体积REACH研究COSMOS研究ARTMAP研究瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。内容韩国研究设计

(ACS患者PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗)1.YunKH,etal.IntJCardiol2009;137:246-512.YunKH,etal.IntJCardiol2010.04.052终点：12个月随访:天数:RPCI术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30天主要心血管事件血脂CRP耐受性血脂CRP主要心血管事件血脂CRP耐受性30天研究的主要终点：围手术期心梗发生率12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建)研究纳入了445例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗亚洲数据围手术期心梗，定义为：CKMB升高大于正常上限2倍或PCI术后升高大于原有升高值的2倍。瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀40mg未在中国上市瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。韩国研究

PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗显著减少围手术期心肌受损亚洲数据YunKH,etal.IntJCardiol2009;137:246-51.4030201000.50.40.30.200.115129603瑞舒伐他汀安慰剂CK-MB(IU/L)TnT(ng/mL)主要终点：围手术期心梗围手术期心梗发生率(%)自基线的变化值(ng/mL)自基线的变化值(IU/L)P=0.051P=0.005P=0.05P<0.0015.811.4P=0.035围手术期心梗定义为：CKMB升高大于正常上限2倍或PCI术后升高大于原有升高值的2倍。瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀40mg未在中国上市瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。韩国研究

PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗降低30天和12个月的MACEs风险不良心脏事件(MACEs)：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何的血管重建亚洲数据1.YunKH,etal.IntJCardiol2009;137:246-51.2.YunKH,etal.IntJCardiol2010.04.052.P=0.002瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀40mg未在中国上市瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。不同他汀运用NSTE-ACS患者PCI围手术期：

研究设计相似，结果却截然不同研究受试患者他汀用药方案主要终点治疗组对照组ALP-ACS研究亚洲人群（NSTE-ACS患者）PCI术前12小时：阿托伐他汀80mg+PCI术前2小时:阿托伐他汀40mg+PCI术后阿托伐他汀40mgPCI术后阿托伐他汀40mg与对照组相比，PCI术前阿托伐他汀强化治疗组术后30天内的MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率无显著统计学差异韩国研究亚洲人群（NSTE-ACS患者）PCI术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dPCI术后瑞舒伐他汀10mg/dPCI术前瑞舒伐他汀强化治疗显著减少围手术期心肌受损。降低30天和12个月的MACEs风险阳性阴性1.YunKH,etal.IntJCardiol2009;137:246-51.2.YunKH,etal.IntJCardiol2010.04.052.JournalofCardiology.2014;63:335–343瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀40mg未在中国上市瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。内容CYP3A是药物代谢过程中最重要的酶系统/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm116607.htm

临床上众多药物经CYP4503A4代谢

65%他汀相关的药物相互作用归咎于与CYP4503A4抑制剂合用

主要经CYP4503A4代谢的药物诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要经CYP4503A4代谢的心血管药物降压药地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普罗哌酮抗凝药物氯吡格雷、阿加曲班BellostaS,etc.,Circulation,2004;109(23Suppl):III50-III57WilliamsS,etc.,Psychosomatics.2007;48(6):537-547RatzAE,etc.,DrugSaf.2005;28(3):263-275不同他汀经过不同CYP450酶系统代谢瑞舒伐他汀不经CYP4503A4代谢，

较少发生药物相互作用NeuvonenPJ,etal.PharmacolTher.2006Dec;80(6):565-81BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.阿托伐他汀主要代谢途径瑞舒伐他汀代谢途径CYP4503A490%原形代谢，约10%经CYP4502C9代谢几乎不变瑞舒伐他汀血药浓度70%阿托伐他汀血药浓度会上升当与经CYP4503A4代谢药物合用时他汀治疗相关肝脏副反应的危险因素1.他汀剂量的增加2.之前存在肝炎3.之前存在转氨酶升高4.影响CYP450代谢酶系

5.合用具有肝毒性的药物和他汀治疗相关肝脏副反应的危险因素肝毒性第一点：瑞舒伐他汀低剂量即可强效降低LDL-C，肝脏安全性好。第四点：瑞舒伐他汀90%经原形代谢，10%经CYP4502C9代谢，而不是经CYP4503A4。药物相互作用风险低。JacobsonTA,ItoMK,MakiKC,etal.NationalLipidAssociationrecommendationsforpatient-centeredmanagementofdyslipidemia:Part1–executivesummary[J].Journalofclinicallipidology,2014,8(5):473-488.他汀代谢过程中重要的转运体—OATP他汀代谢的途径1