对氯苯氧异丁酸安妥明的合成

对氯苯氧异丁酸（安妥明）的合成[合用对象]药物制剂专业[实验学时]20学时一、实验目的掌握安妥明合成中缩合反响原理及产品精制操作方法。认识和掌握成盐方法，原理以及基本操作。二、实验原理1、缩合反响原理：CH3COCH3ClClOHCHCI3NaOH50~59℃15％HClCH3OCCOOHClCH32、成铝盐反响式CH3ClOCOOH+NaOHClCH3CH3ALCL3ClClOCOONa+CH3

CH3OCCOONaCH3CH3COONa+H2OCH3CH3ALOHOCOO-CH32+NaCL+H2O3、成钙盐反响式CH3ClOCOOHCH3CH3ClOCOONa

++

NaOHCH3ClOCOONa+H2OCH3CaCL2CH3CaClOCOO-CH3CH32三、仪器设施1、主要仪器：100ml三口烧瓶1个调速搅拌器1个、100℃温度计1个球形冷凝管1个100ml抽滤瓶1个自动电热套1个100ml烧杯1个250V调压器1个吸滤瓶1个布氏漏斗1个表面皿1个b型熔点测定管1个铁架台1个2、仪器与实验装置图回流装置熔点测试装置抽滤装置四、有关知识点本课程知识点综合：安妥明;【英文名】Clofibrate【类型】调理血脂及抗动脉硬化药【又名】安妥明;对氯苯氧异丁酸乙酯;冠心平;降脂乙酯;氯苯丁酯;祛脂乙酯;心血安，氯贝丁酯【外文名】Clofibrate【性状】无色或黄色的澄清油状液体，有特臭、味辛辣而甜；遇光色变深，几不溶水。【药理作用】能克制胆固醇和甘油三酯的合成。促使胆固醇和排泄，降低甘油三酯较降低胆固醇作用明显。还有减低血液粘度，降低血浆纤维蛋白原含量，有抗血栓作用。【适应症】主要用于高甘油三酯血症，特别合用于Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血症，还用于动脉粥样硬化。氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，克制血小板齐集，使过高的纤维蛋白浓度降低至正常，因此减少血栓形成，可独自应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人。多课程知识点综合：缩合反响condensationreaction两个或两个以上有机分子互相作用后以共价键联合成一个大分子，并常伴有失掉小分子（如水、氯化氢、醇等）的反响。在多官能团化合物的分子内部发生的近似反响则称为分子内缩合反响。缩合反响在有机化学，特别是有机合成中应用很广。①羟醛缩合反响。为醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳键，进而把两个分子联合起来的反响。这些反响往常在酸或碱的催化作用下进行。一个羰基化合物在反响中生成烯醇或烯醇负离子后攻击另一个羰基的碳原子，进而生成新的碳-碳键。最简单的例子是乙醛的羟醛缩合反响：五、实验步骤（一）缩合反响原料规格及投药量名称规格摩尔数（重量）对氯苯酚工业0.1(12.9g)氢氧化钠C.P.0.53(21.2g)丙酮C.P.0.88(64.6ml)氯仿C.P.0.13(10.5ml)盐酸浓盐酸（36％）Q.S.(适当)2、操作方法：在装有液封搅拌和温度计（100℃）和滴液漏斗（60ml）的干燥三口瓶（250ml）中，投入对氯苯酚、丙酮、开搅拌，再分次投入NaOH，充分搅拌，使NaOH混悬在反响液中，水浴上加热，至内温42℃左右，开始由滴液漏斗慢慢滴加计算量的氯仿，滴加氯仿时反响温度一直控制在42～48℃之间，不得超出50℃，加毕，稍后移去滴液漏斗，安装回流装置，在慢慢搅拌下，蒸馏回收丙酮，至反响物呈稠糊状时，从插温度计口加入热水100ml，加热至70℃使反响物所有溶解，第二次蒸馏丙酮，蒸馏丙酮完成后，将瓶中反响物倒入250ml的烧杯中，在搅拌下用15％HCl趁热衷和至PH＝2，冷却至结晶产生，进行下一步精制。（二）精制操作：将结晶液先倾去上层大多数水，再用玻棒将结晶块轻轻捣碎，抽滤，结晶水清洗二次，每次15ml，抽干，石油醚洗二次，每次15ml，抽滤，又水洗二次，每次15ml，抽干，用甲苯洗二次，每次15ml，抽干，最后水洗二次，每次15ml，压紧抽干，得淡黄色的对氯苯氧异丁酸粗品，称重。取上述干燥的粗品12.5g（折合干燥的7.5g左右）置于250ml烧杯中，加入蒸馏水40ml，水浴加热至60～65℃，加10％NaOH液16ml，搅拌使溶液pH为8左右，如不到pH＝8则持续用碱液调，加活性炭0.4g，保湿15分钟，趁热抽滤，滤液调理至温度为55℃时，用18％C.P盐酸调理至pH＝2，搁置冷水浴中冷却30分钟，析出积淀，抽滤，积淀用蒸馏水清洗5次，每次20ml，拿出积淀，置红外灯下于50℃干燥，得白色结晶粉末，称重，测熔点m.p118～122℃。计算收得率。（三）安妥明TLC反响终点的判断方法：薄层层析法固定相：硅胶G睁开剂：氯仿－甲醇（7：3）点样量：各10μl（对氯苯酚甲醇液1ng/ml和反响液）显色：紫外UV254nm附注缩合反响时，所用的仪器一定事先干燥,原料一定无水，水的存在势必使收率降低。所以需用液封装置，回流冷凝管需装上CaCl2干燥管。缩合反响所用的催化剂一定是强碱，如固体NaOH、KOH，粒碱更好，液碱则不可以。缩合反响的产率与反响温度很有关系，反响温度高，加热时间长，将使油状物增加，因此要控制反响温度及防止加热时间过长。缩合产物对氯苯氧异丁酸可溶于丙酮，所以反响回收丙酮时，一定尽量回收完好，不然收率降低。在精制时的清洗必定为使用水、石油醚、水和甲苯交替清洗，以除掉有机和无机杂质，保证产质量量。（四）成铝盐1、原料规格及投料量名称

规格

摩尔数（重量）对氯苯氧异丁

自制

5.4g酸氢氧化钠C.P.1.5g水38ml氯化铝C.P.30g水16ml2.操作步骤：1）测对氯苯氧异丁酸的熔点对氯苯氧异丁酸的熔点为120.52℃，不然从头精制。对氯苯氧异丁酸铝的制备将3.0g结晶氯化铝置于150ml高型烧杯中，加水16.5ml，搅拌溶解，备用。假如溶液不澄清，污浊，需过滤。先用NaOH1.46g，水38ml配成为4%的NaOH溶液，加入5.4g对氯苯氧异丁酸，搅拌溶解，备用。假如溶液不澄清，污浊，需过滤，滤液备用。将盛有氯化铝溶液的烧杯置水浴加热，开动搅拌，当内温70~80℃时，滴入对氯苯氧异丁酸碱性溶液，立刻产生白色积淀，控制反响液pH＝3~4，加毕，搅拌保温反响半小时，趁热抽滤。积淀物、用水清洗，压紧抽干，置红外灯下于80℃干燥，得安妥明铝，称重，计算收得率。附注1．成铝盐时控制反响液保持在pH＝3~4，酸性过大，会产生对氯苯氧异丁酸积淀，酸性过小（碱性）又会产生氢氧化铝积淀，所以加入时，必定是将对氯苯氧异丁酸碱性溶液滴入氯化铝溶液中，不可以反过来操作。并且加入速度必须由滴液漏斗慢慢滴加，如一次加入或加入太快，会使局部反响液碱度过大，也可造成局部氢氧化铝积淀。（五）成钙盐1.原料规格及投料量摩尔名称规格比对氯苯氧异丁15.4g酸自制氢氧化钠C.P.1.071.5g氯化钙C.P.0.572.操作步骤：将对氯苯氧异丁酸置于150ml高型烧杯中，不停搅拌下分次加入10%NaOH溶液，调理pH＝6~7，加入活性碳，于60℃搅拌褪色15分钟，趁热过滤，取滤液在搅拌下于70~75℃时，滴入20%氯化钙溶液，控制反响液中性，至母液加氯化钙溶液无白色积淀析出为止，过滤，滤液用水清洗两次，压紧抽干，于90℃干燥，得安妥明钙，称重，计算收得率。六、实验报告要求认真达成实验报告，报告要用实验报告纸。应在理解的基础上简单简要的书写实验原理，不倡导大段抄书。应联合详细的实验现象和问题进行议论，不倡导纯理论的议论，更不要从其余参照资猜中大批抄写。实验报告的分数与报告的篇幅没关。七、思虑题（1）缩合反响为何要求无水操作？（2）影响缩合反响收率的主要要素是什么？（3）成铝盐时，规定将对氯苯氧异丁酸碱性溶液滴入氯化铝溶液中，反过来操作行不可以？为何？（4）成铝盐时控制反响液保持在pH＝3~4，为何？（5）成铝盐时于成钙盐之异同点。八、实验成绩评定方法主要评分点：表1组织纪律安全剖析问题和项目意识劳动向度着手能力察看能力解决问题能卫生习惯力优不迟到、不早实验操作认真察看实验实验中擅长(18—20退，安全意识正确、规现象，能实时发现问题，并分)强，认真填好范、娴熟，发现问题，实联系理论知仪器使用记仪器设施验数据正确，识解说和解录，台面整齐，操作标准实验记录完好决问题值日工作认合理真良不迟到、不早实验基本认真察看实验实验中能发(16—17退，安全意识操作正确、现象，丈量数现问题，在教强，认真填好规范、熟据较正确师启迪下能分)仪器记录，台面整齐，值日

练；仪器设备操作合

解决问题工作认真谛中不迟到、不早操作一般，较认真察看实对实验中发(14--15退，安全意识没有显然验现象．丈量现的问题自分)较强，能填写的操作问数据记录较完己不可以解决，仪器记录，台题，仪器使整在教师启迪面不够整齐，用基本正和帮助下能值日工作较认确初步解决真及格有迟到和早走操作一般，一般的察看现对实验中出(12--13现象，安全意偶有违犯象，但不认真，现的问题没分)识较弱，能填操作规程，出现异样现象有思想准备，好仪器记录，经指出后也漠不关心，需经教师的台面较乱，值能更正，仪数据基本正提示和详细日工作不太认器使用基确，记录欠条帮助能解决真本正确理一般问题不及格迟到或早走超多次违犯不注意察看，对实验中出(11分以过三次，安全操作规程，涂改记录的数现的问题不下)意识淡漠，不经教师指据知所措填仪器记录，出后尚不台面较乱，值更正，仪器日工作不认真使用不正负责确，造成操作事故表2项目预习报实验报告表达实验结果议论和创新能力告能力优预习报实验报告文字数据办理和实验报告联系理论(36—40告认表达通畅而准图形剖析准知识解说和解决问分)真；确，图表制作确题，议论认真、深入规范正确，文能在实验结的基础字正直，报告上有独看法和领会，整齐，议论深并擅长运用现代手入段和方法办理数据良预习报实验报告文字数据办理和实验中能发现问题，(32—35告较认表达通畅而准图形剖析较在教师启迪下能解分)真；确，图表制作正确决问题，在报告中讨较规范正确，论了这些问题，实验数据办理和图报告认真切验中有形剖析较准较好的看法和领会确，报告整齐、清楚中预习报实验报告基本数据办理和对实验中发现的问(28--31告较认上能正确地表图形剖析较题自己不可以解决，在分)真