新药制剂研究的药理毒理技术要求

新药制剂研究的

药理毒理技术要求

程鲁榕

国家食品药品监督管理局药品审评中心

（仅代表个人观点）

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究

一、概述二、申报资料的基本要求三、应注意的问题主要内容

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究

一、概述

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述

新药制剂（改变剂型）研究涉及范围新药剂型研究的目的新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述新药制剂研究涉及范围新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围新药制剂研究涉及范围

药物以制剂的形式用于临床需要制备成相应的剂型

制剂的安全、有效与剂型研究密切相关

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围所有的新药均涉及制剂本内容侧重改变剂型的新药

与新药剂型有关的化学药品分类新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围

注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

-不要求药理毒理试验–注意前提条件注重考虑处方组成、安全范围、工艺

-速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家）比较单/多次给药的PK

化学药品新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围

注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂.-通常涉及剂型的改变

药效、一般药理、急/长毒给药途径与临床一致。必要时提供与原途径比较的PK或相关毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）注册分类3（3）：改变给药途径并已在国外上市销售的制剂–药理毒理要求提供文献资料注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响必要时：PK或相关毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围化学药品新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围与新药剂型有关的生物制品分类

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围生物制品注册分类12：国内外尚未上市销售制品的由非注射途径改为注射途径给药，或局部改为全身给药的制品

要求全套资料

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围生物制品注册分类13：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径的生物制品。-提供药理毒理-除三致试验、免疫毒性根据剂型改变特点及药学和临床情况综合考虑，选择相应试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：

（1）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变；

（2）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间互变-仅提供局部耐受性；

（3）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况-单次给药的PK比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围生物制品注册分类14：改变给药途径的生物制剂。如有充分的试验和/或文献依据证实与改变前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围与新药剂型有关的中药分类

注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂”-药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验-含非法定标准的中药材、天然药物+三致试验

中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围中药

注册分类8：改变国内已上市销售药品给药途径的制剂1不同给药途径之间相互改变的制剂；

2局部给药改为全身给药的制剂。

-药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况）-如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验注册分类9“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”

(要求途径不变）–一般不要求药理毒理研究工艺引起质的改变-比较新制剂和原制剂药效、毒理研究改剂型特点？适应证范围？

新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围中药缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学方面比较

原则上应注意中药的多样性、复杂性需结合品种特点进行必要研究。申请减免应充分说明理由。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述:涉及范围中药新药剂型研究的目的改变药物本身的特性

增加理化稳定性增加药物的表面积和溶解度加快溶出速度或改善药物的代谢特征提高疗效

延长t1/2、维持有效血浓、提高生物利用度增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、提高疗效减低毒性

降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度减轻对靶组织或器官的剌激性提高顺应性便于给药-给药次数、种类和漏药率便于服用-矫味、体积新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述–研究目的剂型研究目的已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究

注册分类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂。

一般不要求提供药理毒理资料局部用药-耐受性试验必要时-局部吸收试验已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围化学药品

已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围生物制品注册分类15：已有国家药品标准的生物制品。试验：药效、一般药理、长毒文献：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的指导原则，从科学、合理的角度进行研究，以满足对药品评价的要求。

注册分类11、“已有国家标准的中成药或天然药物制剂”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物制剂的注册申请。

已有国家标准的中成药和天然药物制剂的注册申请，质量标准应当有所提高，按试行标准管理，具体办法另行制定。一般不要求提供药理毒理试验已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围中药仿制注射剂-安全性试验，包括过敏（列入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等已有国家标准的注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究。应提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据ADR进行相应安全性研究。已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围中药

二、申报资料的基本要求可能涉及的申报项目试验设计要点主要试验要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求可能涉及的申报项目

16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23、致突变试验资料及文献资料。

24、生殖毒性试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。申报资料的基本要求-可能涉及的申报项目（化药）申报资料的基本要求-试验设计要点

试验设计要点

根据具体情况，科学增减试验

申报资料的基本要求-试验设计要点

研究思路：药代先行，侧重比较（可同时兼顾其它比较研究）根据结果考虑增加其它研究：

申报资料的基本要求-试验设计要点药代有明显特征改变药效比较急毒比较长毒比较其它研究药代无明显特征改变提出充分的理由申请减免试验

申报资料的基本要求-涉及的主要试验

涉及的主要试验药代动力学（PK）主要药效学长期毒性急性毒性一般（安全）药理申报资料的基本要求主要试验要求主要试验要求

处方组成、来源、理化性质、纯度、保存条件、配制方法

临床拟用剂型基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号申报资料的基本要求主要试验要求-共性问题

受试药物试验动物试验仪器

试验动物：选择依据考虑剂型和药物敏感特点给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由给药方式：特殊剂型应详述给药方案：考虑药物特点和临床拟用方案给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：依不同试验要求申报资料的基本要求主要试验要求-共性问题

试验方案观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药物特征的过程试验对照：根据试验具体要求试验结果：实测数据、统计方法试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文申报资料的基本要求主要试验要求-共性问题

试验方案申报资料的基本要求主要试验要求药代动力学-全面的PK(ADME)及动力学规律试验

创新药-选择性的进行PK研究

新剂型（如速、缓、控释制剂等）改变给药途径的制剂申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学

药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征血浆蛋白结合药物代谢的相互影响口服制剂-生物利用度/等效性研究

申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学

药代动力学研究的主要内容

申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学

重点介绍的内容改变给药剂型，途径不变速、缓、控剂型：与原制剂比较的单/多次剂量PK改变给药途径，涉及剂型改变可能改变药物体内转运（吸收/分布/代谢/排泄）-吸收过程的改变？-吸收物质的变化？-吸收剂量的变化？

与原给药途径的制剂比较单/多剂量血药浓度经时变化提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验

与主要药效、毒理研究相同剂型

生物利用度/等效试验：首选原发厂家

啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴）优先选与药效、毒性试验一致的动物尽量在清醒状态下试验口服不宜用兔等食草动物血药浓度经时动力学：最好同一动物多次采血申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学

药物对照药物动物

申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学

结果与分析详述方法学描述PK和/或生物利用度/等效性等结果对数据进行分析，对新剂型特点进行描述对矛盾结果进行分析结合临床得出专业性结论对临床给药方案设计提出建议

动物选择不当生物样品保存、分析方法交待不清分析方法的灵敏度和专一性不够取样点的设计未兼顾吸收、分布，平衡和消除相给药途径试验剂量设置不妥研究内容考虑不全申报资料的基本要求主要试验要求-药代动力学问题

存在的问题申报资料的基本要求主要试验要求-主要药效学主要药效学

侧重比较药效学研究：量效、时效关系同水平比较的剂量设计：

体内：3个剂量或测定ED50值体外：5个剂量或测定IC50值

注意剂量单位的表示申报资料的基本要求主要试验要求-主要药效学

试验方案试验对照：空白、溶媒、阳性药、模型阳性对照：首选原发厂家或上市高质量的申报资料的基本要求主要试验要求-主要药效学

试验方案

未考虑剂型的特殊要求，给药方式不当未比较改变前、后的不同和特点对照组设置不合理，如特殊溶媒剂量组设置较少，反映不出量效关系观察时间未考虑时效关系阳性药未显示应有作用数据未进行统计学处理结果缺乏分析、讨论和专业人员的评价申报资料的基本要求主要试验要求-主要药效问题存在问题申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

长期（重复给药）毒性观察超过有效（临床）剂量数倍或数十倍、超过临床使用周期3-4倍时动物的毒性反应设法发现引起毒性反应剂量、剂量与毒性间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官及可逆程度等预测临床研究可能的安全范围和毒性，制定防治措施或避免某些特殊疾患的使用，减少可能的风险为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数

申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

长期毒性的研究目的根据情况，侧重比较毒理学研究了解临床适应证和用药特点根据药物特点，考虑动物的选择申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

试验方案设计-基本原则l

动物的种类

考虑药物剂型的特殊要求常用大鼠、犬或敏感动物l

动物数量

根据试验周期长短确定每组动物数原则：

试验结束时：每组小动物动物数应满足统计学要求（10-30只组）每组大动物数应满足毒理学评价要求（3-4只/组）

申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

试验方案设计-试验动物给药时间与频率临床给药周期的3-4倍反复、长期或植入的药，按最长时间即啮齿—6月；非啮齿—9月周期短-每天给药；>1个月-6天/周每天给药时间应一致保证动物摄入量的准确性-不提倡掺食给药申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

试验方案设计-给药方案给药途经拟订的临床给药途径替代途径说明理由给药容积给药容积不宜过大中药体积大时可考虑2次/日

申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

试验方案设计-给药方案给药剂量

通常设3组对比试验：原剂型组可考虑平行设组毒性大，安全范围窄：考虑>3组根据动物体重增长调整给药剂量原则：

高剂量-出现毒性和个别死亡（<20%）低剂量-等于或略高于有效剂量-无毒性中剂量-介于以上两者之间-轻微毒性

试验方案设计-给药方案申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

对照组的设置-根据试验方案的具体要求和研究目设立原剂型药、阴性、溶媒或模型对照组观察指标

尽可能全面、针对特点增加指标周期>3月：1/3动物检查中期主要指标如发现异常可适当增加检查次数试验方案设计-给药方案二、申报资料的基本要求毒理研究-长毒

申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

毒物代谢动力学（TK）试验考虑要点药物代谢动力学研究在毒理学研究中的延伸。评价药物的全身暴露（Exposure）状态结合于长期毒性试验，测定AUC、Cmax和Ct通过了解药物暴露时与毒性剂量和时间的关系：评价毒理学的发现及其与临床安全的相关性；结合毒性发现，为其它临床前毒性试验提供信息；评价动物的耐受量，解释不同动物种类、剂量和性别之间的毒性差异。二、申报资料的基本要求毒理研究-毒代

试验方案设计-给药方案申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

评价与分析目的

新的毒性反应是否与新剂型有关评价要求-具备毒理学评价资格的研究人员-结合各研究结果说明新剂型的毒性反应特点；其无反应剂量、中毒剂量及靶器官有无改变；有无蓄积性毒性和可逆程度。应与原剂型的毒性或PK资料比较分析。结合临床适应证进行利弊权衡，提出进入临床研究的依据和注意事项。生物学与统计学意义之间的关系没有统计学意义不等于没有生物学意义有统计学意义也不等于有生物学意义重视个体的结果分析三、问题与对策-

结果评价申报资料的基本要求主要试验要求-长毒

结果的评价

原剂型对照组的剂量组设置不合理给药方式破坏了药物的释药特性剂量设置不合理特殊给药途径未详细描述给药方法替代途径未说明理由给药周期短忽视了针对性指标的设立对关键的病理检查不重视，报告不详细结果缺乏专业和科学分析结论三、问题与对策-

长期毒性申报资料的基本要求主要试验要求-长毒问题

存在问题申报资料的基本要求主要试验要求-一般药理一般药理目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，根据药物特点增加有关系统的观察技术要求：基本同药效研究剂量设置：参考主要药效剂量，一般3个剂量给药途径：拟临床途径动物：如果使用麻醉动物应排除影响申报资料的基本要求主要试验要求-一般药理一般药理基本要求

可考虑免做安全性药理研究的情况药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。申报资料的基本要求主要试验要求-一般药理ICH指南剂量低于药效学剂量剂量组设置少针对性的指标考虑不全指标发生变化，应尽量观察到其恢复时间计量资料应提供实测数据，不能以图代替应注重分析讨论，为毒理试验提供参考申报资料的基本要求主要试验要求-一般药理问题问题

主要药效学

申报资料的基本要求主要试验要求-急性毒性急性（单次给药）毒性指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。根据试验目的，可考虑比较研究动物：小鼠、大鼠等动物与分组：一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食给药途径：临床给药途径观察7-14天，进行大体解剖观察如有改变-病理检查申报资料的基本要求主要试验要求-急毒

LD50试验

指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量。

根据试验目的，可考虑进行比较研究动物：小鼠、大鼠、犬等动物数：小动物10-20只；大动物4只雌、雄各半。试验前动物禁食给药途径：临床给药途径观察7-14天，进行大体解剖观察如有改变-病理检查申报资料的基本要求主要试验要求-急毒

最大耐受量试验

申报资料的基本要求主要试验要求-急毒

最大给药量试验限量试验

近似致死剂量动物：适用于非啮齿类动物（犬或猴）评价：估计可能引起毒性和死亡的剂量范围剂量与方法：按50%递增法，设计含数个剂量的序列表。由此表找出可能致死剂量范围，在此范围内，每间隔一剂量给一只动物，测出最低致死和最高非致死剂量，选择二者之间的剂量给一只动物。如果该剂量下未发生死亡，则该剂量与最低致死剂量之间的范围为近似致死剂量范围；如果该剂量下动物死亡，则该剂量与最高非致死剂量间的范围为近似致死剂量范围。以下两种方法通常不适用于剂型之间的比较

未设对照组未交代使用的统计方法未详细描述动物毒性反应和毒性发生过程和转归

存在的问题申报资料的基本要求主要试验要求-急毒

-静脉给药血管刺激性、全身过敏性、溶血性试验-肌肉、皮下、粘膜注射局部注射刺激性、全身过敏性试验-皮肤外用皮肤刺激性、皮肤过敏性试验；

必要时：光敏毒性、局部吸收试验申报资料的基本要求主要试验要求-其它毒性

其它毒性试验

刺激性是指动物经血管给予受试药物后，动物局部产生的可逆性的血管和周围组织损伤的改变。-单次或多次给药的刺激性试验-可结合在长毒中观察-尽量模拟临床给药方式-常用白色家兔。一般3只/组-给药浓度一般设等于或高于临床浓度-详细记录局部反应，注射部位的血管、组织的病理检查。必要时行恢复期检察申报资料的基本要求主要试验要求-其它毒性

刺激性试验全身过敏：白色豚鼠阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜蛋清皮肤过敏：白色豚鼠阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯1％致敏浓度0.1％激发浓度申报资料的基本要求主要试验要求-其它毒性

过敏性试验

过敏试验未设阴性和阳性对照组刺激性试验未设阴性对照组局部病理检查结果和必要的照片外用药未详述配置和试验条件对出现的阳性结果未进行评价三、问题与对策-其它问题申报资料的基本要求主要试验要求-其它毒性问题

存在的问题三、应注意的问题应注意的问题-立题依据立题依据立题是否成立？-增效，减毒-提高顺应性-有无新的潜在危险质量能否保证？-确保疗效-是否增加危险性四新药制剂评价的基本思路综合评价存在的问题应注意的问题-立题依据需要考虑的因素

四新药制剂评价的基本思路综合评价存在的问题应注意的问题-需要考虑的因素

药物本身固有特点

理化性质稳定性制剂处方工艺、质量、辅料多样性和复杂性应注意的问题-需要考虑的因素

用药人群

成人、儿童、孕妇、老人患者正常人与病人临床适应证

局部与全身、急症与慢性病药物的相互作用

疾病合并用药的可能性多样性和复杂性应注意的问题-需要考虑的因素

保证临床安全前提下可考虑申请减免动物药代等试验国外已有的品种，辅料一致，临床证实安全范围宽用药剂量在常释剂型允许范围内、无蓄积、临床证实安全范围宽应注意的问题-需要考虑的因素某些缓、控释制剂的特殊考虑综合考虑权衡利弊应注意的问题-需要考虑的因素

应注意的问题-需要考虑的因素某些特殊药品剂型开发的利弊考虑

同类药在不同人群的使用急救药物可能影响生命体征的药物

安全剂量范围窄的药物某些治疗特殊疾病的药物

谨慎开发中草药注射剂潜在的危险目前要求中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂，其有效部位的含量应占总提取物的50％以上临床前动物试验参考的局限性临床已经发生注射剂的ADR应引起重视建议：从临床需要，权衡利弊，评价科学选题依据重视动物研究的提示重视药学的源头工作跟踪文献资料，重视临床不良反应注重说明书的书写

应注意的问题-需要考虑的因素

综合评价结合新剂型要达到的临床目的结合新剂型的释药特点结合临床适应证和疾病的特点结合用药人群的特点、状况结合临床一般用药原则结合药物安全范围和严重不良反应

小结谢谢

通讯联系：

Tel813（O)669326