2020罗氟司特治疗支气管哮喘的研究进展

2020罗氟司特治疗支气管哮喘的研究进展罗氟司特（roflumilast）是一种选择性磷酸二酯酶（phosphodiesterasePDE4抑制剂。本文综述了罗氟司特治疗支气管哮喘的药理基础以及基础研究和临床研究的现状，分析了研究的缺陷与不足，并探讨了其应用前景。2018年的支气管哮喘（哮喘）防治全球创议（globalinitiativeforasthma，GINA）将哮喘定义为一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征表现为多变的呼吸道症状和呼气气流受限[1]这种异质性体现在诸多方面，如嗜酸粒细胞气道炎症、中性粒细胞气道炎症，后者通常与严重哮喘以及对糖皮质激素治疗反应差相关[2]故需要更多作用于不同靶点的药物[治疗哮喘[3]。[罗氟司特（roflumilast）是一种高度选择性磷酸二酯酶（phosphodiesterasePDE4抑制剂[4]1993年由德国安达（Altana）公司研发，2011年获得美国食品与药品管理局（FDA）批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）5]，但其对哮喘的治疗作用尚有争议。本文对罗氟司特治疗哮喘的药理基础，以及基础研究和临床研究进行综述，以明确其适用范围，为进一步研究和应用提供借鉴。一、罗氟司特治疗哮喘的药理学基础长期以来，哮喘被认为是一种过敏性疾病，由嗜酸粒细胞和Th2细胞介导，并主要使用吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroid，ICS）治疗[6]。然而并非所有哮喘都符合这种情况，近年来其异质性受到关注[7]。张永明等[8]在2015年对946例哮喘患者进行分析，只有46.6%患者的气道炎症为典型的嗜酸粒细胞型。尽管重症组和普通组患者在气道炎症表型构成上无明显差异，但中性粒细胞型重症哮喘出现更显著的肺功能损害。因而开发不同作用靶点的哮喘药物成为关注的重点。环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）是一种经典的第二信使，作用于气道平滑肌（airwaysmoothmuscle，ASM），发挥松弛作用；在细胞增殖、分化和凋亡，以及炎性介质的分泌和维持气道屏障方面也有重要作用[9,10]。PDE是cAMP和环磷酸鸟苷（cyclicguanosinemonophosphate，cGMP）的水解酶，发现于20世纪70年代，共有11个家族，其中PDE4是cAMP特异性水解酶，可将cAMP分解为无活性的5′-cAMP。PDE4包含4个亚型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D，且不同亚型存在明显的组织分布差异，其中PDE4B主要分布于肺和炎症细胞，与支气管平滑肌收缩和炎症细胞浸润相关；PDE4D在脑细胞内分布多，与呕吐相关[11]，2015年Patel等[12]研究发现PDE4抑制剂可增强β2受体激动剂对cAMP的上调作用，提示PDE4抑制剂可通过减少PDE4对cAMP的水解而增加cAMP的含量，进而松弛气道平滑肌、调整炎性介质分泌。而PDE3抑制剂未显示上述作用。咯利普兰（rolipram）是第一个临床应用的PDE4抑制剂，用于治疗精神疾病，主要抑制PDE4D，故易引起恶心、呕吐等不良反应。罗氟司特是第二代PDE4抑制剂，具有高度选择性，对PDE4B的亲和力显著高于咯利普兰，故具有较好的临床疗效和较少的不良反应；但对PDE4各亚型均有作用，仅对PDE4C的亲和力较低，故不良反应无法避免[13]。二、罗氟司特治疗哮喘的基础研究罗氟司特抑制的炎症细胞主要为中性粒细胞。中性粒细胞可分泌多种蛋白酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）和基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）。2005年Jones等[14]的体外实验结果表明，罗氟司特可显著抑制TNF-α诱发的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、NE和MMP-9的释放，以及中性粒细胞与人脐静脉内皮细胞的黏附；而PDE3抑制剂和茶碱则未显示上述作用。2007年Sanz等[15]在体内实验中发现，罗氟司特及其代谢产物罗氟司特N-氧化物（roflumilastN-Oxide）可以抑制由脂多糖引起的，发生于大鼠肠系膜毛细血管后小静脉中白细胞-内皮细胞的相互作用，以及由组胺引起的血管通透性增强；在体外实验中还发现其对中性粒细胞的激活有抑制作用。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的效力相同，且都高于同为PDE4抑制剂的咯利普兰和西洛司特（cilomilast）。除中性粒细胞外，罗氟司特还对其他炎症细胞发挥作用。Buenestado等[16]在2012年的研究发现，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物可降低由脂多糖诱导的人肺巨噬细胞中趋化因子CCL2、CCL3、CCL4，以及CXCL10和TNF-α的释放Hoymann等[17]在2009年就发现了罗氟司特可降低曲霉抗原致敏小鼠支气管肺泡灌洗液内中性粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞的数量。Urbanova等[18]在2017年的研究也有相似的结论。他们发现PDE5抑制剂他达拉非（tadalafil）和罗氟司特均可降低卵清蛋白致敏豚鼠循环血液内中性粒细胞和嗜酸粒细胞的数量，减少肺内IL-4、IL5和TNF-α的产生。上述两个研究结果还显示，罗氟司特可以降低由外源性物质致敏导致的气道高反应性2013年Komatsu等[19]用小鼠模型阐明了罗氟司特抑制肺部炎症的机制CYLD是一种关键的炎症负调节因子，罗氟司特通过抑制PDE4B上调CYLD而抑制气道炎症。气道平滑肌收缩是哮喘的重要病理表现，而气道平滑肌增厚也是气管重塑的重要组成部分Patel等[20]在2017年体外实验发现，罗氟司特N-氧化物联合福莫特罗可显著增强地塞米松对气道平滑肌细胞的抑制作用，这与后者丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）表达增加有关。气道重塑是常规哮喘治疗无效的重要因素，而成纤维细胞增生是导致气道重塑的重要因素。Togo等[21]在2009年的体外实验发现，罗氟司特和咯利普兰可减弱由TGF-1引起的成纤维细胞活力且罗氟司特的效力比咯利普兰高约10倍。2016年Kim等[22]发现罗氟司特可减轻慢性哮喘模型小鼠的肺部炎症和气道高反应性降低肺泡灌洗液内IL-4IL-5和IL-13的浓度，还可抑制肺纤维化和杯状细胞增生。三、罗氟司特治疗哮喘的临床研究2015年Meltzer等[23]一项荟萃分析收录了1997—2005年的9项随机对照试验，针对12~70岁FEV1占预计值为45%~90%的哮喘患者。与安慰剂组相比所有研究都显示500g/d罗氟司特可增加FEV1125μg/d和250g/d剂量的疗效则未得到所有研究的证实。除了罗氟司特独自发挥的作用，还分析了罗氟司特合并ICS的疗效。与安慰剂组相比，当500g/d罗氟司特与500g/d丙酸氟替卡松合用时罗氟司特似乎可增强后者的作用，但未达统计学意义（P=0.0555）；当与400g/d丙酸倍氯米松（BDP）合用时，显示出明显的增强作用（P=0.0026）。该研究结果还显示，500g/d罗氟司特在治疗4~6周时的疗效没有达到统计学差异；治疗12~24周时FEV1改善，且随时间推移改善更为明显，提示罗氟司特可能对哮喘急性发作没有明显作用，需要更长的用药时间。Meltzer的荟萃分析[23]虽然显示了罗氟司特的临床疗效但未与常规哮喘用药对比。Bateman等[24]为此进行了一项荟萃分析，共包含1997—2005年间的7项双盲Ⅱ期或Ⅲ期临床研究旨在比较罗氟司特与两种常用治疗药物BDP和白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的疗效。这些研究来源于3802例12~70岁的患者，分别接受了100250和500g/d等3种剂量的罗氟司特，与每天服用两次400或500gBDP，以及10mg/d孟鲁司特的患者对比。主要终点是FEV1的变化，次要终点包括FVC和呼气峰值流量（PEF）的改变，哮喘症状以及哮喘急救药物的使用次数。结果显示不同剂量罗氟司特都有显著疗效但与BDP和孟鲁司特相比并没有显著差异，仅能证实其非劣效性。值得注意的是Bateman等[24]的荟萃结果显示，与BDP组相比，罗氟司特组患者出现腹泻、腹痛、头痛及其他消化系统不良反应的比例较高（6.1%∶11.5%）。与孟鲁司特组相比，罗氟司特组不良反应发生率也较高（腹泻0.6%∶4.7%，恶心1.0%∶5.9%，头痛2.5%∶7.0%）。尽管罗氟司特在2011年经过FDA批准用于慢阻肺的治疗，且安全性有保障，但在哮喘患者上的安全性仍需进一步研究。Chervinsky等[25]的荟萃分析收录1997—2005年间完成的10项有安慰剂对照的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究有5169例12~70岁的哮喘患者其中285例分别接受了125250和500g的罗氟司特，显示不良反应与慢阻肺患者相似，皆表现为头痛、腹泻、恶心、体重减轻、失眠和精神症状；且随罗氟司特的继续使用而逐渐减轻。体重减轻是常见不良反应，包括哮喘和慢阻肺患者，提示可能是罗氟司特的特定药物作用[26]这些短期不良反应与ICS的长期不良反应相反因此对于必须长期治疗的哮喘患者而言可能是一种优势。总之，该报告证实哮喘患者对罗氟司特有良好的耐受性，不良反应多为轻、中度。上述研究[23,24]皆显示，罗氟司特对哮喘的治疗作用需要足够长的时间，对哮喘急性发作的疗效并不显著。2007年，Louw等[27]对罗氟司特减轻早发型哮喘反应（EAR）和迟发型哮喘反应（LAR）进行了随机双盲实验，入选13例年龄18~50岁、FEV1占预计值≥70%、对组胺存在高反应性的过敏性哮喘患者。其中11例患者接受1000g罗氟司特口服，2例患者接受500g口服。在给予研究药物后1h进行过敏原攻击，将EAR定义为过敏原攻击后2h内FEV1降低≥20%；LAR定义为过敏原攻击后2~9h内FEV1降低≥15%。实验结果显示，与安慰剂相比，在治疗后的最初1h内，患者FEV1的改善并无显著差异，提示罗氟司特没有急性支气管扩张作用；但减轻EAR，FEV1的变化幅度降低了10%；减轻LAR更为显著，FEV1的变化幅度达43（P=0.0009）。这证明罗氟司特可在患者体内通过抗炎作用预防过敏原攻击，对阐明其预防哮喘急性发作有重要参考价值。上述试验显示罗氟司特单独应用治疗哮喘有一定效果；但亦可作为哮喘常规治疗的辅助用药。Bateman等[28]在2016年进行了Ⅱ期临床随机对照试验，选取了64例18岁以上且常规应用ICS控制不佳的哮喘患者，在维持现有治疗方案的基础上，用500g罗氟司特加10mg孟鲁司特、安慰剂加10mg孟鲁司特，分别治疗4周，其中包括4周的洗脱期。结果显示，对于中、重度的哮喘患者，单独使用孟鲁司特的疗效不显著；而与罗氟司特联合应用，肺功能和临床症状皆显著改善。相比于对照组，治疗组患者的平均FEV1改善100ml（P=0.013），伴随白天症状和哮喘控制评分（ACQ-7）的改善，联合治疗在洗脱期也发现了遗留效应，提示罗氟司特可能需要更多的时间来体现其完整的效应。四、罗氟司特治疗哮喘的适用范围和方法综上所述，罗氟司特可用于某些类型哮喘的治疗，如因其对中性粒细胞炎症的显著抑制性可用于中性粒细胞性哮喘；还可通过抗炎机制来减轻由外源性物质激发引起的早发型哮喘反应、迟发型哮喘反应，故也可用于过敏性哮喘的治疗。因其对ICS和孟鲁司特的增强作用，故主要作为常规治疗的辅助用药。推荐用药量为500g/d。罗氟司特虽有恶心、头痛等不良反应，但与ICS的长期不良反应不同，这些不良反应大部分是短期的，故长期用药的安全性能得到保障，且疗效也能得到充分发挥。五、罗氟司特治疗哮喘的局限性罗氟司特虽在欧美已经被批准用于治疗慢阻肺，但尚未批准用于治疗哮喘。这或是因为常规哮喘治疗药物总体效果显著，不良反应发生率低；而罗氟司特的治疗效果较弱，仅在500g/d时疗效达到统计学意义，而较小剂量的疗效未得到证实[23]，且不良反应发生率较高[24]，也缺乏针对中性粒细胞型哮喘的临床试验。罗氟司特不良反应尽管能在使用3周内逐渐减轻，且多为轻、中度，但仍是引起患者早期退组、无法耐受的主要原因，其中腹泻和恶心是导致患者终止治疗的