细胞信号转导

1第七章细胞信号转导异常与疾病陆立鹤中山医学院病理生理教研室2信号传递3细胞信号转导（cellsignaltransduction）细胞通过位于胞膜或胞内的受体，接受细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，是细胞发生相应生物学功能的过程。4第一节细胞信号转导概述5一)细胞信号&接受细胞信号：物理信号（光、热、电流，机械）化学信号（内分泌激素、细胞代谢产物、药物毒物、气味分子）。6受体膜受体（membranereceptor）:一般为跨膜糖蛋白，具有膜外区、跨膜区和胞内区核受体（nuclearreceptor）:本质上为配体依赖的转录调节因子，与脂溶性配体结合后，调节靶基因表达产生生物学效应7受体是迄今发现的最大的受体超家族，成员有1000多个。配体多为激素（去甲肾、ADH）神经递质、光、气味等主要调节生长、分化、代谢、功能，还介导多种药物的作用（如组胺拮抗剂，阿片制剂等）81.G蛋白耦联受体——（GProtein-CoupledReceptors，GPCRs）一种与三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体。含有7个穿膜区，又称七次跨膜受体。与配体结合后通过激活所偶联的G蛋白，启动不同的信号转导通路并导致各种生物效应。9G蛋白G蛋白为细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由α，β，γ三个不同亚基组成。激素与激素受体结合诱导GTP跟G蛋白结合的GDP进行交换，结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。刺激型G蛋白（Gs）：激活腺苷酸环化酶（AC）抑制型G蛋白（Gi）：抑制ACGq：激活磷脂酶PLCβG12：激活小G蛋白10G蛋白活性的调节11腺苷酸环化酶信号转导通路你幸福吗？你为什么幸福？因为我有阿片受体阿片受体阿片受体是一种G蛋白偶联受体，主要分布在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，这些结构与痛觉整合及感受有关。边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高，这些结构涉及情绪及精神活动。与缩瞳相关的中脑盖前核，与咳嗽反射、呼吸中枢和交感神经中枢有关的延脑的孤束核，与胃肠活动（恶心、呕吐反射）有关的脑干极后区、迷走神经背核等结构均有阿片受体分布。在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站。

阿片受体内阿片肽（脑啡肽）/外源性阿片类物质→激动阿片受体→通过G蛋白偶联机制→抑制AC→Ca内流↓、K外流↑→前膜递质（P物质等）释放↓→突触后膜超极化→阻止痛觉冲动的传导、传递→镇痛。长期大量吸入外源性阿片类化合物，体内内源性阿片样物质因受到抑制而减少。一旦停药，外源性阿片样物质骤然减少，造成体内内源性和外源性阿片样物质同时缺乏的局面，随即发生阿片受体及其阿片肽系统的调节紊乱15通过Gq蛋白途径激活胞膜上磷脂酶C(PLC)，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）IP3促进内质网储存的Ca2+释放。Ca2+可作为第二信使启动多种细胞反应DAG与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（PKC）16离子通道途径172012年诺贝尔化学奖颁发给了美国科学家罗伯特.约瑟夫.莱夫科维茨（RobertJosephLefkowitz）和布莱恩.肯特.科比尔卡（BrianKentKobilka），以表彰他们在G蛋白偶联受体方面的研究贡献。182.受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导具有受体功能的酪氨酸蛋白激酶(receptorproteintyrosinekinase,RPTK)。包括三个结构域：胞外的配体结合区细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性的区域连接以上两个区域的跨膜结构域配体多是生长因子，如表皮生长因子（EGF），血小板源生长因子（PDGF），血管内皮生长因子（VEGF）。主要参与生长、分化、免疫、肿瘤19受体酪氨酸蛋白激酶的活性调节20213.非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导膜受体无酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性，但胞内区含有与细胞内PTK结合的位点配体多为激素和细胞因子（白介素、干扰素，EPO，生长激素等），主要参与免疫、造血和生长的调节224.核受体介导的信号转导如糖皮质激素受体和甲状腺激素受体23二.信号转导的调节信号转导调节信号调节受体调节受体后调节配体与信号结合改变信号蛋白活性配体激活受体型蛋白激酶数量调节亲和力调节可逆磷酸化基因表达241.配体与信号结合改变信号蛋白活性25配体激活受体型蛋白激酶262.受体调节衰竭期警觉期抵抗期疾病27三）受体后调节快速途径：可逆磷酸化缓慢途径：调控基因表达28第二节信号转导异常的机制一.体内细胞信号异常二.受体异常三.受体后信号转导异常29一.体内细胞信号异常一）神经体液因子分泌异常胰岛素不足I型糖尿病生长激素不足侏儒症二）病理损伤内毒素内生致热原产生30二.受体异常受体病遗传性自身免疫性继发性数量改变结构异常家族性高胆固醇血症雄激素不敏感综合征先天性甲亢自身免疫性甲状腺病重症肌无力2型糖尿病311.家族性高胆固醇血症常染色体显性遗传疾病，人群发生比例为1:500临床表现：肌腱黄色瘤和早发冠心病。病因是由于肝脏表面特异性的LDI-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇的水平升高。常常超过61mM，322.雄激素不敏感综合征androgeninsensitivitysyndrome位于X染色体雄激素受体基因突变导致临床表现为核型为XY的个体发育成为貌似正常但无生育能力的女性，睾丸通常停留在腹腔内，无生精过程。X连锁隐性遗传，染色体核型为46,XY，属男性假两性畸形治疗：切除发育不良的睾丸组织，以防止其发展为肿瘤。33奥运选手的“性别门”

2009年的第12届世界田径锦标赛上，18岁的卡斯特尔·塞门娅在女子800米决赛中夺冠。然而比赛期间塞门娅的性别却遭到质疑，因她有男性般健壮的肌肉和粗哑的嗓音。根据此前的一份调查，塞门娅无卵巢，体内的睾丸激素分泌量是正常女性的3倍。欧洲媒体因此称塞门娅是兼具男女生殖器官的“双性人”。国际田联宣布对这位南非新秀禁赛一年，进行性别鉴别。调查最终却得出了有利于塞门娅的结果：由医学专家、运动员代表、生物伦理学家、人权律师等组成的委员会宣布，认可塞门娅参加女子比赛，但对检查的详细结果保密。国际田联根据上述鉴定结果，允许塞门娅重返赛场，但同样以医疗信息保密为由，拒绝对这一决定作出评论。2011年，在韩国大邱举行的第13届世界田径锦标赛上，复出的塞门娅获得女子800米亚军。2012年伦敦奥运会南非奥运代表团旗手34二）自身免疫性甲状腺病刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病阻断型抗体该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病机体通过免疫应答产生了针对自身受体的抗体35真实故事362.重症肌无力（myastheniagravis，MG）病因：由乙酰胆碱受体抗体介导，在细胞免疫和补体参与下突触后膜的乙酰胆碱受体被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力症状：部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。“晨轻暮重”。37三）2型糖尿病：继发性受体减敏糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。病因：遗传、生活方式等机制：因胰岛素受体（酪氨酸蛋白激酶受体）减少，受体与胰岛素的亲和力降低，或受体TPK活性降低，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。38高血糖——甜蜜的杀手39三.霍乱在卢旺达霍乱疫情中死亡的胡图族难民尸体，1994年拍摄于扎伊尔戈马城附近40霍乱：受体后信号转导异常与小肠粘膜上皮细胞GM1神经节苷脂受体结合，然后插入宿主细胞膜，形成一亲水性穿膜孔道钠依赖的氯分泌增加，抑制内皮细胞对Na+和Cl-的吸收，主动大量分泌Cl-、HCO3-，使水被动通过粘膜细胞向外流出，导致肠腔大量积液，严重腹泻与呕吐LuLihe霍乱毒素催化Gs的精氨酸201核糖化，导致Gs的GTP酶活性丧失，Gs处于不可逆的激活状态41第三节信号转导异常与疾病42家族性肾性尿崩症性连锁隐性遗传。ADH受体（Gs型受体）减少或功能障碍，对ADH反应性降低主要症状：多尿(低比重尿)、烦渴、多饮、生长发育障碍等。新生儿或重症患者常因脱水而出现高热、抽搐、高钠血症等。随年龄增长，症状可逐渐减轻。如长期脱水，细胞外液交渗状态，损伤脑细胞，可造成智力障碍43肢端肥大症&巨人症44肢端