风湿诊治进展

风湿免疫性疾病的实验室检查及治疗进展风湿免疫性疾病是一大类累及关节、肌肉、血管的疾病，包括弥漫性结缔组织病(DCTD)及各种病因引起的关节和关节周围软组织，肌肉、肌腱、韧带的炎症性疾病，发病率高，危害大。前言RA和AS致残率高，给家庭、社会带来了巨大的经济负担SLE、SSc等疾病常常累及全身多器官，危害患者的生命，如不早期诊断、及时治疗，可导致脏器功能衰竭，病人死亡。前言前言新型特异性自身抗体的检测为早期诊断风湿免疫性疾病开创了新纪元。大量多中心的临床药物试验为风湿病提供了新的治疗方法。实验室检查指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白，见于多种风湿性疾病，尤其是弥漫性结缔组织病。

自身抗体：自身抗体种类抗细胞核内成分的抗体ANAs抗细胞胞浆内成分的抗体ANCA抗细胞外抗原的抗体RF、AKA、APF、APL、CCP、RA33

ANA定义

（AutoantibodytoNuclearAntigen）

传统：抗细胞核内成分的抗体（DNA、RNA、组蛋白、非组蛋白、磷脂、蛋白酶）目前：抗细胞内所有抗原成分的抗体（包括核酸、核蛋白）ANA的荧光染色型别均质型（H）：a-H、a-DNA斑点型（S）：a-ENA核仁型（N）：SSc核周型（M）：a-dsDNA着丝点型：ACA、CREST、PBC、pSS

ANA的阳性率

底物：Hep-2阳性滴度：＞1：40

SLE活动期95-100%RA30-50%SLE非活动期80-100%JRA20-40%DLE95-100%SSc70-90%MCTD95-100%PM/DM40-60%SS60-80%非CTD10-20%正常老年人5%慢活肝，慢性淋巴性甲状腺炎抗-DNA抗体抗-dsDNASLE的特异性抗体，阳性率40%与SLE活动相关，直接参与LN抗-ssDNA解链后变性，见于多种疾病

抗H抗体是一种碱性核蛋白，由5个亚单位（H1、H2A、H2B、H3、H4）组成在药物性狼疮中阳性率95-100%，SLE的阳性率75%药物性狼疮－青霉素、肼苯达嗪、抗甲状腺药、异烟肼抗核小体抗体（ANuA）在系统性红斑狼疮中特异性和敏感性较高是诊断SLE、了解其活动度的良好指标，特别在抗ds-DNA抗体阴性患者和男性狼疮患者中

抗ENA抗体抗原不含组蛋白可溶于盐水而被提取滴度与疾病的严重程度、活动性无关抗Sm抗体1966年由TAN报道SLE的标记抗体阳性率30%对早期、不典型SLE的诊断有意义抗nRNP1971年由SHARP发现是MCTD较特异的抗体在MCTD的阳性率100%，其他CTD中40%Sm与nRNP是同一分子复合物中不同抗原位点，免疫印迹法：733217.5KD意义：与雷诺现象、腊肠指（趾）、肌炎、PHA相关，阳性者SLE的肾损害减少

抗SSA/Ro1969年CLARK在患SLE的血清中发现Ro1975年ALSAUGH发现SSA、SSBSS中阳性率75%,免疫印迹法：52、60KD阳性亦见于SLE、SS、PM、RA可见于ANA（-）的SLE意义：SLE皮疹、光过敏多母亲SLE-新生儿狼疮标记抗体抗SSB/La、Ha1974年MALIOLI等发现SS的特异性抗体SS的阳性率40-60%其他CTD阳性提示有继发SS抗Scl-70SSc的标记抗体在SSc的阳性率40%与弥漫皮肤病变、肺间质纤维化相关抗Jo-1PM/DM的标记抗体在PM/DM的阳性率20-30%与技工手、关节炎、雷诺现象、肺间质纤维化有关APL

AcL：IgG—APS、SLE，与血栓、习惯性流产、血小板减少有关

IgM---SLE、IgM型RFIgA---习惯性流产、格林-巴利综合征

SS、梅毒、结核、克雷白菌、HIV有关

LA：获得性循环抗凝因子—Acl、抗VIII因子

ß2-GPI：与Acl、LA和SLE的血栓形成密切RF抗免疫球蛋白IgG分子的Fc片段抗原决定族的特异抗体意义：1

RA的阳性率70%，SS的阳性率50%,SLE的阳性率30%2

与疾病活动性相关，骨侵蚀发生率高3

5%正常老年人阳性抗CCP抗体抗CCP抗体，即抗环瓜氨酸肽抗体对RA的敏感性58%，特异性99%与HLA-DR4相关是一种对RA诊断较为特异的新型自身抗体，尤其对RF阴性的患者，与病情活动有关。ANCAc-ANCA：PR3WG的特异性抗体p-ANCA：MPO见于MPA、NCGN(ANCA相关性坏死性新月体肾炎)、PAN、Churg-Strauss综合征意义：滴度与疾病活动性相关血管炎或肾小球肾炎筛选检查自身免疫性肝炎检查抗线粒体抗体（AMA）尤其抗M２与原发性胆汁性肝硬化（PBC）相关ASMA、抗肝肾微粒体抗体（LKM１）和抗可溶性肝抗原抗体（SLA）有助于自免肝的诊断HLA-B27与血清阴性脊柱关节病有高度相关性。阳性率：强直性脊柱炎95%Reiter综合征80%

肠病性关节炎50%

银屑病性关节炎70%

治疗进展健康教育了解一般知识，树立信心，打持久战。建立良好的医患关系，定期复查。适当工作活动，疾病活动应看医生。药物治疗NSAIDs沙利度胺抗疟药糖皮质激素免疫抑制剂中医制剂雷公藤多甙生物制剂NSAIDs缓解关节痛症状，控制体温及浆膜炎不能改变疾病的病程或阻止关节的破坏抗疟药羟氯喹400mg/d2-3月起效氯喹250-500mg/d1-2月起效主要副作用：具有眼毒性治疗狼疮皮疹、皮肌炎皮疹，类风湿关节炎沙利度胺（反应停）通过加速降解肿瘤坏死因子的mRNA，从而减少致炎活性；并且可以抑制血管增生。对皮疹、血管炎有效注意副反应:致畸、末梢神经炎糖皮质激素应用于SLE、DM/PM、SS、SSc、MCTD，重症RA、血管炎、自身免疫性肝炎、Still’s病。无重要脏器损害：≤0.5mg/kg/d起始有重要脏器损害:≥1mg/kg/d（60MG）起始，

初始剂量要足病情控制后（8周）,及时减药,10%-15%/两周,愈减愈慢，一旦复发,可暂时加量，直至最小量，5-15mg/d,清晨/隔日清晨顿服。糖皮质激素0.5-1g甲泼尼龙在3小时内静脉输入，每周连用3-5天，可重复。急重症（严重肾病、脑病、重度血小板减少及重度溶血）激素冲击免疫抑制剂环磷酰胺，尤其是严重的肾损害、神经精神狼疮时，在用激素治疗时及早加用。冲击方法（美国卫生研究院）：0.5-1g/m2,60分钟内静脉输入,每月一次,6次,之后每三月一次,至少两年。一般认为CTX冲击优于口服法。副作用：远期致癌性，对性腺毒性。霉酚酸酯（MycophenolatemofetilMMF）商品名：骁悉（CellCept）高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径霉酚酸酯选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖。直接抑制B淋巴细胞的增殖而抑制抗体的形成。阻断细胞表面粘附分子合成。抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细胞的增生。霉酚酸酯推荐剂量初始剂量1.5g/d，分2次服用（体重>70Kg者2.0g/d，体重<50Kg者1.0g/d）诱导治疗期6月，以后逐渐减量维持剂量0.5g/d

维持治疗时间过短，停药后易复发霉酚酸酯改善肾功能，减少尿蛋白改善免疫学指标及组织学表现副作用少，费用较贵增加病人依从性，提高生活质量来氟米特（Leflunomide）抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化，抑制嘧啶核苷酸合成，从而抑制IL-2等的产生，阻断活化淋巴细胞的增生，减少抗体产生。来氟米特ACR白皮书推荐联合MTX治疗RA，疗效肯定试用于治疗SLE伴活动性关节炎、狼疮肾炎、对其他药物治疗效果欠佳的狼疮患者等情况。对狼疮肾炎及关节炎、干燥综合征有效，副作用：抑制性腺，白细胞减少，肝功能损害雷公藤多甙大量免疫球蛋白冲击治疗一般用量300-400mg/kg/d,连用3-5天。在病情危重时，可与甲泼尼龙联合治疗。重症SLE、重症成人Still’s病、重症皮肌炎丙种球蛋白类风湿关节炎的治疗改善病情药（DMARDs）

延缓关节的破坏，维持关节的结构和功能.常用的DMARDs：甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）、羟氯喹（HCQ）、来氟米特（爱若华）、硫唑嘌呤、环磷酰胺、米诺环素等肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂及IL-1抑制剂ＣＤ２０单抗和IL-6受体单抗TNF-α抑制剂

Enbrel（Etanercept）英夫利昔单抗（Infliximab/Remicade）近期疗效很好，远期疗效有待更多询证医学证据。TNF-α抑制剂国外多中心随机双盲对照研究证明：DMARDs治疗无效的RA患者经Enbrel（10-25mg皮下注射，2次/周）治疗有确切疗效，观察发现RA患者ACR20有效率为50-75%，关节肿痛的缓解率达52-61%。多种临床研究表明：Enbrel与MTX合用，其疗效优于两药单用。TNF-α抑制剂的副作用感染：有结核病的患者应慎用，有明显慢性感染的病人不用，有急性感染应暂停使用血液系统受累:有使用益赛普导致全血细胞减少的报道．注射反应:皮疹部分病人产生ANA及抗ds-DNA,类SLE综合征国外报道皮肤癌的发生率增高。

抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(Rituximab,RTX)

为人鼠嵌合的抗CD20单抗,被FDA

批准用于对TNF-α拮抗剂无效的难治性

RA

的治疗多项研究表明

RTX+MTX

治疗能明显缓解RA

患者的临床症状,延缓

RA的骨质破坏研究示RTX总量>600mg/m2+CTX

能达到较好的疗效抗人IL-6受体单抗体RA滑膜中IL-6高表达，血清IL-6的浓度与疾病活动度和关节损伤相关tocilizumab（Actemra，MRA）用于TNF-α拮抗剂治疗无效的RA、Castleman病、克罗恩病等，目前Ⅲ临床试验正在进行中。用法4～10mg/kgIV,每4周1次，联合MTX狼疮危象的治疗挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过危象。后续治疗：按照重型SLE的原则，继续诱导缓解维持巩固治疗。治疗目的

急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎临床表现：进行性少尿，浮肿，蛋白尿/血尿，血压增高，进行性肾功能损害，高血钾，代谢性酸中毒等。B超：肾脏体积常增大病理往往呈新月体肾炎，多符合WHO的LN的IV型。纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症。防止感染，纠正高血压，心衰等合并症。必要时需要透析支持治疗急进性肾小球肾炎为判断肾损害的急慢性指标，明确肾损病理类型，定治疗方案和判断预后，肾穿。对明显活动、非纤维化/硬化等不可逆病变为主的患者，应积极泼尼松≥2mg/(kg﹒d),或大剂量MP冲击同时用CTX0.4~0.8g，每2周静脉冲击急进性肾小球肾炎

神经精神狼疮神经精神狼疮须除外化脑、结脑、隐脑、病脑等中枢神经系统感染。对神经精神狼疮，除SLE的基础药物外，强调对症治疗，抗精神病药物(与精神科医生配合)，癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗，注意护理。抗心磷脂抗体(ACL)相关神经精神狼疮，应加用抗凝、抗血小板聚集药物。有血管炎表现的证据，应大剂量MP或1000毫克冲击治疗。除外合并CNS感染，可地塞米松10mg

，或加用MTX10mg

鞘内注射，每周一次，共2~3次神经精神狼疮

重症血小板减少性紫癜重症血小板减少血小板<2×104/mm3，有自发出血倾向，常规激素治疗无效(1mg/(kg﹒d))，应加大激素用量至2mg/(kg﹒d)以上。静脉滴注长春新碱(VCR)1~2mg/w×3~6次。IVIG对重症血小板减少性有效，可按0.4g/(kg·d)，静脉滴注，连续3~5天。骨髓增生好的重症血小板减少可用：环磷酰胺、环孢素等。其他药物：达那唑、三苯氧胺、维生素C内科保守治疗无效时，考虑脾切除。输血小板无效。重症血小板减少血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)SLE合并TTP罕见，两者合并时病情凶险，进展迅速,若不及时治疗死亡率>95%TTP“五联征”：血小板减少性紫癜微血管病性溶血性贫血神经精神系统异常发热肾脏受累国外文献以外周血碎裂红细胞>2%为诊断依据之一凝血机制检查通常正常“三联征”常见占74%血栓性血小板减少性紫癜(TTP)首选治疗：积极的血浆置换+大剂量激素反应差者可早期加用IVIG、免疫抑制剂环磷酰胺、长春新碱等难治性的病例可联合CD20单抗美罗华治疗

肠系膜血管炎肠系膜血管炎需2mg/(kg﹒d)以上的激素剂量方能控制病情。注意水电解质酸碱平衡，加强肠外营养支持，防治合并感染，避免不必要的手术探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，应及时手术治疗。

狼疮合并感染的治疗在治疗中出现发热常提示合并感染感染部位

咽喉肺部尿路皮肤颅内菌血症

常见的致病菌一般细菌（90%以上）病毒，巨细胞病毒结核菌（肺内、肺外）真菌（白念，曲霉、毛霉及隐球菌）

系统性红斑狼疮合并中枢神经系统感染

病例女，31岁，于2005年1月诊断为SLE，予强的松50mg/d，病情得到控制。2005年3月因发热2月，偶有头痛，各项检查均未发现感染灶，补体显著降低，诊断为SLE活动期。当时行腰穿，压力正常，无色、清亮，无薄膜，潘氏试验弱(+)，糖、氯化物均正常，三大染色阴性，总细胞数40×106/L，WBC36×106/L，单核细胞90%；MRI示：未见异常。经环磷酰胺治疗后，患者病情好转出院。2005年5月因头痛1周第三次入院。体查T36.8℃，神清，甲周红斑，心、肺、腹部、神经系统检查均无阳性体征。血常规：WBC12.3×109/L，Hb106g/LPLT91×109/L腰穿，压力150cmH2O，无色、清亮，无薄膜，潘氏试验(+)，糖量正常，氯化物109.7mmol/L↓，三大染色阴性，脑脊液培养(-)，总细胞数250×106/L，WBC128×106/L，多形核细胞40%，单核细胞60%；MRI示：双侧内囊异常信号，性质待定