糖尿病肾病的血脂调控

糖尿病肾病的血脂调控引言DKD已经汹涌而至，当其遭遇血脂紊乱使患者雪上加霜全球糖尿病的流行病学现状与预测25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998%World2003=189million2025=324million增加72％81.8156.191%北美中美南美非洲欧洲亚州18.235.997%中东大洋洲中国糖尿病及糖尿病前期人数众多对象：2007年6月-2008年5月在中国14个省市、自治区进行的流行病学调查，纳入了46239名20岁以上的成年人。结果：我国DM数为9240万，DM前期人群达到1.482亿.患病率（%）糖尿病糖尿病前期NEnglJMed2010;362:1090-101.糖尿病糖尿病前期患病人数（百万）ESDN是美国透析患者首位病因截止2010年年底，现患ESRD患者：593,086;同比上升：4%ESDN患者：219,794，656/百万,占透析患者：53%USRDS2012ADRESDN是我国血透患者第二病因截止2012/06/30：总计透析患者258,184例2012年上半年：新入32,000例，登记病因者20,368

其中ESDN3,739例，占18.4%DN已经成为北京新发ESRD首要病因ESRDinBJ，2011现有维持CAPD患者368人现维持血液透析患者308人血液透析23.1%76.9%ESDN其他腹膜透析12%88%ESDN其他我科维持性透析患者现状截止到2013年10月25日截止到2013年10月25日血脂紊乱Fundam

Clin

Pharmacol,2007;21:1-3ClinJAmSocNephrol,2008;3:125-132糖尿病肾病与血脂紊乱血脂紊乱既是DN的临床表现，又是导致靶器官损害的危险因素血脂管理既是治疗糖尿病肾病的基础，也是改善预后的关键之匙—血脂控制对DN患者心肾保护作用

—糖尿病肾病患者血脂控制靶目标

—糖尿病肾病患者调脂药物的选择糖尿病肾病的血脂管理普通人群脂代谢紊乱流行病学现状河南省4个城区，4779例中老年人高TC,高TG和低HDL-C血症患病率分别为11.5%,17.1%和13.4%ChineseMedicalJournal2013;126(7):1207-1212.AnnalsAcademyofMedicine;2005普通人群脂代谢紊乱患病率约为25%；CKD人群脂代谢紊乱患病率高达40%；CKD患者脂代谢紊乱更为严峻糖尿病加重CKD患者血脂紊乱糖尿病患者TG水平高于非糖尿病人群CKD合并糖尿病患者TG水平现在高于非糖尿病CKD患者JAmSocNephrol2005,16:3748–3754,糖尿病肾病脂代谢紊乱的特点TG升高为主；

LDL-C可升，HDL-C可降TG、TC、LDL-C显著升高；

HDL-C显著下降程度进一步加重；且VLDL-C显著升高DN早期DN蛋白尿期DN终末期尤其小而密的LDL,随DN病情加重而升高，极易沉积于动脉壁及肾脏基底膜，----是糖尿病血管并发症的独立危险因子。KidneyInt,2001,60(5:1716-1725)脂代谢紊乱增加CKD心血管风险17,898例研究对象，随访10.5年高TC和TG血症心血管相关事件风险升高JAmSocNephrol2005;16(2):529–38.脂代谢紊乱同样增加透析患者死亡风险JAMA.2004;291(4):451-9.炎症/营养不良亚组分析：TC水平与透析患者死亡风险正相关降低LDL-C对心血管终点事件的影响Lancet.2010;376(9753):1670–1681CV-1109-CR-0178LDL-C每降低1.0mmol/L对死亡的影响Lancet.2010;376(9753):1670–1681CV-1109-CR-0178脂代谢紊乱与肾脏病1827185819161982Moorhead等提出脂质肾毒性学说Virchow

描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系Munk

首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质积Bright首先提出脂代谢异常与肾功能的关系NatureReviewsNephrology4,424-425,2008脂代谢紊乱与肾脏病

脂代谢紊乱是CKD的一种临床表现，一种伴随的生化改变，一种结果。脂代谢紊乱是CKD的一种病因，一种进展因素，更是CKD中CVD进展的重要因素。传统观念今日观点

VLDLHDL2乳糜微粒LDLCMIDLLp(a)CM残粒脂代谢紊乱与CKD间因果关系脂代谢紊乱肾脏损伤CKD本身可引起高脂血症高脂血症也可导致肾脏损害以及原有肾脏病加重TrevisanRetal.JAmSocNephrol,2006,17:145脂代谢紊乱促进慢性肾脏病进展2013年4月，《中华医学杂志·英文版》第7期首篇文章刊登了关于血脂紊乱与CKD关系的述评其中包括糖尿病肾病患者血脂紊乱对疾病进展的影响，以及降脂治疗的心肾保护作用ChineseMedicalJournal2013;126(7):1203-1206普通人群横断面调查证实：

脂代谢紊乱增加CKD患病风险来自美国NHANESⅢ

7,832例成年人低HDL-C和高甘油三酯血症增加CKD患病风险AnnInternMed2004;140:167-174.来自中国(北京)的流行病学证据高TG和低HDL-C血症北京石景山区2310例40岁以上人群高TG血症人群蛋白尿、eGFR下降和CKD患病率升高高TG血症是CKD发生风险升高MayoClinProc.2007Jul;82(7):822-7.来自中国(河南)的流行病学证据河南省4个城区，4779例中老年人高胆固醇血症人群白蛋白尿和eGFR下降发生风险升高ChineseMedicalJournal2013;126(7):1207-1212.普通人群队列研究证实：

脂代谢紊乱增加CKD发生风险美国10,096例非糖尿病成年人群，随访9年以eGFR<60mL/min/1.73m2定义CKD高甘油三酯和低HDL-C血症是CKD发生的危险因素JAmSocNephrol16:2134–2140,2005.他汀治疗显著减少蛋白尿JAmSocNephrol2006;17:2006–2016

27项研究，39,704名受试者，蛋白尿减少0.58Units他汀治疗显著延缓eGFR降低

27项研究，39,704名受试者，eGFR降低1.22ml/min/年JAmSocNephrol2006;17:2006–2016—血脂控制对DN患者心肾保护作用

—糖尿病肾病患者血脂控制靶目标

—糖尿病肾病患者调脂药物的选择糖尿病肾病的血脂管理2011年ESC/EAS血脂异常管理指南发表EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次携手发布了欧洲首个血脂异常管理指南。CV-1109-CR-0178

糖尿病患者血脂紊乱的治疗推荐EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐推荐等级证据级别在所有存在微量白蛋白尿和肾病的1型糖尿病患者中，不管基线LDL-C水平,推荐使用他汀降低LDL-C（至少30%）作为首选治疗（直至药物联合治疗）IC对于伴有CVD或CKD，以及无CVD但年龄>40岁且伴有≥1个其他CVD危险因素或明显靶器官损害的2型糖尿病患者，推荐的LDL-C目标<1.8mmol/L（<~70mg/dL），非-HDL-C<2.6mmol/L（100mg/dL），apoB<80mg/dL是次要目标IB在所有2型糖尿病患者中，LDL-C目标<2.5mmol/L（<~100mg/dL）是主要目标，非-HDL-C<3.3mmol/L（130mg/dL），apoB<100mg/dL是次要目标IBCV-1109-CR-0178推荐意见证据等级CKD是冠心病等危症，降LDL-C是主要目标Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐Ⅱa/B他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病Ⅱa/C鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀Ⅱa/B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，这在既往指南中没有中重度CKD患者脂代谢紊乱治疗推荐

(GFR15-89mL/min/1.73m2)EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818CKD脂代谢紊乱降脂治疗策略J.Am.Coll.Cardiol.2008;51;2375-2384透析患者降脂治疗的四大研究显示

强化降脂治疗对改善透析患者预后并不确切ALERT研究：AssessmentofLescolinRenalTransplantation4D研究：DieDeutscheDiabetesDialyseStudieAURORA研究：AStudytoEvaluatetheUseofRosuvastatininSubjectsonRegularHemodialysis:AnAssessmentofSurvivalandCardiovascularEventsSHARP研究：TheStudyofHeartandRenalProtection)三个重大修改推荐HbA1c治疗目标为7.0%存在低血糖高危风险的患者不推荐该目标推荐使用降低LDL-C药物正在进行透析治疗的患者不推荐使用修订了对血压正常伴白蛋白尿的糖尿病肾病患者的治疗方法2012年KDOQI更新CKD临床实践指南CKD血脂处理临床实践指南即将发布即将发布的KDIGO血脂处理指南强调了

年龄、CKD分期、透析三个因素18-49岁CKD1-5期非透析患者合并冠心病、DM、缺血性脑卒中等建议应用Stain治疗（2A）≥50岁CKD1-2期患者，建议应用Stain治疗（2B）≥50岁CKD3-5期非透析患者，建议应用Stain或Stain联合Ezetimibe治疗（1A）CKD5期透析患者，Stain或Stain联合Ezetimibe治疗作用不确切（2A）—血脂控制对DN患者心肾保护作用

—糖尿病肾病患者血脂控制靶目标

—糖尿病肾病患者调脂药物的选择糖尿病肾病的血脂管理推荐的治疗高胆固醇血症的药物推荐推荐等级证据级别处方他汀并增加剂量至最高推荐剂量或最高可耐受剂量，以达到目标水平IA在不耐受他汀的情况下，可考虑使用胆酸螯合剂或烟酸类IIaB在不耐受他汀的情况下，可考虑使用胆固醇吸收抑制剂单药或与胆酸螯合剂或烟酸类联合治疗IIbC如果不能达到目标水平，可考虑使用他汀与胆固醇吸收抑制剂或胆酸螯合剂或烟酸类联合治疗IIbCEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818CV-1109-CR-0178评价总体心血管风险让病人参与心血管风险的管理确定LDL-C的目标计算达标需要降低幅度（%）选择一个可以达标的他汀观察实际效果，必要时加大剂量达标如果他汀不能达标，考虑联合用药他汀类药物的使用原则CV-1109-CR-0178EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818在高心血管风险患者中

-瑞舒伐他汀与阿托伐他汀具有相似的肾脏保护作用

IntJCardiol2012May25.2012荟萃分析:他汀类药物肾脏保护作用他汀类药物降低新发蛋白尿风险ARIES(2006)DISCOVERY(2004)IRIS(2007)MERCURY(2005)R10mgvs.A10mg

R10mgvs.A20mgPATROL(2011)SOLAR(2007)总体(P=0.473).0066611501.60(0.74,3.47)6.10(0.25,150.19)5.06(0.24,105.64)0.33(0.01,8.00)4.02(0.45,36.13)0.33(0.01,8.28)0.20(0.01,4.14)1.51(0.83,2.74)58.711.662.798.555.598.3814.12100.00标准平均差(95%CI)权重%研究阿托伐他汀更好瑞舒伐他汀更好纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，SavareseG,etal.IntJCardiol2012May25.他汀治疗的心血管获益对更具意义中国CKD患者大多合并CVD；CKD患者死亡原因80%为心源性霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629侯凡凡等.中华医学杂志.2005;85(7):458-6331.5%27.7%58.5%16.5%010203040506070冠状动脉病左心室肥厚充血性心衰大血管动脉患病率（%）粥样硬化我国5个省市、自治区7家三级甲等医院的CKD流调（n=

1239例）.他汀治疗降低CKD患者心血管风险BMJ.2008;336(7645):645-651.(95%CI0.73-0.90)19%致死性CV事件22%非致死性CV事件(95%CI0.73-0.84)8%全因死亡(95%CI0.82-1.03)

阿托伐他汀降低DKD患者心血管和卒中风险

970名eGFR中度降低(30-60mL/min/1.73m2)的糖尿病患者，阿托伐他汀治疗使：主要心血管事件风险↓42%(P=0.03)卒中风险↓61%(P=0.04)AmJKidneyDis54:810-819.瑞舒伐他汀显著降低心血管终点事件风险纳入3267例基线时eGFR<60ml/min的受试者与14528例eGFR≥60ml/min受试者比较，平均随访1.9年主要终点事件包括:心血管死亡、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术JAmColl

Cardiol.2010;55(12):1266-1273.随访时间（年）主要终点事件累积发生率CKD+安慰剂CKD+瑞舒伐他汀无CKD+安慰剂无CKD+瑞舒伐他汀0.000.050.100.1501234①②③④③vs①:1.08:1.95;HR0.55,95%CI(0.38-0.82)④vs②:0.69:1.21;HR0.57,95%CI(0.45-0.72)AURARO研究:2776例维持透析患者，平均随访3.8年Rosuvastain组1389例，安慰剂组1384例(10mg/d)随访4月，LDL-C和TG水平显著下降AURARO研究:瑞舒伐他汀降脂作