B细胞淋巴瘤诊疗规范

B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗

病理诊断初次诊断推荐切除或部分切取活检有足够的组织满足病理诊断的需要初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是对确定是否复发可以有助于鉴别淋巴结转移癌便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测推荐进行多点粗针活检

NCCNPracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.

淋巴瘤染色体及基因变化FLt(14,18)bcl-2/IgHMCLt(11,14)cyclin-D1ALCLt(2,5)ALK2008年WHO分类修订-DLBCL弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指性 富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤 原发性中枢神经系统（CNS）DLBCL

原发性皮肤DLBCL（“腿型”） 老年人EBV阳性DLBCL

DLBCL伴慢性炎症淋巴瘤样肉芽肿病原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤起自HHV8相关多中心性Castleman病的大B细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤

灰区淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和Burkitt淋巴瘤中间特点B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点介于Burkitt和DLBCL之间

不能分类的B细胞淋巴瘤部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征—B细胞表面抗原丢失—细胞因子JAK-STAT通路活化—表达CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”2008WHO分类根据基因表达谱进行分子水平分型GCB/non-GCB免疫组化分型CD10、bcl-6、MUM-1DLBCL的基因分型

RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2002Germinal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGCB型ABC型OS比较5-yearOSGCBnon-GCB76%34%弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年GelaLNH98-5研究年轻低危

MInT研究

MonthsCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide(n=362)noetoposide(n=348)%event-freeCHOEP-21CHOP-21p=0.004Pfreundschuhetal.Blood2004DSHNHL

NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL

CHOPvs.CHOEP无事件生存(EFS)比较显示CHOEP方案优于CHOP（n=362)（n=348)初治DLBCL18-60岁aaIPI0,1II-IV期I期合并大包块6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E)随机类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-912.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?

p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年总生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存淋巴瘤相关死亡:

CHEMO: 57

R-CHEMO: 19p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040无事件生存率(%)R-CHEMOCHEMO

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存(n=413)(n=410)

证实-1

1.

CHOP样化疗(CHOP或CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？

3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%vs59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%vs84%2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?

无失败生存TTF的亚组比较CHOPvs.CHOEPR-CHOPvs.R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p=0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p=0.67MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529

01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP(n=197)CHOEP(n=180)p=0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP(n=199)R-CHOEP(n=181)p=0.520R-CHOPvs.R-CHOEPCHOPvs.CHOEPPfreundschuhetal.,LancetOncology2006无事件生存

证实-22.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%vs55.3%

在加入美罗华后这种差异不再显著2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%vs80.4%PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):不良反应PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL

(MInT研究):小结

美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001DSHNHL

09/2000风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块病变and/orIPI=1MInT后年轻高危老年OS100%EFS>95%年轻低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计CHOPRRStageI/IIaaIPI=0无包块18-60岁d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP14DSHNHL

09/2000目前风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块性病变and/orIPI=1OS90%EFS~75%年轻高危老年年轻低危

MInT后CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d1d75+/-放疗Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究设计+/-放疗Bulk/EIPI=1和/或“大包块”的治疗6R－CHOP21VS6R－CHOP14弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危6RCHOP21

CHOEP-14+R或

HDT(MegaCHOEP)+R

侵袭性B细胞淋巴瘤德国高度恶性淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:初治侵袭性淋巴瘤18~60岁aaIPI：2~3CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RCHOEP-14MegaCHOEP-21×4随访Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.研究结果：已入组346例;216例可分析.中位年龄72岁.中位观察29月.MegaCHOEPN=16CHOEP-14×8N=15CHOEP-14×8+6RN=91MegaCHOEP+6xRN=94病人特征中位年龄48岁,LDH>N：97%,III~IV96%,ECOG>1：35%疗效3yEFS3yPFS3yOS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性显著常见粘膜炎,腹泻,感染。治疗相关死亡率1/91(1.1%)5/94(5.3%)p=0.211p=0.05p=0.142p=0.119Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.研究结论8xCHOEP-14+6xR治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好.3年EFS和OS是至今报告中最好的。MegaCHOEP+6xR不优于传统方案EFS显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。BecauseofhighertoxicityandinferiorsurvivaltheMegaCHOEParmwasdiscontinued.

HDT/ASCThasnoroletoplayaspartoffirst-linetherapyforpatientswithhigh-riskaggressiveBcelllymphomaifrituximabiscombinedwithaggressiveconventionalchemotherapy.弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危6RCHOP21

美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5

随机CHOP-21x8

周期(每3周)美罗华

+CHOP-21x8周期

(在CHOP疗程的第一天使用)

侵袭性NHL(85%为DLBCL)

II–IV期

60-80

岁

未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

10年EFS继续获得改善R-CHOP与CHOP相比，10年EFS提高了79%CoiffierB,etal.2009ASHPoster.76%60%53%35%47%29%42%25%GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

10年OS继续获得改善CoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

获得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)

：评估(10年随访)

R-CHOP(%)CHOP(%)pvalue10年EFS3419<0.000110年OS43.528<0.000110年DFS6443<0.0001CoiffierB,etal.JClinOncol.2007;25:18S(8009)1222位61-80岁的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究设计美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99PfreundschuhM,etal.Blood2006;Abstract205RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

缓解率6xCHOP-14n=3078xCHOP-14n=3056xCHOP-14+8Rn=3068xCHOP-14+8Rn=304CR/CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病稳定0.7%0.7%-1.3%疾病进展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/CRu后需要治疗0.7%1.0%1.6%1.6%无进展生存Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:8xR-6xCHOP14(n=306)4:8xR-8xCHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportion3年PFS率：73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP-14(n=307)2:8xCHOP-14(n=305)3:8xR-6xCHOP-14(n=306)4:8xR-8xCHOP-14(n=304)1,2:p=0.8361,3:p=0.0181,4:p=0.2603,4:p=0.200Proportion6xCHOP148xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

总生存MonthsPfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-163年OS率：78%72%68%66%6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL(RICOVER60研究):小结Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-108疗程美罗华＋6/8疗程CHOP-14治疗初治老年DLBCL继续提高生存益处8疗程美罗华＋6疗程CHOP-14是最佳方案R-CHOP14vsR-CHOP21治疗老年DLBCL

LNH03-6BGELA研究DLBCL60~80岁aaIPI≥1n=600R-CHOP14q2w×8R-CHOP21q3w×8随机化至少观察1年Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.研究结果202例随机,201例治疗.中位年龄72岁.中位随访2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI2-3B症状完成8疗程无进展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%疗效RR（CR+CRu）2yEFS2yPFS2yDFS2yOS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4度毒性血液血液以外RCHOP14组更常见,如红血球和血小板输注，发热性中性粒减少,住院等.两组间无差异。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarueetal.Blood2009114:Abstract406.

中期分析结论和R-CHOP14比较，R-CHOP21疗效更好，副作用很少。更适合治疗老年DLBCL。IPI=06xR-CHOP低风险8R+6–8CHOP21/14高风险试验性密集治疗(临床试验)8R+8CHOP21/14≤60岁>60岁>60岁R-CHOP或姑息>80岁伴并发疾病DLBCL一线治疗路径R-化疗试验性治疗HDT＋自体移植≤65岁CR/PRSD/PD>65岁试验性治疗姑息治疗不适合顽固性和首次复发路径FL分级问题的讨论分级是FL唯一的病理学预测指标多数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCLFL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞>15/HPFFL-IIIa级：还能见到中心细胞FL-IIIb级：中心母细胞成片不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCLFL治疗原则Ⅰ/Ⅱ期RT

30-36Gy(受累野和扩大野)化疗±RT观察

IIx、Ⅲ、Ⅳ期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试验2008NCCN

治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗FL的放疗I-II期FL占22～33%扩大野或受累野照射剂量30～40Gy10年DFS33～73%10年OS43～82%有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射

III期患者5年PFS40%～60%seminarsminradiationoncologyvolume17July2007,Pages198-205受累淋巴结区数量模型颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结纵隔气管旁淋巴结纵隔淋巴结肺门淋巴结隔脚后间隙淋巴结主动脉周围主动脉旁淋巴结髂总淋巴结髂外淋巴结腹股沟腹股沟淋巴结髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结FL预后因子GELF标准受累淋巴结区≥3个，直径≥3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径≥7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L）白血病（恶性细胞>5.0×109/L）FLIPI年龄≥60岁AnnArbor分期III~IV期血红蛋白水平<12g/dL血清LDH水平>正常上限受累淋巴结区数量≥5凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy±全身治疗FL治疗（NCCN）Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):75–88患者(%)1987–19961976–19861960–19755-year 80%10-year 60%15-year 45%年100806040200

0 5 10 15 20 25 30中位生存~11年!滤泡性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福大学回顾(1960–1996)化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至出现需要治疗的症状免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？

一线诱导治疗－三个随机对照的临床试验M39021研究 R-CVPvsCVPGLSG2000研究R-CHOPvsCHOPM39023研究 R-MCP

vs

MCPCVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:研究设计(M39021) 321位滤泡性NHL (IWFB,C,D)

III–IV期

平均53岁

未接受过治疗

可测量病灶

组织学回顾随机CVPx4周期(每3周)美罗华+CVPx4周期

(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)美罗华+CVP

x4周期

(每3周)SD,PD退出CR,PR美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23

缓解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=162)pvalueCR830–CRu311–(CR/CRu)1041p<0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p<0.0001CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23R-CVP:中位34月CVP:中位15月probabilityp<0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:疾病进展时间(TTP)(随访53月)MarcusR,etal.

Blood2006;108:Abstract481probabilityp=0.05531.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存

(OS)(随访53月)p=0.029R-CVP:89％CVP:81％CVP:77％R-CVP:83％Marcus,etal.Blood2006:Abs.481CVP±美罗华治疗初治滤泡性

淋巴瘤:安全性MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87)

发生例数(%)

CVP(n=158)美罗华+CVP(n=162)血红蛋白减少3(1.9)1(0.6)粒细胞减少23(14.5)39(24.0)血小板减少02(1.2)白细胞减少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短

Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位疾病进展时间34月15月

<0.00013年总生存率83％77％0.029随机6-8xCHOP

6-8x美罗华+CHOPCR,PRCR,PR随机干扰素维持治疗60岁CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000)HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)CHOP±美罗华治疗初治

滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000)

CHOP

(n=205)(%)

R

-

CHOP(n=222)(%)

p

value

CR完全缓解

35(17%)

44(20%)

PR

部分缓解

150(73%)170(77%)

MR

微小缓解

11(5%)

4(2％)

PD

疾病进展

7(3%)2(1%)

OR

总缓解

185(90%)214(96%)

0.005

HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)与化疗相比,R-CHOP一线治疗显著改善：

反应率(p<0.005)TTF(p<0.0001)TTF优势在所有风险亚组中均观察到OS(p=0.0493):R-CHOP90%CHOP84%ARR:6%(p=0.049)GLSG2000–5年随访结果CHOPMabThera-CHOPPatients(%)08060402010091p<0.00597ORR5-yearTTF3265p<0.00015-year

OS84p=0.049390Abstract2599.Session:Lymphoma:ChemotherapyandClinicalTrialsPosterII

Buskeetal.Sun7Dec5:30PM.MosconeCenter,HallACHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结Buske,etal.Blood2006:482

美罗华＋CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐美罗华＋CHOP

是一线治疗FL的首选方案R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.011CR20％17％5年TTF65%32%＜0.00015年总生存率90%84%0.493HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)美罗华375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/m²IVd1+2氮芥3x3mg/m²POd1–5强的松25mg/m²POd1–5晚期FL,IC和MCL18–75岁均初治患者随机MCPx6周期(每4周1次)美罗华+MCP

x6周期

(每4周1次)再分期MCPx2周期(每4周1次)美罗华+MCP

x2周期

(每4周1次)SD,PD退出CR,PRFL予以干扰素维持治疗MCP±美罗华治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计(M39023)HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

缓解率

R-MCP MCP p值FL患者

n=105

n=96ORR(%)

92.4

75 =0.0009CR(%)49.5

25 <0.0004HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

无进展生存率(PFS)(随访48月)1.00.750.50.250 010 20 30 40 5060(月)

R-MCP3年77.4%MCP3年44%R-MCP:中位PFS未达到MCP:中位PFS29月p<0.0001probability

R-MCP4年71%MCP4年40%HeroldM,etal.Blood2006:484MCP:中位29月R-MCP:中位未达到MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

总生存率(OS)(随访48月)1.00.750.50.250 0 10 20 30 40 50 60(月)R-MCP:中位生存未达到MCP:中位生存未达到P=0.016

R-MCP3年88%MCP3年74%probabilityR-MCP4年87%MCP4年74%HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

小结M39023(美罗华+MCP)试验再度证实了美罗华+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果

M39021-美罗华+CVP,MarcusetalGLSG2000-美罗华+CHOP,Hiddemannetal美罗华-MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)HeroldM,etal.Blood2006:484

美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结历史数据显示化疗不能延长总生存显著提高临床疗效 #提高缓解率,尤其是完全缓解率 #延长无进展生存/无失败生存,总生存时间（OS）为FL患者带来显著的生存益处#美罗华一线治疗FL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FL患者提供显著的生存益处研究方案随访时间无病生存总生存R-CVPvsCVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%:77%(p=0.029)R-CHOPvsCHOP48月60月:29月(TTF)(p0.0001)(4年)90%:81%(p=0.039)R-MCPvsMCP48月未达到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%:74%(p=0.016)各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存美罗华改变了FL的临床病程1,2

美罗华改变了FL的治疗1.FisherR,etal.

JClinOncol2005;23:8447–8452.

2.BritishColumbiaCancerAgencydata.时间(年)01015202550.80.60.40.201.01998–20061989–971980–88OS病人的治疗将会受到怎样的影响?BCCAdata为什么要开展维持治疗滤泡性淋巴瘤的自然病程

反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PRCR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS)13清除微小残余病灶,延长无病生存时间(DFS)1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:147080

2WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:9427

3MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330美罗华维持治疗FL的相关临床研究美罗华单药诱导治疗后维持治疗SAKK35/981化疗诱导治疗后维持治疗ECOG14962美罗华+化疗诱导治疗后维持治疗EORTC2098131.GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–4423.2.HochsterHS,etal.Blood2005;106:Abstract349.

3.vanOersMH,etal.Blood2006;108:3295–3301.4.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.CHOPq3wks

(至多6疗程)美罗华+CHOPq3wks

(至多6疗程)观察组美罗华维持治疗组*CR

PR*375mg/m2every3monthsfor2yearsoruntilrelapse随机化

复发的FL经美罗华维持治疗：

EORTC20981

研究设计随机化vanOersM,etal.Blood2008;112:Abstract836.美罗华*375mg/m2每3个月1次持续2年或直至复发复发美罗华维持治疗延长

PFS

PFS延长超过3

年美罗华维持中位:51.5月观察

中位:14.9月p<0.001

时间(年)0123450102030405060708090100患者(%)PFS延长>3年vanOersMH,etal.Blood2006;108:3295–3301.复发的FL经CHOP±R诱导缓解后，美罗华维持治疗可改善PFSPFS(%)CHOP诱导组p<0.000180604020010001234567p=0.00438O

N

Numberofpatientsatrisk615039301883497632161095026269vanOersM,etal.Blood2008;112:Abstract836.012345678美罗华-CHOP诱导组806040200100O

N

Numberofpatientsatrisk7061564528134519164473729211016598Years美罗华组观察组美罗华组观察组无论诱导方案是否应用美罗华，美罗华维持治疗均能提高PFS美罗华维持组

中位52.7月观察组

中位14.4月复发的FL经CHOP＋R诱导获得CR/PR后,美罗华维持治疗可改善PFS

美罗华＋CHOP诱导后CRp=0.00380604020010001234567p=0.00068O

N

Numberofpatientsatrisk3016131163038484035312417922949美罗华维持组中位41.8月观察组

中位15.6月012345678美罗华＋CHOP诱导后PR806040200100O

N

Numberofpatientsatrisk3016131163038484035312417922949PFS(%)vanOersM,etal.Blood2008;112:Abstract836.Years美罗华诱导后CR和PR，美罗华维持治疗均能提高PFS美罗华维持治疗显著提高OSvanOersMH,etal.Blood2006;108:3295–3301.0123460102030405060708090100患者(%)5p=0.011HR:0.52美罗华维持:85.1%(3年)观察:77.1%(3年)Time(years)EORTC20981:总结利妥昔单抗维持治疗能提高主要观察终点：PFS所有患者PFS均有改善在所有亚组中(包括CHOP或R-CHOP诱导,CR和PR患者)OS明显改善研究患者类型诱导治疗方案维持治疗方案/疗程中位PFS(维持:观察)SAKK35/98初治/复发4xR1xR/2月x4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4疗程61月：15月EORTC20981复发6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8疗程51.6月：14.5月美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.美罗华维持治疗FL:初治FL患者一线R－CHEMO治疗后，美罗华维持治疗是否改善PFS和OS？国际多中心临床研究PD/SD退出研究美罗华维持:1次/8周，持续2年观察RCR/PRR-CVPx8orR-CHOPx6+2RorR-FCMx6+2R初治的FL高肿瘤负荷PRIMA研究1217位患者1030位患者新的研究数据令人期待复发FL美罗华联合化疗+美罗华维持治疗

(EORTC20981研究)一线FL美罗华联合化疗+美罗华维持治疗

(PRIMA研究)?PFS显著提高PFS？OS提高OS？谢谢第三节分析文体特征和表现手法2大考点书法大家启功自传赏析中学生，副教授。博不精，专不透。名虽扬，实不够。高不成，低不就。瘫偏‘左’，派曾‘右’。面微圆，皮欠厚。妻已亡，并无后。丧犹新，病照旧。六十六，非不寿。八宝山，渐相凑。计平生，谥曰陋。身与名，一起臭。【赏析】寓幽默于“三字经”，名利淡薄，人生洒脱，真乃大师心态。1.实用类文本都有其鲜明的文体特征，传记的文体特征体现为作品的真实性和生动性。传记的表现手法主要有以下几个方面：人物表现的手法、结构技巧、语言艺术和修辞手法。2.在实际考查中，对传记中段落作用、细节描写、人物陪衬以及环境描写设题较多，对于材料的选择与组织也常有涉及。3.考生复习时要善于借鉴小说和散文的知识和经验，同时抓住传记的主旨、构思以及语言特征来解答问题。传记的文体特点是真实性和文学性。其中，真实性是传记的第一特征，写作时不允许任意虚构。但传记不同于一般的枯燥的历史记录，它具有文学性，它通过作者的选择、剪辑、组接，倾注了爱憎的情感；它需要用艺术的手法加以表现，以达到传神的目的。考点一分析文体特征从哪些方面分析传记的文体特征？一、选材方面1.人物的时代性和代表性。传记里的人物都是某时代某领域较

突出的人物。2.选材的真实性和典型性。传记的材料比较翔实，作者从传主

的繁杂经历中选取典型的事例，来表现传主的人格特点，有

较强的说服力。3.传记的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能构建]二、组材方面1.从时序角度思考。通过抓时间词语，可以迅速理清文章脉络，

把握人物的生活经历及思想演变过程。2.从详略方面思考。组材是与主题密切相关的。对中心有用的，

与主题特别密切的材料，是主要内容，则需浓墨重彩地渲染，

要详细写；与主题关系不很密切的材料，是次要内容，则轻

描淡写，甚至一笔带过。三、句段作用和标题效果类别作用或效果开头段内容：开篇点题，渲染气氛，奠定基调，表明情感。结构：总领下文，统摄全篇；与下文某处文字呼应，为下文做铺垫或埋下伏笔；与结尾呼应。中间段内容：如果比较短，它的作用一般是总结上文，照应下文；如果比较长，它的作用一般是扩展思路，丰富内涵，具体展示，深化主题。结构：过渡，承上启下，为下文埋下伏笔、铺垫蓄势。结尾段内容：点明中心，深化主题，画龙点睛，升华感情、卒章显志，启发思考。结构：照应开头；呼应前文；使结构首尾圆合。标题①突出了叙述评议的对象。②设置悬念，激发读者的阅读兴趣。③表现了传主的精神或品质。④点明了主旨，表达了作者的情感。⑤运用修辞，使文章内涵丰富，意蕴深刻，增加了文章的厚度与深度。四、语言特色角度分析鉴赏传记的类别自传采用第一人称，语言或幽默调侃或自然亲切；他传采用第三人称，语言或朴实自然或文采斐然。语意和句式句子中的关键词所包含的情感、态度等，整句与散句、推测与肯定、议论与抒情、祈使与反问等特殊句式，往往有着不同一般的表现力。这些都是分析语言的切入点。修辞的角度修辞一般是用来加强语言的表现力的。抓住修辞特点，就能从语言的表达效果上加以体味。语言风格含蓄与明快、文雅与通俗、生动与朴实、富丽与素淡、简洁与繁复等。1.(2015·新课标全国卷Ⅰ)阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱东润自传1896年我出生在江苏泰兴一个失业店员的家庭，早年生活艰苦，所受的教育也存在着一定的波折。21岁我到梧州担任广西第二中学的外语教师，23岁调任南通师范学校教师。1929年4月间，我到武汉大学担任外语讲师，从此我就成为大学教师。那时武汉大学的文学院长是闻一多教授，他看到中文系的教师实在太复杂，总想来一些变动。用近年的说法，这叫作掺沙子。我的命运是作为沙子而到中文系开课的。大约是1939年吧，一所内迁的大学的中文系在学年开始，出现了传记研究这一个课，其下注明本年开韩柳文。传记文学也好，韩柳文学也不妨，但是怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？在当时的大学里，出现的怪事不少，可是这一项多少和我的兴趣有关，这就决定了我对于传记文学献身的意图。《四库全书总目》有传记类，指出《晏子春秋》为传之祖，《孔子三朝记》为记之祖，这是三百年前的看法，现在用不上了。有人说《史记》《汉书》为传记之祖，这个也用不上。《史》《汉》有互见法，对于一个人的评价，常常需要通读全书多卷，才能得其大略。可是在传记文学里，一个传主只有一本书，必须在这本书里把对他的评价全部交代。是不是古人所作的传、行状、神道碑这一类的作品对于近代传记文学的写作有什么帮助呢？也不尽然。古代文人的这类作品，主要是对于死者的歌颂，对于近代传记文学是没有什么用处的。这些作品，毕竟不是传记文学。除了史家和文人的作品以外，是不是还有值得提出的呢？有的，这便是所谓别传。别传的名称，可能不是作者的自称而是后人认为有别于正史，因此称为“别传”。有些简单一些，也可称为传叙。这类作品写得都很生动，没有那些阿谀奉承之辞，而且是信笔直书，对于传主的错误和缺陷，都是全部奉陈。是不是可以从国外吸收传记文学的写作方法呢？当然可以，而且有此必要。但是不能没有一个抉择。罗马时代的勃路塔克是最好的了，但是他的时代和我们相去太远，而且他的那部大作，所着重的是相互比较而很少对于传主的刻画，因此我们只能看到一个大略而看不到入情入理的细致的分析。英国的《约翰逊博士传》是传记文学中的不朽名作，英国人把它推重到极高的地位。这部书的细致是到了一个登峰造极的地位，但是的确也难免有些琐碎。而且由于约翰逊并不处于当时的政治中心，其人也并不能代表英国的一般人物，所以这部作品不是我们必须模仿的范本。是不是我国已经翻译过来的《维多利亚女王传》可以作为范本呢？应当说是可以，由于作者着墨无多，处处显得“颊上三毫”的风神。可是中国文人相传的做法，正是走的一样的道路，所以无论近代人怎么推崇这部作品，总还不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。国内外的作品读过一些，也读过法国评论家莫洛亚的传记文学理论，是不是对于传记文学就算有些认识呢？不算，在自己没有动手创作之前，就不能算是认识。这时是1940年左右，中国正在艰苦抗战，我只身独处，住在四川乐山的郊区，每周得进城到学校上课，生活也很艰苦。家乡已经陷落了，妻室儿女，一家八口，正在死亡线上挣扎。我决心把研读的各种传记作为范本，自己也写出一本来。我写谁呢？我考虑了好久，最后决定写明代的张居正。第一，因为他能把一个充满内忧外患的国家拯救出来，为垂亡的明王朝延长了七十年的寿命。第二，因为他不顾个人的安危和世人的唾骂，终于完成历史赋予他的使命。他不是没有缺点的，但是无论他有多大的缺点，他是唯一能够拯救那个时代的人物。(有删改)【相关链接】①自传和传人，本是性质类似的著述，除了因为作者立场的不同，因而有必要的区别以外，原来没有很大的差异。但是在西洋文学里，常会发生分类的麻烦。我们则传叙二字连用指明同类的文学。同时因为古代的用法，传人曰传，自叙曰叙，这种分别的观念，是一种原有的观念，所以传叙文学，包括叙、传在内，丝毫不感觉牵强。(朱东润《关于传叙文学的几个名词》)②朱先生确是有儒家风度的学者，一身正气，因此他所选择的传主对象，差不多都是关心国计民生的有为之士。他强调关切现实，拯救危亡，尊崇气节与品格。这都是可以理解的。(傅璇琮《理性的思索和情感的倾注——读朱东润先生史传文学随想》)★作为带有学术性质的自传，本文有什么特点？请简要回答。答：________________________________________________解析本题考查分析文本的文体基本特征和语言特色。解答时，要在阅读的基础上，了解文章的文体特征、内容的侧重点、内容表达的特征。本文作为一篇带有学术性质的自传，突出特点之一就是偏重学术经历，介绍了自己的传记文学观及其形成过程。文章的开头与结尾，将自己的生平与学术结合起来，尤其是为张居正写传原因的解说，结合当时的社会背景和自己家庭的情况，更是呈现出学术背后的家国情怀。在行文方面，语言平易自然，穿插“怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？”“我写谁呢？”等口语，语言平白如话，就像面对面闲谈一样。答案①偏重学术经历，主要写自己的传记文学观及其形成过程；②写生平与写学术二者交融，呈现学术背后的家国情怀；③行文平易自然，穿插使用口语，就像和老朋友闲谈一样。1.一般和具体结合我们在对文本的一般性特征进行分析的同时，也应该注意到富有个性的“具体”的特征。[思维建模]分析文体特征2要领2.注意效果解读

分析文体特征时，不能仅仅停留在辨别认知的层面上，而必须懂得去对它们做“效果”分析。对“效果”的分析不外乎从这样的两个方面去考虑：一是从表达者的表达这个方面去考虑，看他采用这样的方式会给他的表达带来怎样的好处；二是从阅读者这个方面考虑，看他这样做可以对读者的阅读产生什么样的积极的效果。分析传记的文体特征☞咀嚼经典高考题目提升审题答题技能高考曾经这样考品答案，悟技巧，不丢分1.(2014·辽宁卷)本文第一自然段有何作用？请简要分析。(6分)(《侯仁之：城市的知音》)①交代侯仁之选择历史专业的原因；②写出了侯仁之对国家民族命运的关注，使传主形象更加丰满；③体现了传记的真实性；④为下文介绍侯仁之的学术研究及成就做铺垫。(答出1点给1分，2点给3分，3点给5分，4点给6分)2.(2013·福建卷)文章已有“《梦里京华》”一例，为何还要例举“委曲求全”？请简要分析。(4分)(《那一种遥远的幽默》)①增强说服力，进一步突出王文显剧作别有一番幽默，肯定他喜剧创作的能力和影响。②引出下文对王文显任代理校长时行事风格的叙写，形成对比，以突出王文显治校的持重务实，一丝不苟。(每点2分，意思对即可。)3.(2012·新课标全国卷)12(1)选项E：本文撷取谢希德人生的若干片断，描写她热爱祖国、献身科学、关爱亲人的事迹，表现了一位杰出女性的伟大人格。(√)(《谢希德的诚与真》)本选项考查对文体特征的理解，涉及文章的选材、文本的主要内容与主题等内容。(正确选项，3分)因传记是记载人物生平或事迹的一类记叙文体，它的表达技巧比较接近于小说和散文，可以说文学类文本的表现手法都与传记相通。由于传记的文体特征，需要格外注意其他人物对传主的映衬、细节描写、引用和议论等方面。考点二分析表现手法3题型(一)叙述1.顺叙的作用(效果)：思路清晰，结构条理。2.倒叙的作用(效果)[知能构建](1)能增强文章的生动性，使文章产生悬念，更能引人入胜。(2)强调作用，这一段主要写了……放到开头强调了传主的……(与传主精神、品质等的关系)。(3)表达了作者对传主怎样的情感(与作者情感的关系)。(4)深化了主旨(与主旨的关系)。(5)使文章结构富于变化，避免了叙述的平淡和结构的单调。3.插叙的作用(效果)(1)内容上：①(如果是引述他人的话，或是传主自己的话、书信等)突出了传记的真实性，使文章内容更充实。②深化了文章主题。③使人物形象更加鲜明。④(如果是引述他人的话等就属于侧面描写)侧面烘托了传主的……⑤(如果插叙的语段拿传主和其他人对比)通过对比，衬托出了传主的……(2)结构上：①避免了结构的平铺直叙，使行文起伏多变，使结构更加紧凑集中。②对……做了必要的铺垫照应，补充说明。(二)描写(主要是细节描写)1.描写的三种作用(1)让传主形象更全面完整，更立体化。传主形象是由多个侧面组成的，只表现其伟大的一面，而不展现其普通的一面，人物就不能立体化。

(2)让人物真实可信。要把人物写好，就要写其普通的一面，因为读者是普通的公民，他愿意接受伟人身上普通的一面。这样的人物会让读者觉得真实亲切，易于接受。(3)符合读者心理需要。对于大人物诸如政治家、艺术家、影视明星等，读者已经从媒体中了解了一些他们在本行业内的成就、事迹。对于传记作品，读者更渴望了解一些花絮。因此，一些细节正能解决这一问题。2.两种答题方式(1)如果是写人物的细节，可以这样：①思维趋向：写人物的细节＝细节内容＋独特形象＋表现主题＋读者心理。②答题方式：通过描写……细节，……刻画出一个……形象，突出……(主题思想)，给读者……感受。(2)如果是场面细节，可以这样：①思维趋向：场面细节＝细节内容＋读者感受＋表现主题。②答题方式：通过对……的描写，传神地写出在场人……的心情，烘托了……的现场气氛，使读者仿佛置身于现场之中，产生身临其境之感。真实性和感染力都很强。真实地反映了……表达了……的情感倾向。(三)议论的作用1.内容上：对主题表达起画龙点睛的作用。评论性文字既是对

事实的阐释，也是作者自我态度的呈现。2.结构上：①用在开头，起统领全文、点明中心、引出下文的

作用，并能使文章的主题思想得到鲜明的表达；②用在文章

的结尾，一般是为了加深对所写人物的认识，深化文章的主

题思想，凸显所写人物的品格意义，起画龙点睛的作用；③用在文章的中间，起承上启下的作用，使事与事之间紧密

地连接起来，使文章结构显得严谨。1.从侧面表现传主通过写与传主相关的人、事、物，从侧面表现传主的道德性格、特点、品性等。可以使传记具有更为真实感人的力量，可以塑造丰满的传主形象，突出传主的精神面貌，起到增强作品历史深度和情感力度的作用，增强文章的真实性和可读性。2.内容和情节的需要不交代其他相关的人、事、物，内容情节就不完整，就无法更好地表现传主。只有把传主放到一定的环境中，他的行为、性格才显现其合理性。这样写可以更好地体现作者的写作意图，丰富文章内容，增强文章内涵，增强文章文化底蕴等。3.由点及面，深化主题作者要揭示某种社会道理或者一个大的群体，比如整个民族的某种品质，光凭传主一个人无法全面地展现，就必须拓展，传主再加上其他的人、事、物，点面结合，就