乳腺癌的化学治疗概要课件

复发和转移性乳腺癌的化疗进展中山医科大学肿瘤医院内科刘冬耕1文档之家-/复发和转移性乳腺癌的化疗进展中山医科大学肿瘤医院内科1文档乳腺癌的化学治疗

50%的乳腺癌会复发或出现转移，中位生存时间2年左右。几乎所有病人都需要化学治疗，通常需要2-4线方案，直至肿瘤无法控制。治疗主要包括化疗和内分泌治疗和生物靶向治疗等。化学治疗是激素受体阴性或激素耐药乳癌，以及快速进展肿瘤的主要治疗方法。2文档之家-/乳腺癌的化学治疗50%的乳腺癌会复发或出现转移，中位生存蒽环类治疗复发或转性乳腺癌

自70年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。蒽环类单药疗效40%左右（CAF/FAC/FEC/AC/EC）蒽环类药物特有的心脏毒性-CHF是这类药物的剂量限制性毒性。尽管EPI和THP的心脏毒性更低。近几年来脂质体阿霉素（PLD，Doxil）因其心脏方面的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。3文档之家-/蒽环类治疗复发或转性乳腺癌自70年代以来，已经确立了其在研究目的：PFS不差于ADR的等效性研究，心脏毒性明显低于ADR。脂质体ADR与传统ADR一线治疗MBC的PhaseIII临床研究N=509MBC，心脏功能正常16%ADRRPLD50mg/m2q4wADR60mg/m2q3w心脏事件：LVEF下降与药物剂量的关系4文档之家-/研究目的：PFS不差于ADR的等效性研究，心脏毒性明显低于A病人情况5文档之家-/病人情况5文档之家-http://shop63695479.结果M-PFSOSPLD6.9HR1.095%CI0.82-1.2221HR0.9495%CI0.74-1.19ADR7.8226文档之家-/结果M-PFSOSPLD6.9HR21HRADR7.8226心脏安全性分析7文档之家-/心脏安全性分析7文档之家-http://shop636954累积ADR剂量与心脏毒性

亚组分析8文档之家-/累积ADR剂量与心脏毒性

亚组分析8文档之家-http://ADR剂量累积与LVEF改变的关系9文档之家-/ADR剂量累积与LVEF改变的关系9文档之家-http://结论PFS和OS与ADR相当，毒性不同：PLD有更好的心脏安全性，在ADR治疗过的患者（16%）中显示心脏毒性发生率更低。脱发呕吐都比ADR少见；但掌跖红斑和黏膜炎更多见。可以用于年龄＞65岁，有心脏危险因素，以及过去已经用过ADR的MBC。10文档之家-/结论PFS和OS与ADR相当，10文档之家-http://s紫杉类治疗MBC现状单药一线治疗疗效25-50%，中位TTF3.5-6月。与蒽环类联合一线疗效：55-63%，中位TTF7.8月。紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案。紫杉类尤其是紫杉特尔已经成为新的药物临床研究和新药开发的参考药物。常用方案：AT/ET/TAC等研究进展：紫杉类与非蒽环类联合（DX/D；GT/T）两个紫杉对照研究（TAX311）每周方案与3周方案对照（CALGB9840）单药序贯与联合对照（GEICAM-9903）11文档之家-/紫杉类治疗MBC现状单药一线治疗疗效25-50%，中位TT紫杉类和非蒽环类联合化疗12文档之家-/紫杉类和非蒽环类联合化疗12文档之家-http://shopTTP总生存05101520251.00.80.60.40.20.04.26.11.00.80.60.40.20.0051015202530Months卡培他滨/泰索帝

泰索帝PriorMedianOverallnCT,%ORRTTPsurvivalO´Shaughnessy(JCO2003)511

100泰索帝100mg/m2

30%4.2mo11.5mo泰索帝75mg/m2+卡培他滨2500mg/m2D1–1442%6.1mo14.5mop0.0060.00010.0126Months泰索帝+卡培他滨vs泰索帝单药(III期)卡培他滨/泰索帝

泰索帝13文档之家-/TTP总生存05101520251.00.XT与Taxotere比较明显改善RR(42%与30%),TTP(6.1与4.2月)。XT较Taxotere延长生存（14.5与11.5月），是蒽环类治疗过MBC患者的标准治疗。XT不损害QoL。方便的剂量调整可以用于XT副作用的处理

。

XT与Taxotere对照研究结论

O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–2314文档之家-/XT与Taxotere比较明显改善RR(42%与3GEMZAR+Paclitaxelvs.PaclitaxelinPatientsasfrontlinetherapyforMBC

TreatuntildocumentedPDAllsitesofdiseaseassessedevery8weeks

GTarm

Q3W

Tarm

Q3W

Day1:Paclitaxel175mg/m2(3hr)Gemcitabine1250mg/m2Day8:Gemcitabine1250mg/m2

Day1:Paclitaxel175mg/m2(3hr)

RANDOM

KS.Albainetal.ASCO200415文档之家-/GEMZAR+Paclitaxelvs.PaclitInterimanalysisEndopoint

GTT

P-valueRR(95%C.I.)40.8%22.1%<.0001(34.9,46.7)(17.2,27.2)M-TTP(95%C.I.)5.22.9<.0001(4.2,8.6)(2.6,3.7)6-month37%23%<.0027(progressionfree)KS.Albainetal.ASCO200416文档之家-/InterimanalysisEndopointInterimoveralsurvivalDeaths160183Censored40.1%30.2%M-OS(m)18.515.8(95%C.I.)(16.5,21.2)(14.4,17.4)12-monsurvival70.7%60.9%18-monsurvival50.7%41.9%KS.Albainetal.ASCO2004LogrankP=.018Hazardratio0.78(0.63,0.69)EndopointGT(267)T(262)FDA2004/517文档之家-/InterimoveralsurvivalDeaths随机化

(3周方案)泰索帝®75mg/m2d1卡培他滨1250mg/m2bidd1–14泰索帝75mg/m2d1吉西他滨1000mg/m2d1,d8蒽环类失败后一线或二线

主要终点:PFS,ORR,TtTF

治疗至治疗失败或出现不可接受的毒性研究在2004年3月结束n=305S.Chanetc.

ASCO2005Abs.581泰索帝+吉西他滨vs泰索帝+卡培他滨

(III期临床)18文档之家-/随机化

(3周方案)泰索帝®75mg/m2d1泰索S.Chanetc.

ASCO2005Abs.581泰索帝+吉西他滨vs泰索帝+卡培他滨

(III期临床)

GD CD n=150 n=145

ORR 27% 31% (P=0.4537)治疗周期数 754cycles 642cycles手足综合症 0% 24%腹泻 7% 17%粘膜炎 4% 16%PFS,ORR,TtTFallefficacyparametersaresimilar患者特征：预后较差，50%器官患者有3个以上发生转移

19文档之家-/S.Chanetc.ASCO2005Abs.58DocetaxelandPaclitaxel直接比较治疗转移性乳腺癌-PhaseIII

(TAX311)RavdinP,EurJCancer2003;1(Suppl5):s201.Abstract670Docetaxel100mg/m2（1h）q3wPaclitaxel175mg/m2（3h）q3wR至肿瘤进展蒽环类治疗过的MBCN=449N=225N=22420文档之家-/DocetaxelandPaclitaxel直接比ObjectiveResponseinITTpopulationDocetaxelPaclitaxelPvalue--------------------------------------------------------------------ORR(CR+PR)32%25%0.10SD38.2%39.7%M-TTP(m)5.73.6<.000195%C.I.4.6-6.93.1-4.2OS(m)15.412.70.0395%C.I.13.3-18.610.6-14.8

ObjectiveResponseinEvaluablePopulation

DocePacliPvalueORR37.0%25.9%0.02SD42.9%42.9%

21文档之家-/ObjectiveResponseinITTpopu

泰索帝ORR高于泰素,在ITT没有达到统计学显著性差异（32%vs25%,P值=0.10）。在可评价病例分别为37%和25.9%,P=0.02.TTP明显优于泰素组（5.7mvs3.6m,P=<0.0001）OS

明显优于泰素组（15.4mvs12.7m,P=0.03）,多因素分析时P值<0.001.¾级血液和非血液毒性高于泰素组，而泰索帝中位疗程数6，泰素4。TAX311研究结论22文档之家-/泰索帝ORR高于泰素,在ITT没有达到统计学显著性TAXWeeklyPaclitaxelSuperiortoStandardEvery-Three-WeekScheduleforMBC

CALGB9840

MBC根据一线或二线治疗以及HER2状态，随机分4组standardpaclitaxel(q3w)weeklypaclitaxelstandardpaclitaxel+Hq3wBweeklypaclitaxel+HCALGB9840(asco2004abstract#512).AndrewD.Seidman,MD,thestudy’sprincipalinvestigator,ofMemorialSloan-KetteringCancerCenter23文档之家-/WeeklyPaclitaxelSuperiorto结果RR明显以weeklypaclitaxel优于3weekly,分别为40%和28%(p=0.017;oddsratio,1.61)。增加trastuzumab对HER2-negative患者不增加疗效。

WeeklypaclitaxelTTP更长，(p=0.0008;adjustedhazardratio,1.45).trastuzumab同样对HER2-negative没有明显作用。患者对WeeklyPaclitaxel耐受性更好，血液毒性轻，神经毒性高。24文档之家-/结果RR明显以weeklypaclitaxel优于3weHigher-DosePaclitaxel没有改善转移性乳腺癌治疗效果

CALGBtrial9342

EricP.

JCOV22N11June12004确定Paclitaxel3小时输注的最佳剂量。474例MBC,过去接受过0-1个方案化疗。随机分3个剂量组：175/210/250/mg/m23hq3w。25文档之家-/Higher-DosePaclitaxel没有改善转结果和结论：RR分别为

23%,26%,和21%forthethreeregimens。剂量与疗效没有显示明显相关。剂量与TTP相关性有统计学意义，(P=.04)但是多因素分析差异不显著。生存分析没有统计学意义。高剂量组神经毒和血液毒性更多见，3组生存质量没有明显区别。

更高剂量Paclitaxel3小时输注没有改善OR,SR和QOL。TTP略有改善，但是高剂量有更多毒性。所以Paclitaxel3小时输注，3周给药时，175mg/m2应考虑为最佳剂量。26文档之家-/结果和结论：RR分别为23%,26%,和21%forOR:31.8%(14of44;95%CI17.5-46.1),noCR.7/14docetaxel抗药者有效。

M-DR6.1months(2.1-12.7).M-TTP5.0months临床SAE(3/4):neutropenia(27.2%),leukopenia(25.0%),neuropathy-sensory(13.6%),febrileneutropenia(6.8%),anemia(2.2%),constipation(2.2%),andedema(2.2%).

Weeklypaclitaxel对docetaxel-resistant转移性乳腺癌是有效的，研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。WeeklyPaclitaxel治疗docetaxel抗药MBC:

asingle-centerstudy.研究设计:Paclitaxel(80mg/m2)每周方案，44例docetaxel治疗进展的转移性乳腺癌。JapanSawakiM.Tumori2004Jan-Feb;90(1):36-9

27文档之家-/OR:31.8%(14of44;95%CI1每周凯素治疗紫杉类耐药MBC

两个PhaseIITrialOShaughnessyJA凯素是纳米白蛋白紫杉醇,是第一个通过受体介导通道(gp60),使肿瘤细胞紫杉醇浓度更高。紫杉类耐药MBC，n=106凯素100mg/m2/W3doses,1weekofrestORR15%PFS12ms13%1yrSR38%凯素125mg/m2/W3doses,1weekofrest紫杉类耐药MBC，n=75安全性：G3/4：中粒减少，感觉神经异常，血小板减少，黏膜炎28文档之家-/每周凯素治疗紫杉类耐药MBC

两个PhaseIITri在MBC维持治疗的作用Paclitaxel(200mg/m2）Epirubicin(90mg/m2)every3weeks8cycleN=550(215)CR/PR/SDRPaclitaxel(175mg/m2）nofurtherchemotherapyevery3weeks8cycle*HR+HTStudyFindingsMaintenancePaclitaxelNoMaintenanceNumber109106MedianTTP8.0months8.9monthsMedianOS28months29monthsTable:ResultsofMaintenanceTherapy29文档之家-/在MBC维持治疗的作用Paclitaxel(200mg/联合和单药序贯化疗30文档之家-/联合和单药序贯化疗30文档之家-http://shop636ADR和Doce序贯和同时给药

一线治疗MBC:

(GEICAM-9903)PhaseIIIStudy

AT：ADR50mg/m2+Docetaxel

75mg/m2,每21天.EmilioAlba,Spain2003ASCO(Abstract27).A-T：ADR75mg/m2×3→Docetaxel100mg/m2×3q21dN=144例MBC过去用过ADR:2疗程ADR,再给4疗程docetaxel(A-T),或3程AT,再用docetaxel100mg/m2.R31文档之家-/ADR和Doce序贯和同时给药

一线治疗MBC:

疗效和安全性分析

中粒减少：A-TarmATarmP

29.3%47.8%=.02（Asthenia,diarrhea,andfevermoreinthe

ATarm）ORR:61%51%M-DR8.7m7.6

mM-TTPs10.5m9.2mM-OS22.3

m21.8mNS

结论：序贯AT较同时AT减少中粒下降，可作为MBC治疗选择。32文档之家-/疗效和安全性分析结论：序贯AT较同时AT减少中粒下单药序贯与联合化疗PhaseIII

JCOG9802AC40/500mg/m2×6Doce60mg/m2×6AC/Doce交替×6RMBCN=441AC或Doce组PD后交换到对侧方案治疗,AC/D组PD后继续原方案再次治疗.33文档之家-/单药序贯与联合化疗PhaseIII

JCOG9802AJCOG9802临床研究结果NRR%CroRR%M-TTP（m）M-OS（m）AC14630246.422.4Doce14741196.425.7AC/D14835226.725.0P=NSNSNSNSNS2005ASCOUpdatedOS,初始Doce优于初始AC组,P=.0434文档之家-/JCOG9802临床研究结果NRR%CroRR%M-T单药序贯与联合化疗比较,显示相同的ORR和TTP,以及OS。单药序贯组不良反应发生率较低，耐受性更好。35文档之家-/单药序贯与联合化疗比较,显示相同的ORR和TTP,以及OSHer2过表达的MBC的治疗36文档之家-/Her2过表达的MBC的治疗36文档之家-http://s仍然需要进一步解决的问题Herceptin的最佳剂量和给药方法？单药Herceptin（H0650

）与细胞毒药物联合（HO648g）联合1个还是2个药物？(BCIRG101/102)Herceptin治疗进展后还能再用吗？每3周还是每周给药？什么患者获益最大？可用于辅助治疗吗？37文档之家-/仍然需要进一步解决的问题Herceptin的最佳剂量和给药TrastuzumabFirstLineMonotherapyStudyH0650

ResponseRateN=114patients

2mg/kgVs4mg/kg

Completeresponses 7ptPartialresponses

23ptOverallresponserate 30pt(26%)Timetoresponse 1.8moResponseduration 11-22mo 38文档之家-/TrastuzumabFirstLineMonotheComparativeStudyHO648g

OverallObjectiveResponseRateP-value 0.1038 0.000139文档之家-/ComparativeStudyHO648g

OverComparativeStudyHO648g

Time-to-DiseaseProgressionH+P(n=92)median=6.9moP(n=96)median=3.0moH+AC(n=143)median=8.1moAC

(n=138)median=6.1mop=0.0003p=0.000140文档之家-/ComparativeStudyHO648g

Time-OverallsurvivalCTpatientstreatedwithHerceptin®afterdisease 24% 62% 65%progression1.00.80.60.40.200 5 15 25 35 45H+CTCTProbabilityofsurvival25.4months(25%)20.3monthsRR=0.76p=0.025Time(months)41文档之家-/OverallsurvivalCTpatientstrPhaseIItrialsofHerceptin®

plusdocetaxelHerceptin®wasadministeredasa4mg/kginitialdosefollowedby2mg/kgweeklyuntilprogression42文档之家-/PhaseIItrialsofHerceptin®Herceptin®incombination

withvinorelbine1BursteinH,etal.JClinOncol2001;19:2722–302JahanzebM,etal.BreastCancerResTreat2001;69:284(Abstract429)43文档之家-/Herceptin®incombination

witHerceptin®plusgemcitabinePhaseIIstudy(n=59)ofHerceptin®plusgemcitabine(1,200mg/m2day1and8q3-weekly)RR=33%(22/59)InpatientswithIHC3+disease,RR=45%(17/38)O’ShaughnessyJA,etal.BreastCancerResTreat2001;69:302(Abstract523)44文档之家-/Herceptin®plusgemcitabinePhaHerceptininmetastaticbreastcancer

SumaryEvidencesupportsHerceptintherapyinHER-2overexpressingmetastaticbreastcancer1. Herceptinwithchemotherapyinfirstlineimprovedtimetotreatmentfailureincreasedresponseratesimprovedsurvival2. Herceptinmonotherapyactiveinfirstlineandinsecond/thirdlinefavourablesafetyprofilesurvivaldatainfirstlinenotinferiortocombinationtherapy 45文档之家-/HerceptininmetastaticbreastMilleretal.ASCO2005.Oralpresentationduringsymposium,

AdvancesinMonoclonalAntibodyTherapyforBreastCancer.Bevacizumab10mg/kgDays1,15+Paclitaxel90mg/m2Days1,8,15(n=365)Paclitaxel90mg/m2Days1,8,15(n=350)Patientswithlocallyrecurrentormetastaticbreastcancer,ECOGperformancestatusscore0-1(N=715)Stratifiedbydisease-freeinterval,numberofmetastaticsites,adjuvantchemotherapy,andestrogenreceptorstatusBevacizumab±Paclitaxel1stlineforLocallyRecurrentorMetastaticDiseaseEasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)2100trialFirstplannedinterimanalysisofrandomized,first-line,phase3trial46文档之家-/Milleretal.ASCO2005.OralMilleretal.ASCO2005.Oralpresentationduringsymposium,

AdvancesinMonoclonalAntibodyTherapyforBreastCancer.Bevacizumab±PaclitaxelforLocallyRecurrentorMetastaticDiseasePFSsignificantlylongerwithcombinationtherapy10.97monthsvs6.11monthsHR=0.498(95%CI,0.401-0.618),P<.001Overallsurvivalsignificantlyhigherforpatientsreceivingbevacizumab+paclitaxelvspaclitaxelaloneHR=0.674(95%CI,0.495-0.917),P=.01Overallresponsesignificantlybetterforpatientstreatedwithbevacizumab+paclitaxel28.2%vs14.2%forpaclitaxelalonecohort(P<.0001)47文档之家-/Milleretal.ASCO2005.OralGrade3/4EventBevacizumab+Paclitaxel,%

(n=342)

Paclitaxel,%

(n=330)PValueHypertension13.30<.0001Thromboembolism1.21.2NSBleeding0.90NSProteinuria2.40.0004Neuropathy20.514.2.01Fatigue5.02.7NSNeutropenia5.33.0NSDecreasedLVEF0.30.0NSMiller