除菌过滤系统验证方案(同名6680)

xxxxx制药有限公司GMP文件验证方案题目除菌过滤系统验证方案验证方案编号方案起草人起草日期验证目的：在灌装前加入标定浓度的微生物悬浮液装入0.22μｍ聚醚砜筒式滤器内，进行除菌过滤系统验证，确认选用0.22μｍ除菌过滤，使微生物能够截留而达到除菌过滤目的，并使滤过后的药液质量稳定。验证小组成员：验证方案审核审核部门签名日期验证总负责人批准 签字：年月日验证方案审批表除菌过滤系统验证方案验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证范围4.验证部门职责5.采用的文件5.1《中国药典》xxxx版x部xx页5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订）5.3药品生产验证指南（xxxx）5.4无菌制剂质量风险控制验证5.5标准操作程序5.6质量标准5.7检验标准操作程序5.8取样标准工作程序6.生产操作过程简述7.验证程序7.1除菌过滤系统验证7.2灭菌后产品检验6.1硬件6.1.1过滤系统设备及组件过滤系统组件及设备的构成：序号名称功能数量15μｍ钛棒过滤作为预过滤脱炭、截留大的颗粒24支20.22μｍ聚醚砜筒式滤芯除菌过滤1支3圆筒式滤器（带压力表）滤芯支持物1台4格兰富泵输送药液1台5不锈钢连接管路辅助快接件管路连接若干件6.1.2计量仪器一览表计量仪器型号数量校正时间流量计1个压力表2块温度计1支液相色谱仪1台6.2除菌过滤系统验证方案6.2.1工艺验证内容及可接受标准序号验证内容可接受标准1微生物挑战性实验菌量107个/㎝2过滤面积2除菌过滤后液体带菌量无菌3活性成份含量变化情况过滤后有效成份≥99.99%过滤前有效成份4澄明度无异物5完整性、滤芯起泡点压力（临界压力）≥0.31Mpa（25℃）7.验证过程对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容：a.对微生物的截留验证。b.对有效成分的过滤验证。c.滤膜完整性验证起泡点试验。7.1对微生物的截留验证7.1.1验证目的用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际生产过滤批量工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。7.1.2指示菌7.1.2.1缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海鸿雍生物科技有限公司提供），该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μｍ聚醚砜滤膜。指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2我们所用0.22μm聚醚砜滤芯的有效过滤面积为1.2ｍ2故所需指示菌量为：1200（㎝2）×107=12×1010个7.2.1.2由上海鸿雍生物科技有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为12片菌片。7.1.3试验压力及流量7.1.3.1压力0.2MPa7.1.3.2流量25L/min7.1.4试验装置示意图：万级区万级区局部百级附图（二）4.1.5试验用培养基胰蛋白大豆肉汤培养基--由上海鸿雍生物科技有限公司提供7.1.6试验10000级HAVC空调系统下环境7.1.7试验步骤7.1.7.1将过滤系统灭菌；7.1.7.2用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验；7.1.7.3将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌；7.1.7.4将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器，进行挑战试验。试验步骤按：7.1.7.1，7.1.7.2，7.1.7.3进行；7.1.7.5进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜的完整性；7.1.7.6培养观察结果；7.1.7.7结果评价。如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。7.1.8试验记录及表格除菌过滤系统验证方案试验次数日期所用微生物菌种微生物挑战性菌量通过滤芯过滤后液体带菌量（个/ml）阴性对照生长情况规格类型1xxxx年x月xx日缺陷假单孢菌1010个/菌片0个/ml－2xxxx年x月xx日缺陷假单孢菌1010个/菌片0个/ml－7.2滤膜完整性验证7.2.1验证目的在过滤前、过滤后的所用的0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，完整性达到要求。7.2.2试验方法7.2.1.1滤芯的“预湿润”为增加流通量，提高滤芯的表成张力，用注射用水将0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯“预湿润”。7.2.2.2试验装置示意图：FILGUARD完整性测试仪器测试示意图附图（三）7.2.2.3起泡点试验步骤：7.2.2.3.1试验操作：a.关闭阀门V1、V2、V3、V4、V5。接通电源，打开氮气源，调节压力使氮气稳定在0.6MPa，按动仪器上的[功能]键，显示器显示5时，按[开始]键，仪器开始进行系统气密性测试，按住增加键[Δ]，缓慢升压到0.4MPa时，松开增加键[Δ]，观察2min，显示器显示压力值保持在0.4MPa，证明气密性良好（如压力逐渐下降，则有泄漏，应进行排除）。 b.关闭V1、V2、V4、V5，开启V3,按[功能]键，显示器显示3时，按[开始]键，显示器显示1时，再次按[开始]键，完整性测试仪自动开始进行气泡点测试，同时显示器进行计时，[测试]指示灯亮，测试结束时，测试仪发出三声蜂鸣声时，[测试]指示灯熄灭，[完成]指示灯亮，显示器显示测得的气泡点值为0.34MPa，大于或等于初测值时，为测试合格。过滤器滤芯产地、孔径与起泡点对应值范围

名称产地孔径（um）起泡点压力（≥MPa）聚醚砜筒式滤芯xxxxx过滤有限公司0.220.31-0.407.2.4试验记录实验次数滤芯起泡点压力值（Mpa）压力保持时间压力下降值规格类型10.342min020.342min0除菌过滤系统验证方案7.3对有效成份的截留验证7.3.1实验对象以药物中的xx、xxx为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。7.3.2可接受标准内控标准：含xxx应为标示量的91.0％～109.0％，含xxxxx应为标示量的94.0％～106.0％7.3.3检验方法xxxx注射液检验标准操作程序成品检