血友病的诊断与治疗

血友病的诊断与治疗中国医学科学院血液病医院杨仁池重型 中间型 轻型因子水平<1% 因子水平1%-5% 因子水平>5%特征是自发出血 轻微损伤出血 严重损伤、外科手术 和侵入性检查时出血每周可出血1-2次 每月可出血1次 可以从不出血关节受累为特征 可有关节受累 关节受累罕见(关节血肿)血友病的分型血友病的临床表现包括三方面：①全身各部位的自发性或损伤后过度出血；②反复出血引致的相关并发症；（血友病性关节病、软组织/肌肉出血形成的血肿或筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至相关的严重后果、假肿瘤）③治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性疾病）。

血友病的出血部位

关节

肌肉/软组织

口腔

鼻衄

血尿

胃肠道

擦伤/撕裂伤

中枢神经系统出血

损伤相关–任何部位血友病关节出血

自发性:0-6/月

在有明显临床征象之前就有“先兆”

与以下情况有关–疼痛/肿胀 -皮温高/压痛 -活动范围受限

反复出血–滑膜增厚 -关节软骨损害 -骨骺损害 -关节破坏关节出血

治疗

止痛-PARACETAMOL/DEXTROPROPOXYPHENE/

麻醉剂

类似物

不用NSAID

休息–避免负重/限制运动

冰–碎的,间接运用,3-4次/日

制动–部分/暂时（借助夹板）

浓缩物–尽快-1-2剂/日，1-2天-目的在于使因子水平达30-50%[5-10%]

运动

避免穿刺

监测/记录长期结果

关节出血预防:

预防性输注凝血因子

恰当的锻炼/

物理治疗以保持肌肉强壮

保护性设备–膝盖/肘

调节活动

软组织/肌肉出血

常见部位–腰大肌/大腿/GASTROCNEMIUS/

前臂/咽喉与颈部

自发性/损伤/炎症相关性

诊断:临床/影象–超声波/CT/MRI

需要紧急凝血因子替代

共2-4天–使因子水平达40-60%[10-20%]

密切观察–通常在医院

神经损伤更应该注意

若有筋膜室综合征，则需外科减压

物理治疗/锻炼-尽可能早

皮肤牵引-?争论软组织/肌肉出血血友病口腔出血

自发出血不常见

通常与损伤有关/出牙/ 感染/牙龈炎

急性出血时可咽下和呕吐或排黑便

慢性出血可导致严重贫血

血友病口腔出血

轻微出血可用抗纤溶药物控制 (止血环酸-20-40mg/kg/剂

EACA-50-100mg/kg/剂) -SWISH,留在口腔内并咽下

其他局部制剂–凝血酶/纤维蛋白SEALANT

严重/持续性出血时行替代治疗

-使因子水平达40-60%，持续3-4天

[10-20%，1-2天]血友病口腔出血

牙龈炎: -抗菌素:阿莫西林/甲硝唑 -抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE -抗纤溶药物:TA/EACA -按时刷牙

输凝血因子后洁齿–

输一次使因子水平达20-40%，继以 TA/EACA血友病的鼻衄

可为自发性/损伤相关性

通常在鼻前庭(LITTLE氏区)

可在几天内导致严重贫血血友病的鼻衄

让病人坐直 -避免咽下血液

建议用口呼吸

用裹着布/纱布的冰块压迫两个鼻孔5-15分钟

如果出血停止,用TA/EACA溶液浸泡过的纱布轻轻压迫鼻孔

若出血持续存在，紧紧压迫24-48小时

若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达20-40%血友病的血尿

不常见但可自发发生或损伤后发生

通常无痛

可以是由于泌尿-生殖道损伤所致

可导致显著贫血

轻微/无痛性血尿

-积极补液2-5天 -监测血红蛋白

严重/有痛性血尿

-替代治疗使因子水平达30-50% -若有必要，输血

禁用抗纤溶药物

反复/持续性血尿 -行泌尿系检查以除外局部病理学异常

血友病的血尿血友病的胃肠道出血

通常是由于局部损伤所致-溃疡、息肉、血管瘤

可表现为呕血、便血或黑便

可迅速使病人贫血

如有可能，立即行替代治疗 -使凝血因子水平达30-80%[20-40%]

直至出血被控制

若有必要，输血

尽早行有关检查-内窥镜/血管造影

抗纤溶药可能有帮助

治疗病因–药物/手术/栓塞血友病的胃肠道出血血友病的擦伤/撕裂伤

浅表损伤需要无菌性清洗和压迫

深部伤口需要凝血因子替代治疗

-使因子水平达40-50%直至伤口愈合

[10-30%直至伤口长出肉芽]

局部制剂(凝血酶/纤维蛋白SEALANT)

有用

血友病的急症

中枢神经系统出血

损伤–腹部/胸腔

咽部/颈部出血

筋膜室综合征 -前臂:VOLKMANN‘S缺血性挛缩 -髂腰肌 -腓肠肌

假肿瘤–破裂

医源性并发症 -化脓性关节炎 -肢端坏疽和坏死

血友病的急症

在检查之前根据推断进行治疗

使凝血因子达‘正常’/‘安全’ 60-100% [30-60%]-维持在30-50% [10-30%]

直至病人稳定

适当的医疗/外科介入血友病中枢神经系统出血

最严重的急性并发症

可能是硬膜下/脑室内/蛛网膜下

可以自发性发生但通常继发于损伤–有时原因不明

损伤后发作可被延迟数天

可伴有局部缺陷,癫痫或颅内压增高

血友病中枢神经系统出血

在检查之前根据推断进行治疗

立即输注凝血因子=60-100%[50%]

继以50%，2-3周

[50%，3-5天]

[20-40%，5-7天]

[10-20%，7-14天]

影象学检查以确定类型和范围

其他医疗措施(抗水肿,抗惊厥,抗纤溶药物)

若有必要，外科介入(手术前使因子水平达80-100%)

若可行，进行次级预防血友病治疗时间段1960s 低纯度,小剂量*1970s 中等纯度,中等剂量*1980s 高纯度,大剂量1990s 极高纯度,大剂量*目前大多数发展中国家的治疗措施血友病的替代治疗 偶尔替代治疗 需要时替代治疗 预防性替代治疗血友病的预防性凝血因子替代治疗模式

定义

初级预防 定期连续治疗，2岁以前开始或第1次关节出血 后开始次级预防 A.定期连续治疗（长期治疗），2岁以后开始或第2次或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血,周期性(短期)治疗

预防性凝血因子替代治疗 使凝血因子水平一直维持在>1% 通过每2-3天输注一次凝血因子而实现(为了方便) 显著改变疾病的自然病程 极其昂贵血友病的关节功能保存正常的关节功能

(矫形外科学/放射学积分-0)或保留‘合理的’关节功能以维持功能上的独立这两种医护方法的费用差别可以很大血友病的外科治疗需要一个医疗组–

血液学家/化验室/外科医师/足够的替代治疗操作安全~5-10%出血发生率~1%死亡率~600-1000IU/KG凝血因子浓缩物/操作缺乏进行替代治疗的统一的指南治疗任务：预防和治疗-----出血预防和治疗-----出血相关性并发症预防和治疗-----治疗相关性并发症治疗标准：最优治疗-------预防性+充分性治疗基本治疗-------及时+基本充分治疗保守治疗-------保守+间断/偶尔性治疗治疗方案：替代治疗（凝血因子)

----最基本方法辅助止血物理治疗----预防及治疗关节肌肉并发症外科治疗----治疗关节肌肉并发症其它并发症治疗----病毒感染、抑制物……基因治疗按需治疗预防治疗替代治疗（凝血因子)的制剂品种

HistoricalProgress1848Wholebloodtransfusion1923Plasmatransfusion1964Cryoprecipitate/PCC1960’sConcentrates1977DDAVP1988RecombinantfactorVIII?Genetherapy血友病的辅助治疗制剂辅助止血制剂

----避免血源性致病原的传播DDAVP抗纤溶制剂局部用药(凝血酶,纤维蛋白胶)止血基质(可吸收的明胶，微纤维胶原)替代治疗（凝血因子)的使用方式按需治疗----出血事件发生时，给以及时+充分的凝血因子注射；预防治疗----出血事件发生前，定期给以凝血因子注射，维持体内凝血因子水平≥1%，最大可能减少出血，防止关节损伤累积；替代治疗-----按需治疗的剂量计算方法血友病AFⅧ首剂剂量=体重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.51UFVIII/kg=2%，每12小时给予首剂一半维持血友病BFⅨ首剂剂量=体重Kg×期望IX因子水平（%）×1.01UFIX/kg=1%，每24小时输注首剂一半维持血友病的治疗期望值及持续时间出血类型血友病A血友病BFⅧ标准足量方法FⅧ经济（低剂量）方法FⅨ标准足量方法FⅨ经济（低剂量）方法关节出血40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）若反应差可能需适当延长若反应差可能需适当延长一般肌肉出血40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）有时反应差需适当延长有时反应差需适当延长髂腰肌出血初期维持80-100%（1-2天）30-60%（3-5天）20-40%（1-2天）10-20%（3-5天）60-80%（1-2天）30-60%（3-5天）15-30%（1-2天）10-20%（3-5天）物理治疗时需延长物理治疗时需延长中枢神经/头颅出血初期维持80-100%（1-7天）50%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）60-80%（1-7天）30%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）该表根据世界血友病联盟（WFH）2005年版血友病治疗指南编译血友病的治疗期望值及持续时间咽喉/颈部出血初期维持80-100%（1-7天）50%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-7天）30%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）消化道出血初期维持80-100%（1-6天）50%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-6天）30%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）泌尿道出血50%（3-5天）20-40%（3-5天）40%（3-5天）15-30%（3-5天）严重创/裂伤50%（5-7天）20-40%（5-7天）40%（5-7天）15-30%（3-5天）中大型手术术前术后

80-100%60-80%（1-3天）40-60%（4-6天）30-50%（7-14天）60-80%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）60-80%40-60%（1-3天）30-50%（4-6天）20-40%（7-14天）50-70%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）替代治疗-----按需治疗的原则

尽早治疗---2小时以内,如有可能进行家庭治疗

“怀疑时治疗”充分剂量和足够时间

静脉穿刺时倍加小心 -合适的针头(21-25G) -恰当的技术 -穿刺后加压10-15分钟

避免导致血小板功能异常的药物(阿斯匹林)替代治疗---预防治疗的概念（针对重型患者）最早70年代由挪威Nilson提出；根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上；防止或减少出血次数，阻止血友病关节病等出血相关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的健康生存状态。预防治疗的意义

①明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；②明显减缓关节损害程度与进度；③明显改善生活质量指数（QoL）。包括急诊次数、住院天数、影响上学或工作天数等显著减少，患者可以更自由地参与近乎正常人的各方面活动，并获得正常人相同的生存期。尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的益处，WFH和WHO均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳治疗策略。临时预防（单剂量预防）在估计可能出血的事件之前而采取的的预防性单一剂量注射。如外出度假或某些可能较剧烈活动之前保护性或预防性用药。患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，把握临时预防的时机及注射次数。预防治疗的种类短期预防在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。主要用于阻断反复出血的“靶关节”进一步出血而导致永久损伤，如患者在3月内反复同一关节出血超过3次，可建议在1～3月时段维持每周2～3次预防注射，直到该“靶关节”稳定停止出血。短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防措施。长期预防（持续预防）在西方国家是预防性治疗中最常见的一种类型；即患者自确诊血友病便开始长期预防治疗，维持每周注射23次因子的频率；目的是减少出血次数，防止关节损伤累积，以保证其今后接近正常人的健康生活。长期预防：初级预防与次级预防初级预防治疗（primaryprophylaxis）是指幼儿在确诊后第1～2次出血事件时，尚未出现关节损伤之前，便开始实施预防治疗；次级预防治疗（secondaryprophylaxis）是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才开始实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。预防治疗的剂量方案----血友病A标准剂量方案（欧洲方案）：25～40u/kg/次，至少每周3次阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：每周1次（50u/kg/次）;每周2次（30u/kg/次）；每周3次（25u/kg/次）。

（如果3月内单一关节出血超过3次或任何关节及肌肉组织出血超过4次者，则渐增到更高剂量方案）预防治疗的剂量方案----血友病A中剂量方案：每周2～3次，20～25u/kg/次（费用相当于正常按需治疗而易于被接受）低剂量方案：每周2～3次，10～20u/kg/次。（在一些经济条件有限的发展中国家探讨中）国外新近修饰改构的重组凝血因子Ⅷ，具有高生物效能及长半衰期特点，如PEGLip-rFⅧ只需每周一次预防注射。预防治疗的剂量方案----血友病B

血友病B患者的预防剂量方案较简单一致，因FⅨ半衰期较长（18～24小时）：一般每周只需1-2次（25～40u/kg/次）。预防治疗的条件要求与风险

评估可行性条件：（1）费用承担能力；（2）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与要求注射技术较高的矛盾;）；（3）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能够较熟练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评估与治疗记录方法等等。潜在风险：

（1）＜2岁患儿过早持续使用因子可能引致抗体发生率增加；（2）仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的只是减少出血（象轻中型血友病患者一样）。血友病主要治疗方法：替代治疗（凝血因子)

----最基本方法辅助止血物理治疗----预防及治疗关节并发症外科治疗----治疗关节并发症其它并发症治疗：病毒感染、抑制物……血友病特点:发病率低，医护人员深入掌握少，治疗涉及多学科治疗持续终生，涉及家庭/学校单位/社会…..治疗管理-----综合关怀（comprehensivecare）按需治疗预防治疗替代治疗的支持服务血友病知识教育/咨询家庭治疗---自我注射才能及时治疗填写保存治疗记录血友之家小组预防治疗的辅助

-----必须配合经济有效的血友病综合关怀

（1）健康生活管理与家庭护理；（2）适度锻炼与理疗；（3）易感关节的保护措施。如减震鞋、保护垫、护具支架等等；（4）任何出血事件的及早充分治疗。血友病治疗管理的发展----综合关怀血友病治疗中心实施的经济有效的医疗关怀模式；管理病人甚于预防/治疗出血和合并症；注意身体、社会、心理的良好发展重要性；包括工作和学校的参与者关注非疾病家庭成员的良好状态；生物医学模式替代治疗（凝血因子)辅助止血物理治疗外科治疗社会心理模式综合关怀健康教育/心理疏导家庭治疗监督记录与追踪管理多学科协调的诊治病人,社会,政府合作……综合关怀团队核心人员血液病专家（成人/儿科）护理人员（协调）理疗师骨科医生社会工作者核心设备/科室凝血实验室血库/输血医疗机构放射/超声影象科相关人员传染病专家肝病专家牙医疼痛控制专家风湿科医生精神病/心理专家遗传学家/遗传学顾问妇产科医生其他专业人员的重要性医学专家指导下有效管理病人护理协调血友病病人/家庭的和谐关系确保治疗的依从性执行包括预防治疗在内的治疗方案维持训练/家庭自我注射预防出血/合并症SevereHemophilia重度血友病LifeExpectancy

生存期（岁）

13-4065DaysinHospital

住院天数

12-151-2Admissions/yr

6-120-1SevereJointDisease

70-80%<10%

严重关节病变AnnualClinicVisits30-402-5年均求诊次数Unemployment

丧失劳动能力

35-90%15%

NoComprehensivecareComprehensivecare

非综合关怀综合关怀FVIII抑制物定义体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体（即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：同种免疫抗体（allo-antibodies）:血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体.自身免疫抗体（Auto-antibodies，获得性FVIII抑制物)非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体.HA抑制物发生率发生率:22-33%产生时间(平均暴露抗原时间)9-11天（6个rFVIII试验,Lusher1999)9-49天（12个回顾性研究,Kreuz1999)

FⅧ抑制物产生机制

FVIII抗体生成是依赖T细胞的过程：抗原呈递细胞、T细胞和B细胞等多种细胞相互作用的结果.细胞表面分子遗传易感性：主要组织相容性复合物（MHC）、T细胞受体、细胞因子受体、各种免疫调节分子.环境因素产生抑制物的高危因素遗传因素基因突变:大的缺失,倒位,无义突变HLA基因型;MHCI/II基因突变炎症细胞因子的多态性IL10:IL10GTNFα308G>A(AAvsGAorGG–OR19.2;95%CI2.4-156.5;)抗体产生家族史阳性开始治疗年龄小:严重程度(vs轻-中型)预防>按需治疗.FVIII制剂的抗原性(有争议)种族

(黑人>白人)Man-ChiuPoon,FVIII基因突变和抑制物危险性

高危:

30-50%大的缺失内含子22倒位;内含子1倒位?无义突变低危:<10%小的缺失插入错义突变抑制物的筛选常规筛选成人:一年或根据临床指证儿童:每3-12月或每10-20暴露天手术前当对治疗反应差

抑制物测定如测不到抑制物但高度怀疑FVIII输注后恢复降低FVIII输注后半衰期缩短(T-1/2)实验室检查

1、筛选试验：PT，TT正常，APTT延长.2、混合试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。3、FVIII抑制物滴度测定(Bethesda方法)：4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育以保证体系pH稳定，并将缓冲后的正常血浆与乏FⅧ血浆对照，提高准确性与敏感性。ELISA试验可测定自身和同种抗FVIII抗体。敏感性＞Bethesda法10倍。二期法FVIII:C鉴别FVIII减低?FVIII自身抗体?LA阳性+FVIII:C正常或增加。03691215110100残余FVIII活性(%)孵育时间（h）

FVIII抑制物I型与II型的动力学模式—●—

I型，HA，完全灭活VIII:C,无残余FVIII:C。—■—II型，AH，快速灭活期，后为平台期，有残余FVIII:C。■■■■■实验室检查排除LA：依赖磷脂的试验：血小板中和试验、稀释的喹蛇毒试验（dRVVT）、组织凝血活酶抑制试验、高岭土凝血时间等延长;不能立即被正常血浆纠正；补充外源磷脂缩短或纠正。诊断与鉴别诊断诊断HA出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效;FⅧ:C减少;血浆中存在时间依赖性FⅧ抑制物。

FVIII输注后恢复降低;半衰期缩短(T-1/2)FVIII输注后恢复降低FVIII输注后半衰期缩短(T-1/2)诊断与鉴别诊断鉴别：（1）获得性血友病：多成年发病，很少关节畸型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病。（2）LA：FVIII多＞10%，易发生血栓。

治疗原则:积极控制急性出血；清除抗体或抑制抗体的产生。根据:抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及FVIII:C。抗体滴度有时并非与出血严重程度平行。低水平抑制物(<5BU)有些是短暂的VIII因子治疗,可产生自然耐受高水平抑制物(5BU)

可能持续数年，常终生有关定义Highresponder(usually5BU)lowresponder(usually<5BU)Man-ChiuPoon,MDslide34高反应答与低应答止血1、FVIII浓缩物（hFVIII）大剂量、高纯度。抗体<5BU有效。初始50-100IU/kg，随后10u/(kg.h)维持或大剂量2g，q1-4h，此外每1BU抗体额外给20IU。2、重组FVIII浓缩物（rFVIII）：20IU/kg/BU抗体，再加40IU或首次100-200IU/kg，续4-14IU/(kg.h),ivgtt。猪FVIII浓缩物（Hyate-C,pFVIII）猪与人FVIII结构有高度同源性，与人FVIII制品相似,且不易与人FVIII抗体发生交叉反应。适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗(国内尚无)。付作用：轻度发热，皮疹，血小板减少，偶尔有变态反应。约30%产生抗猪FVIII抗体。FⅧ旁路制剂-不依赖FVIII/FIX的止血制剂（1）凝血酶原复合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。75-125U/kg/次，q12-24h/d，<200U/kg/d。有效率64%-95%。

(2)激活的凝血酶原复合物(APCC)：含FIXa、FVIIa及小量FXIa、FXa、FIIa。输入体内后，FXa和FIIa很快被体内AT灭活；FXIa、FIXa产生FVIIIa。剂量：50~100u/kg，q8~12h,ivgtt,有效率：77.8%~86%。

Autoplex”(Batexhyland)和FEIBA(Immuno)，

副作用：反复、大量,肝脏病易发生血栓（1%-2%）。应避免与抗纤溶药物合用。rVIIa（诺其）通过加速TF/VIIIa途径；直接激活血小板表面的FX。推荐剂量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%，iv或ivgtt，q2-3h,重复2-4次，直至出血停止。治疗或手术时间长35-70u/kg/次，持续ivgtt。可与抗纤溶药物同时用。副作用:血栓性静脉炎，极少血栓与DIC。禁忌：已知对rVIIa和鼠，牛蛋白过敏者。DDAVP(1-精氨酸-8-血管加压素，弥凝)

DDAVP提高内源性FVIII和vWF水平，中和自身抗体。抗体滴度＜5BU，FVIII:C＞5%有效。推荐剂量：0.3-0.4ug/(kg.d)+50mlNS，ivgtt或20mlNS，iv，20分钟。如有效，可重复用药，应间隔24小时。抗纤溶药物止血辅助药保护形成的血凝块不再溶解。适合口腔、鼻、局部伤口出血.6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或氨甲环酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt），血尿患者不宜用，以免发生尿道阻塞。不可与PCC、APCC联用，以免血栓。

原则1、基因重组产品感染低于人或动物源性血制品，应首选。2、维持血浆FⅧ生理水平是最有效的止血方法。3、优先推荐如下制剂：（1）rⅦa：适合所有抑制物，但价格较昂贵。（2）PCC/aPCCs：广泛肌肉组织伤、进行性肝脏病禁用。抗纤溶药应在用PCC/aPCCs12小时后应用。(3）首选rFⅧ,次选hFⅧ，适合于低反应，低滴度抑制物者。

血浆透析和免疫吸附迅速清除抗体以制止严重出血。适应征:抗体>30Bu，且对泼尼松龙治疗无效;危及生命的大出血。应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再出现。

免疫抑制剂

抗体<5Bu，单用泼尼松，有效率30%；抗体>5Bu：泼尼松1mg/kg·d+CTX1~2mg/kg·d,有效率60%~70%。其他免疫抑制剂方案：泼尼松+CTX+VCR;泼尼松+硫唑嘌呤;泼尼松+环孢素A（200~300mg/d）挽救免疫抑制/调节治疗

AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(StasiRetal,Blood2004;103:4424-8)375mg/M2/wkx410patients8(4-96BU)CR;2(>100BU)PR–addpulsepred,CR3relapse–CRwithre-treatmentCyclosporine(BroxAGetal.AmJHematol1998;57:87-8)2CDA(Cladribine(SallahSetal.Blood2003;101:943-5)

免疫耐受诱导(ITI)反复输注凝血因子可诱导耐受,根除抑制物机制:尚未完全清楚诱导特异性T-LC活性,限制T-cell对凝血因子反应抗-特异性抗体免疫耐受方案方案剂量反应成功率Malmö抑制物<10BUCTX,IVIG,FVIII>0.4u/mlAll:16/10(80%)VIII:

10/13(77%)IX:6/7(86%)大剂量Brackmann(modif)100U/kgbid至抑制物≤1BU/ml后150U/kg/d

VIII:46/60(77%)小剂量LosAngelesCalgaryNetherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg/qodto3x/wVIII:9/12(75%)VIII

6/7(86%)]VIII:21/24(87%)

HA伴抑制物出血的治疗流程抑制物滴度≤5BU↙↘轻微出血严重出血↓↓DDAVP3ug/kg,qdrFVIII或hFVIII100ug/k随后或rFVIII或hFVIII50U/kg10U/kg/h或50-100ug/kg，q8-12h，（30-60U/kg，q12h）使血浆FVIII达0.5IU/ml↓↓如无禁忌+抗纤溶如无禁忌+抗纤溶↓↓至出血止如持续出血，手术患者出血控制，但不能维持治疗水平FVIII↓进入高反应组HA伴抑制物出血的治疗流程高反应组↙↘高反应型（＞5BU）+低滴度抑制物（≤5BU）高反应型（＞5BU）+高滴度抑制物（≥5BU）↙↘↙↘轻微出血严重出血轻微出血严重出血↓↓↓↓rFIIa90ug/kg，q2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2hrFIIa90ug/kgq2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2h，或aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，aPCC50-100U/kg，q12h，以后延长间隔，至出血停止以后延长间隔，至出血停止（＜100U/kg/次；＜200U/kg/天）（＜100U/kg/次；＜200U/kg/天)+抗纤溶+抗纤溶+抗纤溶+抗纤溶↘↙

如无效↓血浆置换或体外免疫吸附HB伴FIX抑制物

发生率*:1-3%平均暴露抗原时间:~11天(Warrior2000)多数基因缺失/无义突变HB伴FIX抑制物临床表现血友病B患者出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效。FIX半寿期缩短.实验室检查1、延长的APTT不能被正常血浆纠正；FIX:C减少。2、FIX抑制物定量(Bethesda方法)：同血友病A。治疗原则参考HA伴抑制物,采用如下制剂：1、PCC尚含FⅡ、FⅦ和FⅩ及制备过程中部分凝血因子被激活，输注量过大过快易引致血栓形成和DIC的危险。2、FⅨ浓缩物WFH首先推荐使用，尤其在手术、肝脏病、长时间大剂量治疗、血栓倾向、DIC、或同时抗纤溶药物者。1U/kg可提高FIX%1%，体内FⅨ半衰期18-24h，q12-24h。FⅨ剂量=预计提高的FⅨ水平（%）×体重（㎏）/次。治疗重组FⅨ（BenerFⅨ，Wyeth）1U/kg可提高成人FIX%比例0.8%,儿童约0.7%。剂量=kg预计提高的因子水平%÷0.8/d(儿童÷0.7)重组FVII（rFVII）同血友病A.抗纤溶药物由于有发生血栓的危险性，不推荐用于已接受大剂量PCCs治疗的HB患者。免疫抑制剂参照获得性血友病A.。其它辅助止血治疗。

THANKS！强化节能减排实现绿色发展内容览要节能减排，世界正在行动为什么要节能减排什么是节能减排节能减排，我们正在行动0502010403目录CONTENTS一、什么是节能减排

在《中华人民共和国节约能源法》中定义的节能减排，是指加强用能管理，采取技术上可行、经济上合理以及环境和社会可以承受的措施，从能源生产到消费的各个环节，降低消耗、减少损失和污染物排放、制止浪费，有效、合理地利用能源。从具体意义上说，节能，就是降低各种类型的能源品消耗；减排，就是减少各种污染物和温室气体的排放，以最大限度地避免污染我们赖以生存的环境。二、为什么要节能减排1、节能减排是缓解能源危机的有效手段

当下，能源危机迫在眉睫，国外有关机构的统计结果显示：2010年中国的能源消耗超过美国，成为全球第一。2011年2月底，中国能源研究会公布最新统计数据显示，2010年我国一次能源消费量为32.5亿吨标准煤，同比增长6%，超过美国成为全球第一能源消费大国。统计数据称，2010年中国一次能源消费量为24.32亿吨油当量，同比增长11.2%，占世界能源消费总量的20.3%。美国一次能源消费量为22.86亿吨油当量，同比增长3.7%，占世界能源消费总量的19.0%。

根据全球已探明传统能源储量测算，按照当前能源消耗增长速度，传统的石化燃料（煤、石油、天然气）已经不够人类再使用一百年。目前新能源的开发利用方兴未艾，2010年全球有23%的能源需求来自再生能源，其中13%为传统的生物能，多半用于热能（例如烧柴），5.2%是来自水力，来自新的可再生能源（小于20MW的水力，现代的生物质能，风能，太阳，地热等）则只有4.7%。在再生能源发电方面，全球来自水力的占16%，来自新的再生能源者占5%。如果我们不对现有能源和资源节约使用，按照目前情况持续下去，有可能百年之后，人类将会部分进入一个“新石器时代”。2节能减排是保护自然生态环境的强力武器

这就是我们美丽的太阳系概念图从太空中拍摄到的蔚蓝色的精灵——地球如诗如画的乡间美景，逸趣横生的劳动生活！

这几乎就是我们每个人为之向往的家园！

然而我们目前不得不面对的却是自然生态环境的日益恶化！

“温室气体大量排放，发生温室效应，造成全球变暖，这已是不争的事实！”目前，在各种温室气体中，二氧化碳对温室效应的影响约占50%，而大气中的二氧化碳有70%是燃烧石化燃料排放的。我们可以了解到冰川融化、海平面上升、干旱蔓延、农作物生产力下降、动植物行为发生变异等气候变化带来的影响。我国最近两年干旱频发，有相当部分原因是受到全球气候变化问题的影响，而这也是我们目前面临的最复杂、最严峻的挑战之一。长江江西九江段裸露出来的江滩湘江长沙橘子洲以西河床（2009年）江西赣江南昌段裸露的桥墩（2009年）温室效应导致气候变化，打破降雨平衡，旱涝频发洪水泛滥——当大自然露出锋利的爪牙，

我们才发现自己原来是如此脆弱，不堪一击！温室效应导致冰川融化

北极熊等极地生命形态遭遇严重的生存危机受世界气候变化影响，曼谷遭遇洪水

温室效应导致的冰川融化还将造成海平面升高的后果，它将直接威胁到沿海国家以及30多个海岛国家的生存和发展。美国环保专家的预测更令人担忧，再过50年～70年，巴基斯坦国土的1/5、尼罗河三角洲的1/3以及印度洋上的整个马尔代夫共和国，都将因海平面升高而被淹没；东京、曼谷、上海、威尼斯、彼得堡和阿姆斯特丹等许多沿海城市也将完全或局部被淹没。

目前，在温室气体排放方面，我们国家正保持领先优势并有继续将其扩大的趋势！！！

马尔代夫倒计时：预计将于90年内被海水淹没。原因：全球变暖导致海平面上升.

马尔代夫是一个群岛国家，80%是珊瑚礁岛，全国最高的两座岛屿距离海平面只有2.4米。因此，它也是受到全球变暖影响最严重的国家.在过去一个世纪里，该国家海平面上升了约20厘米，根据联合国政府间气候变化问题研究小组的报告，2100年全球海平面有可能升高0.18米至0.59米。届时，马尔代夫将面临灭顶之灾。太平洋上的一颗美丽的翡翠——马尔代夫澄澈的碧蓝海水上徜徉着白云——这就是人间天堂婆娑的椰树，洁白的沙滩，舒适的躺椅

图瓦卢倒计时：预计将于未来50至100年消失。原因：气候变暖导致海平面上升.

这个由9座环形珊瑚岛群组成、平均海拔1.5米的小国家每逢二三月大潮期间，就会有30%的国土被海水淹没。近20年来，这些由珊瑚礁形成的海岛已被海水侵蚀得千疮百孔，土壤加速盐碱化，粮食和蔬菜已很难正常生长。事实上，图瓦卢人从2001年就已开始陆陆续续地告别自己的国家，迁往美国、新西兰等国。澳大利亚大堡礁倒计时：20年消失原因：全球变暖和人为破坏大堡礁1981年被列入自然类世界遗产，支撑着规模巨大的旅游业。然而，自上世纪80年代以来，由于全球变暖导致海洋酸性增加以及人为破坏，珊瑚渐渐在人们的视线中消失。海洋学家查利·沃隆今年7月公布的一份报告指出，全球气候变暖将在短短20年时间内让大堡礁荡然无存。

美丽的澳大利亚大堡礁大堡礁色彩缤纷的美丽珊瑚礁和鱼群大堡礁的明星——与海葵共生的小丑鱼

南北极倒计时：50年消失原因：全球变暖导致冰帽融化温室效应造成全球气温升高已经使得两极冰帽开始融化，冰帽融化不仅直接冲击当地的生态环境，使现存的南北极生物面临灭绝，南北极也渐渐消亡。全球海平面上升，许多低洼地区的国家甚至会因此而被淹没。以上几个现实中正在慢慢被证实的例子，已经为我们敲响了最刺耳的警钟，如果我们再不及时采取强有力的措施，那么，后果将不堪设想。我们，需要尽可能为子孙后代留下一个相对较好的生存环境，这是我们每个人义不容辞的责任！【开普勒-22b】科学家用开普勒望远镜发现首颗适合居住星球美国航空航天局（NASA）12月5日宣布，该局通过开普勒太空望远镜项目证实了太阳系外第一颗类似地球的、可适合居住的行星。报道称，NASA表示，科学家们利用开普勒太空望远镜在距地球约600光年的一个恒星系统中新发现了一颗宜居行星。该行星被命名为“开普勒-22b”，半径约为地球半径的2.4倍，这是目前被证实的最接近地球形态的行星。目前，该行星的主要成分尚不清楚，绕恒星运行的周期约为290个地球日。这颗行星围绕运转的母恒星比太阳略小、略冷，但和太阳一样属于比较稳定、寿命比较长的恒星。因此，这也是首次在与太阳系类似的恒星系统中发现宜居行星。最新发现的行星“不冷不热”，温度大约为22.2℃，正好适合人类居住。此外，这颗行星上还可能有液态水，而液态水被科学家视为生命存在的关键指标。据悉，相关研究成果将发表在美国《天体物理学》杂志上。各种水体污染继续加剧，“清流”变“浊流”超标排放造成河流的污染，导致大量鱼类死去，仍存活的鱼类体内也富集了数量不一的各类有害物质酸性气体超标排放导致酸雨形成酸雨频降导致严重污染

以下是全国酸雨分布示意图我国三大酸雨区包括(我国酸雨主要是：硫酸型）1.西南酸雨区：是仅次于华中酸雨区的降水污染严重区域。2.华中酸雨区：目前它已成为全国酸雨污染范围最大，中心强度最高的酸雨污染区。3.华东沿海酸雨区：它的污染强度低于华中、西南酸雨区。我国酸雨主要分布地区是长江以南的四川盆地、贵州、湖南、湖北、江西，以及沿海的福建、广东等省。在华北，很少观测到酸雨沉降，其原因可能是北方的降水量少，空气湿度低，土壤酸度低。然而值得注意的是北方如侯马、京津、丹东、图们等地区现在也出现了酸性降水。酸雨危害是多方面的，包括对人体健康、生态系统和建筑设施都有直接和潜在的危害。酸雨还可使农作物大幅度减产，特别是小麦，在酸雨影响下，可减产13%至34%。大豆、蔬菜也容易受酸雨危害，导致蛋白质含量和产量下降。酸雨对森林和其他植物危害也较大，常使森林和其他植物叶子枯黄、病虫害加重，最终造成大面积死亡。空气中的二氧化硫先与空气中的氧气反应生成三氧化硫，再与氢离子结合生成浓硫酸，浓硫酸再与水反应生成酸雨。酸雨具有腐蚀性，人体遇到酸雨很容易得皮肤癌。被酸雨毁坏的丛林，其危害超乎想象受到酸雨腐蚀影响的乐山大佛

长明灯、长流水等现象屡见不鲜，这些琐碎的细节造成了当今社会能源、资源的大量浪费。3节能减排是改善日常能源和各种资源浪费严重的有力措施长流水现象随处可见

在此，我想向各位在此通报我们各类资源占有率：我国水资源总量占世界水资源总量的7%，居第6位。但人均占有量仅有2400m3，为世界人均水量的1/4，居世界第119位，是全球13个贫水国之一;我国森林面积为15894．1万公顷，全国森林覆盖率达到16．55％，居世界首位，但人均森林蓄积量只有世界人均蓄积量的1／8;当前，我国天然气产量仅居世界第19位，占世界总产量的1%，消费量排名在世界第20位以后；消费量是世界总量的0.9%。节能减排对大至国家、小至个人都是很有意义的一件事情！

首先，国家在节能减排政策方面不断出台各种强制性政策，不断提高对各类企业节能减排组织机构与能力建设的要求；其次，中央和地方政府大幅度增加节能减排方面的财政预算,在税收、价格等方面有各种激励机制，激发企业节能减排的热情；再次，自主节能减排可以企业降低生产经营成本，具有非常直观的经济效益；最后，节能减排是衡量一个企业是不是一个有强烈社会责任意识的优秀企业的重要标准（即你所在的企业是否受人尊重）。4节能减排与企业的发展休戚相关

总之，种种事实向我们说明了节能减排工作的必要性和迫切性！！！而节能减排目标的实现，也涉及生产、生活、建设、流通和消费等各个环节，关系各行各业、社会各界和我们自己的切身利益，所以，在公在私，我们都要充分调动各方面参与这项工作的积极性，全社会动员，全民参与，实施节水、节油、节煤、节电、节地等等，使节能减排成为每个企业、每个社区、每个单位、每个学校、每个家庭、每个社会成员的自觉行动，这是非常必要的。三节能减排世界正在行动世界各国和各相关组织机构的行动计划1、各国从政策律例上为节能减排加大支持力度，很多国家都把节能减排纳入企业管理的一个强力约束指标。2、全球相关组织发起积极行动“地球1小时”是世界自然基金会向全球发出的一项倡议，呼吁个人、社区、企业和政府在每年3月份的最后一个星期六熄灯1小时，以此来激发人们对保护地球的责任感，以及对气候变化等环境问题的思考，表明对全球共同抵御气候变暖行动的支持。参加活动的法国巴黎艾菲尔铁塔灯光对比的图景英国积极响应“地球一小时”熄灯活动，图为伦敦的大本钟灯光明灭对照四节能减排我们正在行动1

.节能减排，国家在行动

在政策方面，国家财政十大措施支持新能源与节能减排：一是大力支持风电规模化发展，建立比较完善的风电产业体系；二是实施“金太阳”工程，加快启动国内光伏发电市场；三是开展节能与新能源汽车示范推广试点，鼓励北京、上海等13个城市在公交、出租等领域推广使用；四是加快实施十大重点节能工程，鼓励合同能源管理发展；五是加快淘汰落后产能，对经济欠发达地区淘汰电力、钢铁等13个行业落后产能给予奖励；

六是支持城镇污水管网建设，推进污水处理产业化发展；七是支持生态环境保护和污染治理，加大重点流域水污染治理，促进企业加强污染治理，加强农村环境保护，探索跨流域生态环境补偿机制；八是实施“节能产品惠民工程”，扩大节能环保产品使用和消费；九是支持发展循环经济，全面推行清洁生产；十是支持节能减排能力建设，建立完善能效标识制度，节能统计、报告和审计制度，加强环境监管能力建设。

出台十二五节能减排规划，作为十二五发展重要考核指标之一，计划在“十二五”期间，全国31个省市自治区被分为5类地区，每类地区确定一个节能指标，其单位GDP能耗降低率分为10%—18%。“十二五”期间和今年我国工业节能减排四大约束性指标：单位工业增加值能耗、二氧化碳排放量和用水量分别要比“十一五”末降低18%、18%以上和30%，工业固体废物综合利用率要提高到72%左右；今年这四项指标同比要分别降低4%、4%以上和7%左右以及提高2.2个百分点。十二五期间，SO2、COD排放总量要比“十一五”末分别减少10%和5%。

我国在节能减排各项相关体系构建上日益严密，约束力和影响力日益凸显！--节约型的生产体系、消费体系建设加快；--政策保障体系“三管齐下”，形成比较完善的节能政策保障体系（法律、行政、经济）；--技术支撑体系：节能技术创新的能力不断提高，节能产品层出不穷，节能成为一些企业“创品牌”的亮点；--监督管理体系：管理节能的部门和机构不断增多、级别不断提高，队伍不断壮大，能力不断提高：（首长负责、中央和地方成立新机构、新鲜血液）

为此，我国还专门制定并推广十大重点节能工程，它包括：节约和替代石油、燃煤工业锅炉（窑炉）改造、区域热电联产、余热余压利用、电机系统节能、能量系统优化、建筑节能、绿色照明、政府机构节能以及节能监测和技术服务体系建设工程。综上所述，我们可以看到国家在节能减排方面的决心和投入是多么的坚决，这一点是非常可喜的！2节能减排，我们自己在行动从之前的实例表明，节能减排与国家、企业息息相关，同时与我们自身也是密不可分的。因为我们每个人都是节能减排这项很有意义的工作执行者，只有当我们每个人都具备强烈的节能减排意识和责任心的时候，节能减排这项工作的开展才算是有了最广泛、最强大的基础和平台，才会达到或者超出预期的效果。事实上，节能减排对我们的工作现实生活也有非常重要的作用——一方面能提高我们的工作质量和个人素养，另一方面还可以节约生活成本，畅享低碳生活！

通过对之前几个节能减排项目的介绍，我们可以看到，节能减排其实并不神秘，很多可以实施的项目就在我们身边以各种形式存在着，它可以是对原有放空蒸汽的回收利用，可以是对冷凝液四处横流浪费现象的有效解决，可以是工艺操作法方面的改进，可以是对设备自身问题的优化解决，等等。然而我们要认识到，尽管我们身边存在不少需要优化改进的问题，但是能否发现并解决这些问题则取决于我们自身的技术水平、工作思路和责任心是否到位，而这三个方面是直接2.1树立和增强节能减排意识有利于我们提高自身的工作质量、个人素养以及未来的发展

决定我们的工作质量和个人综合素养的高低的重要因素，并会最终影响到个人未来的发展。换句话说，节能减排工作开展质量的高低，可以在某种程度上直接反映个人工作能力的高下！从现在起，如果你是班长或巡检员，那么，请你保持细致敏感、善于发现问题的心态，把自己责任范围内的所有工艺问题汇总起来，与技术员和厂领导一起去讨论、解决，然后你就会发现这非常有利于你的技术水平和综合素质的全面提高，如果你又一颗强烈的进取心，那么还有什么理由不用心去做好节能减排工作呢？2.2节能减排可以节约生活成本，畅享低碳生活

我们通过以下方面可以培养良好的节能习惯：1、合理使用空调如果每台空调在国家提倡的26℃基础上调高1℃,每年可节电22度,相应减排二氧化碳21千克.如果对全国1.5亿台空调都采取这一措施,那么每年可节电约33亿度,减排二氧化碳317万吨.如果全国每年10%的空调更新为节能空调,那么可节电约3.6亿度,减排二氧化碳35万吨.2、节能装修如果全国每年2000万户左右的家庭装修能做到减少1千克装修用铝材和钢材，节约使用0.1立方米装修用的木材和1平方米建筑陶瓷,那么可节能约100万吨标准煤,减排二氧化碳220万吨.3、采用节能方式洗衣如果选用节能洗衣机每月用手洗代替一次机洗，每年少用1千克洗衣粉,那么每年可节能约50万吨标准煤,减排二氧化碳120万吨.4、减少粮食浪费

"谁知盘中餐,粒粒皆辛苦",可是现在浪费粮食的现象仍比较严重.而少浪费0.5千克粮食(以水稻为例),可节能约0.18千克标准煤,相应减排二氧化碳0.47千克.如果全国平均每人每年减少粮食浪费0.5千克,每年可节能约24.1万吨标准煤,减排二氧化碳61.2万吨.

5、节约用水可以用淘米水去洗碗或者浇花。冲洗衣服时，可以加入少量肥皂粉，因为洗衣粉遇到肥皂会减少很多泡沫，既省水又节约清洗的时间。洗脸、洗手用小脸盆接住水，然后倒进大桶收集起来。洗手、洗澡、洗衣、洗菜的水和较干净的洗碗水，都可以收集起来洗抹布、擦地板、冲马桶。刷牙时要用多少水就盛多少水，不要开着水龙头让水一直流个不停。

6.节约照明用电注意随手关灯。使用高效节能灯泡。美国的能源部门估计，单单使用高效节能灯泡代替传统电灯泡，就能避免四亿吨二氧化碳被释放。节能灯最好不要短时间内开关，节能灯在开关时是最耗电的，对于保险丝的损伤也是最大的。白天可以干完的事不留着晚上做，洗衣服、写作业在天黑之前做完。早睡早起有利于身体健康，又环保节能。

7、低碳烹调法尽量节约厨房里的能源。食用油在加热时产生致癌物，并造成油烟污染居室环境。减少烹炸的菜肴。

如果我们的节能减排工作做到位了，那么，你就会享受到低碳生活带来的种种好处：居家更温暖——建筑节能改造，提高室温5-7℃交通更便利——地铁、公共车、城际高速铁路家庭支出更少——绿色照明、节能产品惠民政策购买高效节能产品更便宜——以旧换新、惠民工程我们赖以生存的天更蓝、水更绿、空气更清新！

节能减排，让我们用明天的视野设计今天的工程！在此处添加演示文稿标题在此处添加演示文稿正文在此处添加演示文稿正文在此处添加演示文稿正文强化节能减排谢谢！实现绿色发展！单击此处添加副标题内容蛋白质-能量营养障碍了解营养不良和肥胖均是营养平衡紊乱所致综合征；熟悉营养不良和肥胖症的病因和病理生理；掌握营养不良和肥胖症的临床表现和诊断标准；掌握营养不良和肥胖症的防治原则。目的和要求

蛋白质-能量营养不良

protein-energymalnutrition,PEM蛋白质-能量营养不良是由于缺乏能量和/或蛋白质所致的一种营养缺乏症，主要见于3

岁以下婴幼儿。临床上以体重明显减轻，皮下脂肪减少和皮下水肿为特征，常伴有各器官系统的功能紊乱。急性发病者常伴有水、电解质紊乱，慢性者常有多种营养素缺乏。定义消瘦型：能量供应不足为主浮肿型：蛋白质供应不足为主浮肿-消瘦型：两者兼有临床类型长期摄入不足—喂养不当

母乳不足，未及时添加富含蛋白质的食品；人工喂养调配不当；骤然断奶，辅食添加不及时、不恰当；长期以淀粉类食物喂养；不良的饮食习惯；

病因消化吸收不良

消化系统解剖异常：如唇裂、腭裂、幽门梗阻、肠旋转不良等；

消化系统功能异常：如迁延性腹泻、过敏性肠炎、肠吸收不良综合征等；病因需要量增加

急慢性传染病恢复期；生长发育快速阶段；疾病使营养素消耗过多；先天不足、营养基础差（早产、双胎）病因新陈代谢异常各系统功能低下病理生理

蛋白质低蛋白血症水肿

摄入不足脂肪胆固醇↓、脂肪肝消瘦、皮下脂肪↓、消失消化吸收不良营养不良碳水化合物血糖偏低昏迷

水、盐代谢细胞外液↑低渗脱水低钠、低钾