化学药品杂质谱研究及控制

化学药品杂质谱研究及控制王震2013-7-22目录一、基本概念二、杂质研究的重要地位三、杂质研究的基本要求及研究思路四、杂质对照品的使用五、药品质量标准中杂质的命名六、复方制剂杂质控制的思考内容七、化学药品杂质的药理毒理问题一、基本概念杂质（foreignsubstance）：是指药物在生产或贮藏过程中引入的，无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。任何影响药品纯度的物质都是杂质。杂质谱（ImpurityProfile）：是药品中有机杂质[起始原料、中间体、降解产物如水解、氧化、开环、聚合等反应产物]、副产物、聚合物、异构体、多晶型杂质）、无机杂质（阴离子、阳离子、金属催化剂、过滤介质、活性炭）、有机挥发性化合物（各种溶剂）、其他杂质、外来物质的总称。有关物质(RelatedSubstance)：是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。无机杂质（Inorganicimpurities）：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。异构体（isomer）：分子组成相同、但结构和性质不同的两种或多种化合物之一。异构体的构型由D或L表示。

一、基本概念残留溶剂

(Residualsolvent)：在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。重金属(

Heavymetals)：指比重大于5的金属，目前列入重金属的为10种金属元素是铜、铅、锌、锡、镍、钴、锑、汞、镉、铋和类重金属砷。重金属危害名称危害汞Hg食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大。天然水每升水中含0.01毫克，就会强烈中毒。含有微量的汞饮用水，长期食用会引起蓄积性中毒。镉Cd可在人体中积累引起急、慢性中毒，急性中毒可使人呕血、腹痛、最后导致死亡，慢性中毒能使肾功能损伤，破坏骨胳、致使骨痛、骨质软化、瘫痪铅Pb是重金属污染中毒性较大的一种，一但进入人体很难排除。直接伤害人的脑细胞，特别是胎儿的神经板，可造成先天大脑沟回浅，智力低下；对老年人造成痴呆、脑死亡等。主要对神经、造血系统和肾脏的危害，损害骨胳造血系统引起贫血，脑缺氧、脑水肿、出现运动和感觉异铬Cr对皮肤、粘膜、消化道有刺激和腐蚀性，致使皮肤充血、糜烂、溃疡、鼻穿孔，患皮肤癌。可在肝、肾、肺积聚。砷As慢性中毒可引起皮肤病变、神经、消化和心血管系统障碍，有积累性毒性作用，破坏人体细胞的代谢系统。Qualification(界定)：是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。Reportingthreshold或Reportinglevel(报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。Identifiedthreshold(鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。Qualificatedthreshold(界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。降解产物degradationproduct有机化合物在辐照或化学试剂作用下引起分解或产生化学反应，形成较小分子的过程称为降解，降解生成的物质称为降解产物。前体药物（prodrug）

也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。此外农药中也有许多前体药物。代谢物：亦称中间代谢物。指通过代谢过程产生或消耗的物质，生物大分子不包括在内。生物大分子的前体及降解产物是真正的代谢物。代谢过程中在酶作用下生成或转变的小分子化合物也称作代谢物。

抗代谢物（Antimetabolite）:指化学结构与天然代谢产物相似的化合物，在代谢反应中能与正常代谢产物相拮抗，减少正常代谢物参与反应的机会，抑制正常代谢过程。结晶水crystalwater释一:又称结合水。结晶水是结合在化合物中的水分子，它们并不是液态水。很多晶体含有结晶水.但并不是所有的晶体都含有结晶水。溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目的水分子，这样的水分子叫结晶水。在结晶物质中，以化学键力与离子或分子相结合的、数量一定的水分子。例如,从硫酸铜溶液中结晶出来的蓝色晶体,含有5个结晶水,其组成为CuSO4·5H2O。释二:在晶体物质中与离子或分子结合的一定数量的水分子。又称结合水。例如五水合硫酸铜（分子式CuSO4·5H2O)晶体中就含有5个结晶水。释三:在矿物晶格中占有确定位置的中性水分子H2O；水分子的数量与该化合物中其他组分之间有一定的比例。如石膏Ca〔SO4〕·2H2O、胆矾Cu〔SO4〕·5H2O、苏打Na2〔CO3〕·10H2O，分别表示其中含有2、5、10分子的结晶水。由于在不同的矿物的晶格中，水分子结合的紧密程度不同，因此结晶水脱离晶格所需的温度也就不同，但一般不超过600℃。通常为100～200℃。当结晶水逸出时，原矿物晶格便被破坏；其他原子可重新组合，形成另一种化合物。二、杂质研究的重要地位★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基本原则★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同时也直接涉及到药品的安全有效性

药理活性或毒性杂质—安全性普通杂质，控制纯度—有效性二、杂质研究的重要地位三、杂质研究的基本要求

及研究思路1.相关技术指导原则2.杂质谱分析3.杂质谱研究检查方法4.杂质谱分析方法验证5.确定合理的杂质限度6.超过目标限度时的考虑7.仿制药杂质研究的特点8.杂质研究与其它研究工作的关系1、相关技术指导原则1）化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则征求意见稿2013.02.06征求意见2）药物相互作用研究指导原则2012.05.153）药物代谢产物安全性试验技术指导原则2012.05.154）新药用辅料非临床安全性评价指导原则2012.05.155）手性药物质量控制研究技术指导原则2012.03.236）已上市中药变更研究技术指导原则（一）2011.12.081、相关技术指导原则7）化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2007-08-238）化学药物稳定性研究技术指导原则2007-08-239）化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则2007-08-2310)化学药物残留溶剂研究技术指导原则2007-08-2311)化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则2007-08-2312).化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则2007-08-2313).化学药物制剂研究技术指导原则2007-08-2314).化学药物杂质研究技术指导原则2007-08-231、相关技术指导原则15).质量标准建立的规范化过程技术指导原则；16).ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，FDA17).ANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDA18).Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures19).Q2BValidationofAnalyticalProcedures：Methodology20).Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances21).Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts22）.美国FDA分析方法验证指南23).仿制药的晶型研究技术指导原则2、杂质谱分析1、药典中杂质分析：根据最新国际药典，认真分析其中有关物质、残留溶剂、晶型、异构体、旋光度、重金属、干燥失重等项目。2、原料药合成工艺分析：根据合成工艺，确定起始原料、中间体、副产物、催化剂、所使用的溶剂进行杂质归属，注意所有阶段均需要样品（供试品、对照品）。通过不同结晶方式试验可能产生的晶型。3、原料药结构分析：通过原料药化学结构式，分析手型碳原子个数，进而确定可能的异构体种类。

根据官能团推测可能降解的结构。4、原料药稳定性分析：通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物。

可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。对于固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物。必要时，可以根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验。观察分析外观、有关物质、熔程、干燥失重变化情况。5、制剂处方工艺分析：分析主药、辅料杂质谱，分析主药及辅料是否有相互作用，制剂在光热湿酸碱环境中的稳定性。

通过上述方法对杂质谱进行归属。

3、杂质谱研究检查方法检测波长的选择a.对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。---已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行扫描的方法考察;---未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检测器考察其紫外吸收情况。

b.根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长：----可选择在不同波长下分别测定，----或采用加校正因子的主成分自身对照法。

在杂质研究和检查之前:

---对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验;---结合处方筛选和工艺研究的结果;---了解各处方中主药的稳定性情况;---掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产物;---明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相互作用;---辅料是否影响主要成分的稳定性等。

在此研究或调研的基础上:----对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主药成分采用恰当的方法进行重点研究和检查，并对杂质峰进行必要的归属。如处方中的对乙酰氨基酚在制粒过程中容易降解，产生有毒性的对氨基酚，所以应该对已知降解产物――对氨基酚的检查作为已知杂质严格的控制。----对处方中较稳定成分的杂质可视研究结果不作为重点检查对象。如处方中的愈创木酚甘油醚（该成分非常稳定，在制剂的生产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中对其杂质进行检查。

如果主药以及各降解产物的色谱行为相差较大，可以选择两种或两种以上的色谱条件分别检查不同的降解产物，并分别对这些色谱条件进行详细完整的方法学验证，在测定条件方面，应该保证主药在检测波长条件下与各降解产物均能较好分离，并具有较好的检出限和定量限。4、杂质谱分析方法验证

指导原则药品质量标准分析方法验证药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则药物稳定性试验指导原则缓释、控释制剂指导原则微囊、微球与脂质体制剂指导原则细菌内毒素检查法应用指导原则目的：证明所采用的分析方法适合于相应的检测要求效能指标：评价分析方法的尺度效能指标包括:

精密度,准确度,检测限,定量限,选择性,线性与范围,耐用性(1)准确度（Accuracy）：

概念：测量值与真实值接近的程度表示:回收率

测定方法：回收试验+加样回收试验

操作方法：根据供试品的定量限与质量标准中该项目的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某项目的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。

可接受的标准：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。(2)精密度（Precision）：定义:

同一样品多次测量值之间相互接近的程度表示：标准偏差(s),相对标准偏差(RSD)重复性:

同一实验室,同一人多次测定的精密度。eg.配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。中间精密度:同一实验室，不同人，不同仪器测定的精密度。Eg.配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。重现性:

不同实验室，不同人测定的精密度(3)专属性（specificity）概念：指有其他成分（杂质、降解物、辅料等）可能存在情况下采用的方法能准确测定出被测物的特性)。

可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。(4)检测限（limitofdetection，LOD）概念：药物能被检出的最低浓度(µg/ml)

测定:信噪比法(S:N=3:1)可接受的标准：杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。(5)定量限（1imitofquantitation，LOQ）概念：药物能被定量测出的最低浓度(µg/ml)测定:信噪比法(S:N=10:1)可接受的标准：杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。(6)线性与范围（linearityandrange）：概念：待测物浓度与响应值成线性关系的浓度范围线性关系：Y=a+bx（r=0.9999)

线性程度：相关系数具体的验证方法：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接受的标准：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。(7)耐用性（robustness）:

测定条件稍有变动时，对测定结果的影响程度影响因素：被测溶液的稳定性，流动相的组成和pH，商品柱的品牌，柱温等。分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内。（8）系统适应性：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。（9）溶液稳定性：按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。

可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。

5、确定合理的杂质限度5、确定合理的杂质限度核心是杂质的安全性相关技术指导原则的要求（决策树）论证杂质安全性的相关文献资料杂质安全性研究资料上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量被仿药品的质量标准，杂质种类和水平（仿制药）杂质限度的确定指导原则要求被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）相关文献资料5、确定合理的杂质限度限度的确定原则1）除理化常数例外，其它项目限度的确定首先考虑安全性数据、临床研究数据、人体耐受性。2）适度考虑生产的可行性和质量的波动、药品的稳定性、分析方法的误差及检测能力等。3）注意规模化生产产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性。实际生产产品的质量不能低于进行安全性和有效性试验样品的质量，否则要重新进行安全性和有效性的评价。5、确定合理的杂质限度5、确定合理的杂质限度6、超过目标限度时的考虑采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）完善精制方法优化合成工艺控制原料及中间体的纯度变更合成路线完善包装及贮藏条件（针对降解产物）完善制剂处方工艺（针对降解产物）进行杂质安全性研究采用含有杂质的原料药或制剂采用分离的杂质单体6、超过目标限度时的考虑7、仿制药杂质研究的特点参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等）目标：杂质水平不超过被仿产品杂质对比研究：重要的研究手段前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到论证杂质对比研究结果分析杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品——试制品的杂质控制达到了研究目标杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品——改进工艺，降低杂质含量杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品——鉴定新杂质结构——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下——若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品——改进工艺，降低杂质水平工艺路线：起始原料，中间体质量控制；反应条件的控制；精制方法等。8、杂质研究与其它研究工作的关系与原料药制备工艺研究制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）杂质研究结果验证制备工艺的可行性杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持与制剂处方工艺研究处方工艺对杂质水平有重要影响

在原料药符合要求的前提下，制剂的处方工艺实际上决定了产品的杂质水平是否可接受杂质研究是评价处方工艺合理可行性的重要依据杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息若制剂中杂质水平超过预期目标，应改进完善处方工艺8、杂质研究与其它研究工作的关系与稳定性研究的关系杂质研究（降解途径、降解产物）是稳定性研究的重要内容是贮藏条件选择的重要依据稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺合理可行性的重要依据杂质限度需要结合稳定性考察结果确定（在符合安全性要求的前提下）四、杂质对照品的使用贯穿研发整个过程，涵盖注册标准、统一标准和药典标准。质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高。在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一。1、色谱系统适用性试验需要，即分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足，既可以是已知的“有关物质”，也可以是与主成分或“已知杂质”结构相近的指示性物质。2、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.5～2.0）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。3、该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。4、杂质定位需要。五、药品质量标准中杂质的命名1、通用名称：如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用名称，应直接采用该药品的通用名称（比如氯乙酰左卡尼汀的一个已知杂质为左卡尼汀，在质量标准中该杂质名称即为“左卡尼汀”）2、化学名称：一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比较简单，可根据《有机化学命名原则》直接采用化学名称。（如盐酸乙胺丁醇中的杂质（＋）-2-氨基丁醇）3、“某某杂质A、某某杂质B”的命名方式（如格列本脲的两个杂质在质量标准中分别命名为格列本脲杂质A、格列本脲杂质B，这种命名方式需要在标准后提供详细结构式和化学名称）4、注意：4-1、当只有一个已知杂质时，需要特别强调的是当只有一个已知杂质时，仍然应该以“某某杂质A”命名，不能只是“某某杂质”，否则，当将来标准中需要增加已知杂质时，命名会出现困难或混乱。4-2、“某某（待测药品的活性组分）杂质*（如A）对照品格列本脲杂质A”给出杂质对照品的全称，在同一质量标准中再次提到该杂质名称时可简称杂质A。4-3、某某（待测药品的活性组分）杂质*（如A）对照品：以盐酸比哌立登为例，在其质量标准中，其杂质对照品的名称是“比哌立登杂质A对照品，而不是“盐酸比哌立登杂质A对照品”。酸基亦然。4-4、如果B品种中采用的化学对照品在A品种中已经出现，应使用A品种中已经出现的对照品全称，同时，还应在括号中给出该杂质在B品种中的命名。如甲氧氯普胺杂质E和硫必利杂质C是同一物质，在盐酸硫必利杂质C检查项下“取20.0mg甲氧氯普胺杂质E对照品（硫必利杂质C），用……溶解”4-5、如果一个品种项下有多个杂质，而且除了取代基团的差异外，这些杂质都有共同的母核或化学结构，可以用一个通用的化学结构表述，取代基用R1、R2…表示4-6、如果该杂质有CAS号的话，可给出CAS号。六、复方制剂杂质控制的思考内容（一）首要研究对象的确定（二）复方制剂杂质来源归属研究（一）首要研究对象的确定1、复方制剂中各药物稳定性均较好，但含量相差较大，可主要针对含量较大的药物进行杂质研究（不推荐采用）。采用该方法研究应有明确文献支持小组分不会产生毒性的杂质，如产生毒性杂质，应对该毒性杂质进行定性研究并制定合理的限度予以控制。2、复方制剂中各药物结构差异可能较大，其稳定性亦不尽相同，稳定性相差较大时，在经过严格的实验验证或有明确的文献资料支持下，可主要针对不稳定药物的杂质进行研究。3、复方制剂中各药物的稳定性均较差，或者各药物含量相近、稳定性亦相近的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究。（一）首要研究对象的确定4、对组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。5、其他情况，如对双层或多层片但不同片层仅含单一组分的复方片剂，或多种色泽/形状颗粒且不同色泽/形状颗粒仅含单一组分的胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心切开、分拣等）将不同药物组分简单地分离，可参照各药物单方制剂的杂质检查方法分别进行研究。这些特殊剂型采用该方法时应注意药物之间有无迁移现象。（二）复方制剂杂质来源归属研究复方制剂的杂质研究，肯定是在对相应原料药及各自单方制剂研究的已有基础上的，因此，自然要借鉴已有的杂质研究成果。如果已有的杂质研究结果不充分，那么首先应研究其各自杂质的来源和特点。复方中杂质结构差异较大时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证由于复方制剂杂质数目多及来源的多样性，HPLC法应该是最常用或者说是首选的杂质检查方法。在采用紫外检测器时，使用二极管阵列检测器有着重要的意义，通过该检测器可获得各杂质的紫外光谱信息，有助于判断杂质检测波长选择的合理性，避免杂质的漏检，同时还可以进行峰纯度的检查。（二）复方制剂杂质来源归属研究建立了初步的色谱方法，对复方制剂中各药物、杂质、辅料能够有效分离检出之后，可采用以下方法对杂质进行分步归属研究：1、确定各自原料带入杂质在复方制剂测定方法中的归属，方法为分别测定各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品在确定的杂质检查色谱条件下的HPLC图谱，对上述图谱进行对比研究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。另外，可通过比较各原料药的HPLC图谱与原料药混合物的HPLC图谱初步确定原料药之间是否有相互作用；通过比较原料药混合物的HPLC图谱、辅料的HPLC图谱以及原辅料混合物的HPLC图谱，可初步确定原辅料之间是否有相互作用；通过比较原辅料混合物的HPLC图谱与制剂的HPLC图谱，可初步确定制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加。（电子刊物，化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路，张玉琥）（二）复方制剂杂质来源归属研究2、确定制剂工艺中新增杂质的归属，确定是辅料峰还是制剂过程的分解产物，方法为对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿影响因素试验，测定试验前后样品的HPLC图谱并进行比较分析，可明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物，对复方制剂中的降解产物进行归属，并可通过上述比较研究，基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新的杂质。（二）复方制剂杂质来源归属研究3、贮藏期（或加速实验）新增杂质的归属。方法为对各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行稳定性加速试验，测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与制剂长期留样试验样品的测定结果进行比较。通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各杂质的归属，明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物，为确定贮藏条件及质量控制重点建立基础。4、多种分析方法（几种色谱方式）、多种检测手段（包括多种检测器、多波长），特别是HPLC-MS联用技术在杂质研究和归属方面以及色谱峰中有无叠加方面能起重要作用。复方制剂的杂质研究方法

a.复方制剂中的已知杂质，宜采用杂质对照品法进行检查。

b.复方制剂中各杂质结构相近时，在确保方法专属性的前提下，可采用一种色谱条件进行杂质研究。

c.复方制剂中各杂质结构差异较大时，可采用不同检测方法进行研究。d.复方制剂中各主药稳定性相差较大时，可针对不稳定主药的杂质进行研究。e.复方制剂中各主药含量相差较大，但稳定性均较好，可主要针对含量较大的主药进行杂质研究。

f.复方制剂中各主药的稳定性均较差，或者各主药含量相近、稳定性亦相近的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究。

g.对组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。此时更应关注检测方法的专属性。

h.其他情况：对（双）多层片但不同片层仅含单一组分的复方片剂，或多种色泽/形状颗粒且不同色泽/形状颗粒仅含单一组分的胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心切开、分拣等）将不同主药组分简单地分离，可参照各主药单方制剂的杂质检查方法分别进行研究。这些特殊剂型采用该方法时应注意主药之间有无迁移现象。

七、化学药品杂质的药理毒理问题1、新药申报所需毒理研究资料2、杂质毒性及研究方法3、毒理资料来源及运用4、杂质基本认可得到合理控制的标准5、有害手性物质控制6、对杂质毒理研究的思想认识1、新药申报所需毒理研究资料（三）药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。2、杂质毒性及研究方法2-1、

毒性内容：長毒、慢毒、急毒、生殖毒性2-2、研究方法：2-2-1、文献检索2-2-2、科学试验-------动物实验a、体内实验法。b、体外实验法2-3、内容a、毒性b、剂量b1、致死量b2、最大无作用剂量(maximalno-effectlevel)b3、最小有作用剂量（minmaleffectlevel)c、效应和反应d、剂量效应关系和剂量反应关系e、损害作用与非损害作用

如果在毒理学研究中并未明显反映与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了表中报告限度，也可认为其杂质含量已经过了安全性验证。新产品上市后应继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析。对于用于某些适应症的药物，可以根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等对杂质的限度做适当的调整。当杂质的限度大于表中的规定时，可根据决策树来考虑下一步的研究。

3、毒理资料来源及运用3-1、文献查询3-1-1、化学物质毒性数据库

(ChemicalToxicityDatabase）本数据库为化学品毒性数据库，收载约15万个化合物（包括大量化学药物）的有关毒理方面的数据，如急性毒性、长期毒性、遗传毒性、致癌与生殖毒性及刺激性数据等，并提供数据来源。3-1-2、药用辅料手册(TheHandbookofPharmaceutic

alExcipients)

/excipients/index.html本数据库基于药用辅料手册(TheHandbookofPharmaceuticalExcipients，原著第六版)设计，该手册由全球药物制剂辅料生产技术的专家共同编写而成。3-1-3、各国药典3-1-4、MSDS数据库4、杂质基本认可得到合理控制的标准5、有害手性物质控制5、对杂质毒理研究的思想认识MagneticResonanceImaging磁共振成像发生事件作者或公司磁共振发展史1946发现磁共振现象BlochPurcell1971发现肿瘤的T1、T2时间长Damadian1973做出两个充水试管MR图像Lauterbur1974活鼠的MR图像Lauterbur等1976人体胸部的MR图像Damadian1977初期的全身MR图像

Mallard1980磁共振装置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振设备中国安科

2003诺贝尔奖金LauterburMansfierd时间MR成像基本原理实现人体磁共振成像的条件:人体内氢原子核是人体内最多的物质。最易受外加磁场的影响而发生磁共振现象(没有核辐射)有一个稳定的静磁场（磁体）梯度场和射频场：前者用于空间编码和选层，后者施加特定频率的射频脉冲，使之形成磁共振现象信号接收装置：各种线圈计算机系统：完成信号采集、传输、图像重建、后处理等

人体内的H核子可看作是自旋状态下的小星球。自然状态下，H核进动杂乱无章，磁性相互抵消zMyx进入静磁场后，H核磁矩发生规律性排列（正负方向），正负方向的磁矢量相互抵消后，少数正向排列（低能态）的H核合成总磁化矢量M，即为MR信号基础ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脉冲前的磁化矢量MzB:施加90度RF脉冲后的磁化矢量Mxy.并以Larmor频率横向施进C:90度脉冲对磁化矢量的作用。即M以螺旋运动的形式倾倒到横向平面ABC在这一过程中，产生能量

三、弛豫（Relaxation）回复“自由”的过程

1.

纵向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢复，“量变”高能态1H→低能态1H自旋—晶格弛豫、热弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能态1H高能态1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫时间：

MZ恢复到M0的2/3所需的时间

T1愈小、M0恢复愈快T2弛豫时间：MXY丧失2/3所需的时间；T2愈大、同相位时间长MXY持续时间愈长MXY与ST1加权成像、T2加权成像

所谓的加权就是“突出”的意思

T1加权成像（T1WI）----突出组织T1弛豫（纵向弛豫）差别

T2加权成像（T2WI）----突出组织T2弛豫（横向弛豫）差别。

磁共振诊断基于此两种标准图像磁共振常规h检查必扫这两种标准图像.T1的长度在数百至数千毫秒（ms）范围T2值的长度在数十至数千毫秒（ms）范围

在同一个驰豫过程中,T2比T1短得多

如何观看MR图像：首先我们要分清图像上的各种标示。分清扫描序列、扫描部位、扫描层面。正常或异常的所在部位---即在同一层面观察、分析T1、T2加权像上信号改变。绝大部分病变T1WI是低信号、T2WI是高信号改变。只要熟悉扫描部位正常组织结构的信号表现，通常病变与正常组织不会混淆。一般的规律是T1WI看解剖,T2WI看病变。磁共振成像技术－－图像空间分辨力，对比分辨力一、如何确定MRI的来源（一）层面的选择1.MXY产生（1H共振）条件

RF=ω=γB02.梯度磁场Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同频率的RF

特定层面1H激励、共振

3.层厚的影响因素

RF的带宽↓

GZ的强度↑层厚↓〈二〉体素信号的确定1、频率编码2、相位编码

M0↑--GZ、RF→相应层面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋进速度不同同频率一定时间后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋进频率不同位置不同（相位不同）〈三〉空间定位及傅立叶转换

GZ----某一层面产生MXYGX----MXY旋进频率不同

GY----MXY旋进相位不同（不影响MXY大小）

↓某一层面不同的体素，有不同频率、相位

MRS（FID）第三节、磁共振检查技术检查技术产生图像的序列名产生图像的脉冲序列技术名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE压脂压水MRA短TR短TE－－T1W长TR长TE－－T2W增强MR最常用的技术是：多层、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技术磁共振扫描时间参数：TR、TE磁共振扫描还有许多其他参数：层厚、层距、层数、矩阵等序列常规序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反转恢复（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高级序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三维成像（SPGR）弥散成像（DWI）关节运动分析是一种成像技术而非扫描序列自旋回波（SE）必扫序列图像清晰显示解剖结构目前只用于T1加权像快速自旋回波（FSE）必扫序列成像速度快多用于T2加权像梯度回波（GE）成像速度快对出血敏感T2加权像水抑制反转恢复（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶显示清晰判断病灶成份脂肪抑制反转恢复（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信号判断病灶成分其它组织显示更清晰血管造影（MRA）无需造影剂TOF法PC法MIP投影动静脉分开显示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系统成像胆道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于诊断梗阻扩张超高空间分辨率扫描任意方位重建窄间距重建技术大大提高对小器官、小病灶的诊断能力三维梯度回波（SPGR） 早期诊断脑梗塞

弥散成像MRI的设备一、信号的产生、探测接受1.磁体（Magnet）:静磁场B0（Tesla,T）→组织净磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常导型（resistivemagnet）超导型（superconductingmagnet）磁体屏蔽（magnetshielding）2.梯度线圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z轴的磁场梯度功率、切换率3.射频系统（radio-frequencesystem，RF）

MR信号接收二、信号的处理和图象显示数模转换、计算机，等等；MRI技术的优势1、软组织分辨力强（判断组织特性）2、多方位成像3、流空效应（显示血管）4、无骨骼伪影5、无电离辐射，无碘过敏6、不断有新的成像技术MRI技术的禁忌证和限度1.禁忌证

体内弹片、金属异物各种金属置入：固定假牙、起搏器、血管夹、人造关节、支架等危重病人的生命监护系统、维持系统不能合作病人，早期妊娠，高热及散热障碍2.其他钙化显示相对较差空间分辨较差（体部，较同等CT）费用昂贵多数MR机检查时间较长1.病人必须去除一切金属物品，最好更衣，以免金属物被吸入磁体而影响磁场均匀度，甚或伤及病人。2.扫描过程中病人身体（皮肤）不要直接触碰磁体内壁及各种导线，防止病人灼伤。3.纹身（纹眉）、化妆品、染发等应事先去掉，因其可能会引起灼伤。4.病人应带耳塞，以防听力损伤。扫描注意事项颅脑MRI适应症颅内良恶性占位病变脑血管性疾病梗死、出血、动脉瘤、动静脉畸形（AVM）等颅脑外伤性疾病脑挫裂伤、外伤性颅内血肿等感染性疾病脑脓肿、化脓性脑膜炎、病毒性脑炎、结核等脱髓鞘性或变性类疾病多发性硬化（MS）等先天性畸形胼胝体发育不良、小脑扁桃体下疝畸形等脊柱和脊髓MRI适应证1.肿瘤性病变椎管类肿瘤（髓内、髓外硬膜内、硬膜外），椎骨肿瘤（转移性、原发性）2.炎症性疾病脊椎结核、骨髓炎、椎间盘感染、硬膜外脓肿、蛛网膜炎、脊髓炎等3.外伤骨折、脱位、椎间盘突出、椎管内血肿、脊髓损伤等4.脊柱退行性变和椎管狭窄症椎间盘变性、膨隆、突出、游离，各种原因椎管狭窄，术后改变，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脱髓鞘疾病（如MS），脊髓萎缩7.先天性畸形胸部MRI适应证呼吸系统对纵隔及肺门区病变显示良好，对肺部结构显示不如CT。胸廓入口病变及其上下比邻关系纵隔肿瘤和囊肿及其与大血管的关系其他较CT无明显优越性心脏及大血管大血管病变各类动脉瘤、腔静脉血栓等心脏及心包肿瘤，心包其他病变其他（如先心、各种心肌病等）较超声心动图无优势，应用不广腹部MRI适应证主要用于部分实质性器官的肿瘤性病变肝肿瘤性病变，提供鉴别信息胰腺肿瘤，有利小胰癌、胰岛细胞癌显示宫颈、宫体良恶性肿瘤及分期等，先天畸形肿瘤的定位（脏器上下缘附近）、分期胆道、尿路梗阻和肿瘤，MRCP，MRU直肠肿瘤骨与关节MRI适应证X线及CT的后续检查手段－－钙质显示差和空间分辨力部分情况可作首选：1.累及骨髓改变的骨病（早期骨缺血性坏死，早期骨髓炎、骨髓肿瘤或侵犯骨髓的肿瘤）2.结构复杂关节的损伤（膝、髋关节）3.形状复杂部位的检查（脊柱、骨盆等）软件登录界面软件扫描界面图像浏览界面胶片打印界面报告界面报告界面2合理应用抗菌药物预防手术部位感染概述外科手术部位感染的2/3发生在切口医疗费用的增加病人满意度下降导致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑战，止血和疼痛目前已较好解决感染仍是外科医生面临的重大问题，处理不当，将产生严重后果外科手术部位感染占院内感染的14%～16%，仅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院内感染第3位严重手术部位的感染——病人的灾难，医生的梦魇

预防手术部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手术部位感染的40%–60%可以预防围手术期使用抗菌药物的目的外科医生的困惑★围手术期应用抗生素是预防什么感染？★哪些情况需要抗生素预防？★怎样选择抗生素？★什么时候开始用药？★抗生素要用多长时间？定义：指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染分类：切口浅部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定义和分类二、SSI诊断标准——切口浅部感染

指术后30天内发生、仅累及皮肤及皮下组织的感染，并至少具备下述情况之一者：

1．切口浅层有脓性分泌物

2．切口浅层分泌物培养出细菌

3．具有下列症状体征之一：红热，肿胀，疼痛或压痛，因而医师将切口开放者（如培养阴性则不算感染）

4．由外科医师诊断为切口浅部SSI

注意：缝线脓点及戳孔周围感染不列为手术部位感染二、SSI诊断标准——切口深部感染

指术后30天内（如有人工植入物则为术后1年内）发生、累及切口深部筋膜及肌层的感染，并至少具备下述情况之一者：

1.切口深部流出脓液

2.切口深部自行裂开或由医师主动打开，且具备下列症状体征之一：①体温＞38℃；②局部疼痛或压痛

3.临床或经手术或病理组织学或影像学诊断，发现切口深部有脓肿

4.外科医师诊断为切口深部感染

注意：感染同时累及切口浅部及深部者，应列为深部感染

二、SSI诊断标准—器官／腔隙感染

指术后30天内（如有人工植入物★则术后1年内）、发生在手术曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通过手术打开或其他手术处理，并至少具备以下情况之一者：

1.放置于器官/腔隙的引流管有脓性引流物

2.器官/腔隙的液体或组织培养有致病菌

3.经手术或病理组织学或影像学诊断器官/腔隙有脓肿

4.外科医师诊断为器官/腔隙感染

★人工植入物：指人工心脏瓣膜、人工血管、人工关节等二、SSI诊断标准—器官／腔隙感染

不同种类手术部位的器官/腔隙感染有：

腹部：腹腔内感染（腹膜炎，腹腔脓肿）生殖道：子宫内膜炎、盆腔炎、盆腔脓肿血管：静脉或动脉感染三、SSI的发生率美国1986年～1996年593344例手术中，发生SSI15523次，占2.62%英国1997年～2001年152所医院报告在74734例手术中，发生SSI3151例，占4.22%中国？SSI占院内感染的14～16%，仅次于呼吸道感染和泌尿道感染三、SSI的发生率SSI与部位：非腹部手术为2%～5%腹部手术可高达20%SSI与病人：入住ICU的机会增加60%再次入院的机会是未感染者的5倍SSI与切口类型：清洁伤口 1%～2%清洁有植入物 ＜5%可染伤口＜10%手术类别手术数SSI数感染率(%)小肠手术6466610.2大肠手术7116919.7子宫切除术71271722.4肝、胆管、胰手术1201512.5胆囊切除术8222.4不同种类手术的SSI发生率：三、SSI的发生率手术类别SSI数SSI类别（%）切口浅部切口深部器官/腔隙小肠手术6652.335.412.3大肠手术69158.426.315.3子宫切除术17278.813.57.6骨折开放复位12379.712.28.1不同种类手术的SSI类别：三、SSI的发生率延迟愈合疝内脏膨出脓肿，瘘形成。需要进一步处理这里感染将导致:延迟愈合疝内脏膨出脓肿、瘘形成需进一步处理四、SSI的后果四、SSI的后果在一些重大手术，器官/腔隙感染可占到1/3。SSI病人死亡的77%与感染有关，其中90%是器官/腔隙严重感染

——InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(40:247-280SSI的死亡率是未感染者的2倍五、导致SSI的危险因素（1）病人因素：高龄、营养不良、糖尿病、肥胖、吸烟、其他部位有感染灶、已有细菌定植、免疫低下、低氧血症五、导致SSI的危险因素（2）术前因素：术前住院时间过长用剃刀剃毛、剃毛过早手术野卫生状况差（术前未很好沐浴）对有指征者未用抗生素预防五、导致SSI的危险因素（3）手术因素：手术时间长、术中发生明显污染置入人工材料、组织创伤大止血不彻底、局部积血积液存在死腔和/或失活组织留置引流术中低血压、大量输血刷手不彻底、消毒液使用不当器械敷料灭菌不彻底等手术特定时间是指在大量同种手术中处于第75百分位的手术持续时间其因手术种类不同而存在差异超过T越多，SSI机会越大五、导致SSI的危险因素（4）SSI危险指数（美国国家医院感染监测系统制定）：病人术前已有≥3种危险因素污染或污秽的手术切口手术持续时间超过该类手术的特定时间（T）

（或一般手术＞2h)六、预防SSI干预方法根据指南使用预防性抗菌药物正确脱毛方法缩短术前住院时间维持手术患者的正常体温血糖控制氧疗抗菌素的预防/治疗预防

在污染细菌接触宿主手术部位前给药治疗

在污染细菌接触宿主手术部位后给药

防患于未然六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用147预防和治疗性抗菌素使用目的：清洁手术：防止可能的外源污染可染手术：减少粘膜定植细菌的数量污染手术：清除已经污染宿主的细菌六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用148需植入假体，心脏手术、神外手术、血管外科手术等六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用预防性抗菌素使用指征：可染伤口(Clean-contaminatedwound)污染伤口（Contaminatedwound）清洁伤口（Cleanwound）但存在感染风险六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用预防性抗菌素显示有效的手术有：妇产科手术胃肠道手术(包括阑尾炎)口咽部手术腹部和肢体血管手术心脏手术骨科假体植入术开颅手术某些“清洁”手术六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用

理想的给药时间？目前还没有明确的证据表明最佳的给药时机研究显示：切皮前45～75min给药，SSI发生率最低，且不建议在切皮前30min内给药影响给药时间的因素:所选药物的代谢动力学特性手术中污染发生的可能时间病人的循环动力学状态止血带的使用剖宫产细菌在手术伤口接种后的生长动力学

手术过程

012345671hr2hrs6hrs1day3-5days细菌数logCFU/ml六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用154术后给药，细菌在手术伤口接种的生长动力学无改变

手术过程抗生素血肿血浆六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用Antibioticsinclot

手术过程

血浆中抗生素予以抗生素血块中抗生素血浆术前给药，可以有效抑制细菌在手术伤口的生长六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用156ClassenDC,etal..NEnglJMed1992;326:281切开前时间切开后时间予以抗生素切开六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用不同给药时间，手术伤口的感染率不同NEJM1992;326:281-6投药时间感染数（%）相对危险度(95%CI)早期（切皮前2-24h）36914(3.8%)6.7(2.9-14.7)4.3手术前（切皮前45-75min)170810(0.9%)1.0围手术期（切皮后3h内）2824(1.4%)2.4(0.9-7.9) 2.1手术后（切皮3h以上）48816(3.3%)5.8(2.6-12.3)

5.8全部284744(1.5%)似然比病人数六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用结论：抗生素在切皮前45-75min或麻醉诱导开始时给药，预防SSI效果好158六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用切口切开后，局部抗生素分布将受阻必须在切口切开前给药！！！抗菌素应在切皮前45～75min给药六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？有效安全杀菌剂半衰期长相对窄谱廉价六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用抗生素的选择原则：各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用

手术最可能的病原菌预防用药选择胆道手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢哌酮或

(如脆弱类杆菌）头孢曲松阑尾手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢噻肟；

(如脆弱类杆菌）＋甲硝唑结、直肠手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢曲松或

(如脆弱类杆菌）头孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手术革兰阴性杆菌头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术革兰阴性杆菌，肠球菌头孢呋辛或头孢曲松或

B族链球菌，厌氧菌头孢噻肟；+甲硝唑莫西沙星（可单药应用）注:各种手术切口感染都可能由葡萄球菌引起六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用单次给药还是多次给药？没有证据显示多次给药比单次给药好伤口关闭后给药没有益处多数指南建议24小时内停药没有必要维持抗菌素治疗直到撤除尿管和引流管手术时间延长或术中出血量较大时可重复给药细菌污染定植感染一次性用药用药24h用药4872h数小时从十数小时到数十小时六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用用药时机不同，用药期限也应不同短时间预防性应用抗生素的优点：六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用减少毒副作用不易产生耐药菌株不易引起微生态紊乱减轻病人负担可以选用单价较高但效果较好的抗生素减少护理工作量药品消耗增加抗菌素相关并发症增加耐药抗菌素种类增加易引起脆弱芽孢杆菌肠炎MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）定植六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用延长抗菌素使用的缺点：六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？正确的给药方法：六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用应静脉给药，2030min滴完肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血液和组织的药物浓度，不宜采用常用的-内酰胺类抗生素半衰期为12h，若手术超过３４h，应给第２个剂量，必要时还可用第３次可能有损伤肠管的手术，术前用抗菌药物准备肠道局部抗生素冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡不应将日常全身性应用的抗生素应用于伤口局部（诱发高耐药）必要时可用新霉素、杆菌肽等抗生素缓释系统（PMMA—青大霉素骨水泥或胶原海绵)局部应用可能有一定益处六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用不提倡局部预防应用抗生素：时机不当时间太长选药不当，缺乏针对性六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用预防用药易犯的错误：在开刀前45-75min之内投药按最新临床指南选药术后24小时内停药择期手术后一般无须继续使用抗生素大量对比研究证明，手术后继续用药数次或数天并不能降低手术后感染率若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次小结预防SSI干预方法

——正确的脱毛方法用脱毛剂、术前即刻备皮可有效减少SSI的发生手术部位脱毛方法与切口感染率的关系：备皮方法 剃毛备皮 5.6%

脱毛0.6%备皮时间 术前24小时前 ＞20%

术前24小时内 7.1%

术前即刻 3.1%方法/时间 术前即刻剪毛 1.8%

前1晚剪/剃毛 4.0%THANKYOUMagneticResonanceImagingPART01磁共振成像发生事件作者或公司磁共振发展史1946发现磁共振现象BlochPurcell1971发现肿瘤的T1、T2时间长Damadian1973做出两个充水试管MR图像Lauterbur1974活鼠的MR图像Lauterbur等1976人体胸部的MR图像Damadian1977初期的全身MR图像

Mallard1980磁共振装置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振设备中国安科

2003诺贝尔奖金LauterburMansfierd时间PART02MR成像基本原理实现人体磁共振成像的条件:人体内氢原子核是人体内