EGFR突变阳性肺癌的治疗策略

EGFR突变阳性肺癌的治疗策略我们处于肺癌个体化治疗时代腺癌的驱动基因LCMC(USA)MSN(法国)中国日本EGFR17%13%40%50%KRAS22%28%7%15%ELM4-ALK7%2%7%5%BRAF2%2%2%1%HER21%1%NA3%PIK3CA1%1%4%NAPTENNANA6%NAMET扩增1%1%5%4%Nil46%33%29%22%KrisASCO2011PlanchardELCC2012WuJSMO2011MitsudomiJCCO2010EGFR突变带来的个体化治疗LynchNEJM2004PaezScience2004IPASS：EGFR突变与PFSMoketalNEJM361:9472009亚组间治疗交互检验p<0.0001EGFR突变亚组EGFR无突变亚组吉非替尼(n=132)

卡铂紫杉醇(n=129)

13271311130129377210108103吉非替尼卡铂紫杉醇处风险

:9142100851410002158吉非替尼(n=91)

卡铂紫杉醇(n=85)

HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)

卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)

卡铂紫杉醇事件数,70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月ITT人群

协变量的Cox分析IPASS:吉非替尼一线治疗改善生活质量因果分析P值来自包括协变量WHOPS、吸烟史及性别在内的逻辑回归吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)

=3.01

(1.79,5.07)

p<0.001131128131128131128OR(95%CI)

=3.96

(2.33,6.71)

p<0.001OR(95%CI)

=2.70

(1.58,4.62)

p<0.001n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)

=0.31

(0.15,0.65)

p=0.002898089808980OR(95%CI)

=0.35

(0.16,0.79)

p=0.011OR(95%CI)

=0.28

(0.14,0.55)

p<0.001n=EGFRM+EGFRM-MoketalNEJM361:9472009EGFRTKI一线治疗EGFR突变患者的

六项随机研究作者研究N(EGFR突变)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6月RoselletalEURTAC17558%vs15%9.7vs5.2月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,在克唑替尼首个临床研究PROFILE1001研究中，克唑替尼对于ALK+患者良好的疗效（61%ORR，10mPFS）。PROFILE1007:研究设计主要入组标准中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC既往1次化疗(含铂)ECOGPS0−2可测量疾病允许接受过治疗的脑转移N=318克唑替尼

250mgBIDPO,q21d(n=159)培美曲塞500mg/m2

或多西他赛75mg/m2

IV,d1,q21d(n=159)PROFILE1007:NCT00932893终点主要PFS(RECIST1.1,独立影像学评估)次要ORR,DCR,DROS安全性患者自述结果(EORTCQLQ-C30,LC13)随机PD后交叉入组到PROFILE1005研究的克唑替尼组a分层因素:ECOGPS(0/1vs2),脑转移(有/无),与既往EGFRTKI(是/否)a主要终点:独立影像学评估的PFS

(ITT人群)无进展生存绿(%)100806040200 0 5 10 15 20 25时间(月) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0处危险克唑替尼PEM/DOC

克唑替尼(n=173)PEM/DOC(n=174)事件数,n(%)100(58)127(73)中位(月)7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37to0.64)P<0.001PEM/DOC,培美曲塞/多西他赛NSCLC中的ROS1重排NSCLC中的发生率~1%(也出现部分GBM和胆管上皮癌患者中)年轻不或轻度吸烟的腺癌患者中发生率升高与其他致癌驱动基因不重叠Bergethonetal.,JCO30(8):863-70,2012;Takeuchietal.,NatMed18(3):378-81,2012TPM3-ROS1SDC4-ROS1CD74-ROS1EZR-ROS1LRIG3-ROS1ROS1SLC34A2-ROS1晚期ROS1+NSCLC患者的肿瘤缓解汇总(N=14*)缓解/疾病稳定持续时间单位为周

*疗效可评估人群，排除早期死亡、缓解不明确与不可测量患者

‡肿瘤为异常FISH表达，后续证实为ROS1融合阴性

+,治疗正在进行：对于正在进行患者，缓解/疾病稳定持续时间定义为从首次记录肿瘤缓解/首次给药至末次可获得治疗记录的时间；对于中止治疗患者，持续时间计算至进展或死亡的时间自基线变化(%)100806040200–20–40–60–80–100PDSDPRCR4+12+22+1844+20+35+48+15+16+18+‡8+DatainthedatabaseasofApril19,2012Abstract7508:为什么一线应用EGFR-TKI？医生为何向EGFR突变患者

一线推荐化疗？EGFRTKI一线与二线治疗

无差异RoselletalNEJM361,2009IPASS研究中OS无获益FukuokaandMoketalJCO29,2010研究患者人群NPFS(月)OS(月)TKI化疗G化疗IPASS亚裔、轻-中度不吸烟、腺癌261G956321.621.9FirstSIGNAL韩国、不吸烟腺癌42G8467306265NEJ002日本,228G10.8↓10.85.4↓5.430.5↓27.7236↓26.6WJTOG3405日本

172G92↓9.663↓6.630.9↓35.5N/A↓38.8OPTIMAL中国154E13.14.622.728.8EURTAC高加索裔EGFR突变173E9.75.219.319/5EGFRTKI治疗EGFR突变患者总生存期无差异因此，无所谓何时给予EGFR-TKIEGFR突变患者一线化疗

有哪些危险？EGFRTKI一线与二线治疗

无差异？RoselletalNEJM361,2009OPTIMAL研究设计IIIB/IV期既往未化疗的NSCLC患者

(ECOGPS0–2)

EGFR

突变(外显子19缺失或外显子21L858R点突变)

n=165随机(1:1)吉西他滨

(G;1,000mg/m2d1,d8)联合卡铂(C;AUC=5d1)q3w最多4周期n=72(ITT)PD厄洛替尼150mg/dn=82(ITT)PD*正吸烟：终生吸烟>100支且正吸烟或戒烟<1年;曾吸烟：终生吸烟>100支且戒烟≥1年;不吸烟：终生吸烟≤100支或从不吸烟ECOGPS=东部肿瘤协作组织体力状态;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=总缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;安全性;QoL(次要终点)分层因素:EGFR

突变类型(外显子19突变vs外显子21L858R点突变)组织学(腺癌vs非腺癌)吸烟状态*(正或曾吸烟vs不吸烟)ZhouetalLancetOncology2011总生存(ITT)处危险患者厄洛替尼8281736450402030GC72686053453919301.00.80.60.40.200510152025303540时间(月)OSn事件数n(%)中位(月)95%CI厄洛替尼8250(61)22.6920.07–30.39GC7242(58)28.8522.87–31.47Log-rankp=0.6915HR(95%CI):1.04(0.69–1.58)nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.29–22.87单用TKI组3322(67)20.6716.62–28.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)‡EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001OPTIMAL研究中TKI与化疗对OS的影响治疗期间未能接受EGFRTKI治疗的患者生存期最短你更不希望失去哪个？吉非替尼化疗二/三线治疗死亡二/三线治疗死亡化疗吉非替尼二/三线治疗死亡化疗x超过20-24个月12月一线接受化疗的患者面临无法接受EGFRTKI的风险一线接受化疗的EGFR突变患者

会错过接受EGFRTKI的机会EGFRTKI一线治疗获益KumaretalJClinOncol2008;26(10):1742-51.EGFR

“成瘾”致癌外显子21编码了活化环，外显子19从C螺旋中去除残留这些部位的突变改变了平衡，因此有利于活化状态活化状态诱导了下游促存活与促凋亡活性结果是肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号快速缓解的获益吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+OR(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-OR(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)OR>1提示吉非替尼缓解的机会更大71.2%47.3%1.1%23.5%MoketalNEJM361:9472009中位至症状改善时间8天突变阳性患者突变阳性患者7项随机研究的获益作者研究N(EGFR突变+)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6月RoselletalEURTAC13556%vs18%9.2vs4.8月YangetalLUXLung334556%vs22%11.1vs6.9月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010;YangetalASCO2012取得阳性结果的随机III期研究数培美曲塞一线化疗1培美曲塞维持治疗1贝伐珠单抗一线治疗2III期肺癌同步放化疗2生活质量快速改善的获益因果分析P值来自包括协变量WHOPS、吸烟史及性别在内的逻辑回归吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)

=3.01

(1.79,5.07)

p<0.001131128131128131128OR(95%CI)

=3.96

(2.33,6.71)

p<0.001OR(95%CI)

=2.70

(1.58,4.62)

p<0.001n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)

=0.31

(0.15,0.65)

p=0.002898089808980OR(95%CI)

=0.35

(0.16,0.79)

p=0.011OR(95%CI)

=0.28

(0.14,0.55)

p<0.001n=EGFRM+EGFRM-MoketalNEJM361:9472009治疗CNS转移的获益外显子19突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后PoonandMokOncology67:174,2004

主要终点：PFS

次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据颅内病灶PD或出现脑转移症状厄洛替尼150mg/天

IV期NSCLC一线含铂双药治疗后无症状脑转移腺癌或EGFR突变（n=48）TKI单药治疗（CTONG0803）

治疗伴无症状脑转移的NSCLCWuetalAnnalsOncologyePubNov20128EGFR突变+/15例野生型/25例未知RR58.3%PFS

9.6月PFSi(颅内)10.1月OS18.9月WuetalAnnalsOncologyePubNov2012TKI单药治疗（CTONG0803）

治疗伴无症状脑转移的NSCLC选择更好的EGFRTKI？不同临床研究中

EGFR

活化突变NSCLC的PFS厄洛替尼吉非替尼中位PFS(月)1614121086420SLCGEURTACOPTIMALIPASSFirst-

SIGNALWJTOG3405NEJSG002WJTOG3405:IIIB/IV期患者(全组中位PFS9.2个月)Rosell,etal.NEJM2009;Janne,etal.ASCO2010;Zhou,etal.ESMO2010;Mok,etal.NEJM2009Lee,etal.WCLC2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEJM2010;YangetalASCO2012注册研究中

EGFR

活化突变NSCLC的PFS厄洛替尼吉非替尼中位PFS(月)1614121086420EURTACIPASSWJTOG3405:IIIB/IV期患者(全组中位PFS9.2个月)Rosell,etal.NEJM2009;Mok,etal.NEJM2009YangetalASCO2012LUXlung3Kim2011：头对头比较

易瑞沙与厄洛替尼的临床研究前瞻性、头对头比较两个TKI疗效的临床研究KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.易瑞沙250mg/d(n=48)厄洛替尼150mg/d(n=48)客观缓解率无进展生存期不良反应总生存期生活质量随机分组主要入组条件IIIB/IV期NSCLC(包括复发/转移性NSCLC)年龄18岁预期生存12周体力状态0-2既往不可耐受或一线治疗失败EGFR基因敏感突变或在下列3项临床特点中至少有2项女性腺癌不吸烟客观缓解率易瑞沙组与厄洛替尼组客观缓解率(%)P=0.269KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.无进展生存期易瑞沙组与厄洛替尼组相当中位PFS易瑞沙(n=48)4.9个月厄洛替尼(n=48)3.1个月无进展生存概率时间(月)241.00612180.80.60.40.20.0P=0.336KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.易瑞沙耐受性良好，不良反应发生率低KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.不良事件发生率(%)P=0.003P=0.027CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼

治疗EGFR外显子21突变患者晚期NSCLC腺癌EGFR外显子21突变一线治疗PS0-1随机厄洛替尼150mgqd吉非替尼250mgqd11N=200更多易瑞沙与厄洛替尼头对头的对比，请期待CTONG0901研究LUXLung3:ASCO2012随机2:1根据EGFR突变分层(Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔)阿法替尼40mg/d†顺铂+培美曲塞75mg/m2+500mg/m2i.v.q21d,最多6周期主要终点:PFS(RECIST1.1,独立评估)‡次要终点:ORR,DCR,DoR,肿瘤缩小,OS,PRO§,安全性,PKIIIB(湿性)/IV期非腺癌(AJCC第6版)EGFR突变肿瘤(中心实验室检测;TherascreenEGFR29*RGQPCR)主要PFS分析(独立评估)样本量：需要217个独立事件数以检测到HR0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，90%的效力、双侧5%的显著性水平下YangetalASCO2012PFS1.00.80.60.40.20.0处危险

阿法替尼 204 169 143 115 75 49 30 10 3 0

Cis/Pem 104 62 35 17 9 6 2 2 0 0PFS(月) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27阿法替尼

n=204Cis/pem

n=104PFS事件,n(%)130(64)61(59)中位PFS(月)13.66.9HR

(95%CI)0.47(0.34–0.65)

P<0.0001PFS:常见突变(Del19/L858R)

独立评估–Del19/L858R(n=308)YangJC,etal.毒性资料阿法替尼

(n=229)Cis/pem

(n=111)所有级别†(%)3级(%)4级(%)所有级别†(%)3级(%)4级(%)腹泻218(95.2)33(14.4)017(15.3)00皮疹/痤疮*204(89.1)37(16.2)07(6.3)00口腔炎/粘膜炎*165(72.1)19(8.3)1(0.4)17(15.3)1(0.9)0甲沟炎130(56.8)26(11.4)0000皮肤干燥67(29.3)1(0.4)02(1.8)00恶心41(17.9)2(0.9)073(65.8)4(3.6)0食欲减退47(20.5)7(3.1)059(53.2)3(2.7)0乏力*40(17.5)3(1.3)052(46.8)14(12.6)0呕吐39(17.0)7(3.1)047(42.3)3(2.7)0中性粒细胞减少2(0.9)1(0.4)035(31.5)17(15.3)3(2.7)贫血7(3.1)1(0.4)031(27.9)5(4.5)2(1.8)YangJC,etal.*分组术语

†公布的不