移植物抗宿主病(GVHD)新药开发攻略

移植物抗宿主病（GVHD）新药开发攻略移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植（HCT）后一种严重的并发症,有10%-50%的HCT患者因受体受到供体免疫系统攻击而产生免疫反应，导致炎症形成、组织损伤和器官衰竭。PeriflheraJtowdBM0LyvnplnrwteBBOIWTOUGWFIBROSISTEFl'1ifDducin|GVHDTargelorgansaGVHDPeriflheraJtowdBM0LyvnplnrwteBBOIWTOUGWFIBROSISTEFl'1ifDducin|GVHDTargelorgansaGVHD-cGVHD急性和慢性GVHD发病期的变化按进行HCT术后100天发病为界，短于100天发病的为急性GVHD，晚于100天发病的为慢性GVHD。急性GVHD主要以Th1型细胞因子为主,包括IL-1p、IL-6和IFN-y等，主要引起皮肤、胃肠道和肝脏损伤等不良反应。而慢性GVHD发病除涉及主要以Th2和Th17型炎症因子外,巨噬细胞和B细胞也发挥了作用,巨噬细胞产生的转化生长因子坯TGF-B）的水平升高会损害T-reg功能，使得炎症反应加剧。同时，供体B细胞的稳态和耐受机制被扰乱使得记忆功能下降，被宿体抗原激活后B细胞快速扩增,引起除了皮肤、胃肠道、肝脏外,更多部位包括肺部和眼睛等感染。Incyte两款JAK抑制剂的两种结局JAK抑制剂在包括类风湿关节炎、斑秃、特应性皮炎等各类自身免疫疾病中都大放异彩，不过Incyte/诺华合作开发的JAK1/2抑制剂芦可替尼却走出了一条不一样的路。继2011年和2014年被美国FDA批准用于骨髓纤维化、真性红细胞增多症后，又于2019年获批成为首个治疗类固醇难治的12岁及以上儿童及成人急性GVHD的JAK抑制剂。从机制上看,JAK1/2对GVHD发病主要炎症因子IL-邛、IL-6和IFN-Y等信号传导起重要作用,因此JAK抑制剂也许可以是GVHD治疗的理想选择,芦可替尼的获批也印证了这一点。在单臂REACH1试验中,49例可评价患者第28天的ORR达57%、CR达31%。在REACH2研究中，与BAT治疗组相比丿akavi治疗组在第28天ORR显著提高(62%vs39%,p<0.001)，达到了研究的主要终点。同时，芦可替尼也积极拓展慢性GVHD的适应症,今年7月宣布单药对比BAT治疗组的III期试验Reach3达到主要终点。有望将适应症继续扩大。芦可替尼和Itacitinib在GVHD临床开发对比

药物芦可替尼（二^治疗）Itadtinib（-域治疗）急性GVHD主要轄点：28天ORR；次要终点：非呈发死亡率T总主存期（OS]、AE和SAE发生率Reachl（NCT02953678）:单臂II期「芦可替尼联合皮质类固醇治疗1卜IV类固醇难治性急性GWHD;202年5月批隹上市:.ReachZ（NCT02913261}:芦可替尼对比最佳支持治疗,202年10月达到主要终点Gravitas-301(NCT031B9604):itaciitiniibvsplacebo2020年1月宣布失败慢性GVHD卡要终点：24周应答率；次要线点：无复发生存率、GVHD症状分值Reach3(NCT03112603):Jakaiivsbestavailabletherapy;2020年4月达到主要线点Gravitas-309(NCT03584516):itacitinibvsplacebo,primarycompletion2023预防GVHD/Gravitas-119目前芦可替尼在美国以外的商业权益归诺华获得，Incyte只拥有美国市场权益，但是2019年销售收入仍达16.85亿美元，占Incyte全球收入的78%。虽然从产品线上看Incyte坐拥三个炙手可热的JAK抑制剂，但自从2019年放弃与礼来共同开发巴瑞替尼后，目前仅获得特许权使用费。akafI」akaviAKZF$何5胡CiiumiantJAKAVICLUSG□LUMAN!YEAR卜M咒rnakafI」akaviAKZF$何5胡CiiumiantJAKAVICLUSG□LUMAN!YEAR卜M咒rnI0OMll；LLSGEX财ling朋阳i-s證n】Lwn吞aluh口NttJndclildIcLu^igIncyte2015至2019年产品销售额占比在努力扩展芦可替尼适应症的同时，Incyte也在努力摆脱押宝一个产品的局面,寄希望于JAK1抑制剂Itacitinib，但在一线治疗的关键III期GRAVITAS-301研究中失败，与皮质类固醇单药剂相比，Itacitinib联合皮质类固醇一线治疗II-IV类急性GVHD的28天总体缓解率未能达到显著性差异(66.4%vs74%)，未达到试验假设的改善16%。但根据事后分析发现，Itacitnib组患者获得CR率显著高于安慰剂组，且因不耐受或不应答而中止试验的患者比率也更低。目前Itacitinib还在继续开展一线治疗慢性GVHD的研究，和与钙调神经磷酸酶抑制剂联用作为GVHD预防性治疗的试验。2018年12月信达从Incyte获得了包括Itacitnib在内三款药物在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化权利，目前在国内开展I/II期临床试验。治疗慢性GVHD的B细胞与T细胞通路相对于急性GVHD，慢性GVHD的发病机制更为复杂，通常分为3个阶段：急性炎症，慢性炎症免疫力失调和异常组织修复持续导致纤维化。目前开发的慢性GVHD治疗药物集中在抑制第2阶段，包括抑制同种异体反应性T细胞，恢复Treg的功能，抑制B细胞或其信号通路等。移植后受者体内B细胞持续缺乏期，此时正常B细胞的存活和增殖需要的B细胞活化因子(Bcellactivatingfactor，BAFF)水平会持续升高，直至B细胞恢复正常，但发生cGVHD患者在移植后BAFF水平持续升高但B细胞水平升高，使得B细胞在体内达到超活化状态。除了BAFF，B细胞的抗原特异性B细胞受体(BCR)被抗原活化后，B细胞接头BLNK和脾酪氨酸激酶(SYK)的磷酸化随之增加，共同激活NF-kB和ERK信号通路调控B细胞的异常扩增。所以靶向这任一信号传导过程都认为可以抑制B细胞信号通路。伊布替尼抑制BTK和T细胞受体相关的白细胞介素2诱导型激酶(ITK)，基于一个单臂II期试验Study1129在2017年8月被FDA批准，成为唯——个二线及以后的慢性GVHD治疗药物。目前Acalabrutinib也在进行慢性GVHD的临床试验。伊布替尼抑制B细胞信号通路的相关机制目前慢性GVHD领域另一个最有希望上市的新药则是抑制T细胞信号通路的KD025(belumosudil)。KD025是一款口服选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂,主要是通过抑制STAT3,IRF4和RORyt的信号传导,而降低T细胞因子IL-21和IL-17的释放，同时还通过增加STAT5活性以增加Foxp3+Treg细胞的表达，使得效应T细胞数量减少而T调节细胞水平重建。虽然T细胞介导的炎症是aGVHD的主要特征，但纤维化往往是慢性GVHD的最终结果,ROCK激酶系统作为纤维化的常见最终途径至关重要。伊布替尼和KD025对慢性GVHD的有效性对比药物伊布替尼(Study1129硏究)KD02S(ROCKstarCT^)人诽—线皮质类固骂失败的成人恵者接旻过至少两种全身系统性治疗的12岁収上患音420mgQD(n-42)200mgQD(n-63)200mgBID(n-63)既往治疗（中位数）24ORR67%73%74%应答持续时间产生应答弟者中S&%^20周产主应答克者中49越持赣20周与伊布替尼试验结果相比,KD025的II期试验纳入了包括既往接受过更多线治疗,且年龄更广的人群，包括30%接受过有伊布替尼和/或ruxolitinib的受试者，应答率仍高于伊布替尼，目前正在通过实时肿瘤审评（RTOR）PilotProgram进行滚动式递交NDA。目前KD025还在进行系统性硬化症的II期试验。烨辉医药获得KD025的中国区开发权，目前处于IND阶段。挖掘GVHD细分人群目前虽然有不少药物在GVHD治疗领域获得进展，但由于病因复发和通常难以在发病初期予以有效干预，目前不少已上市的免疫相关药物也在探索GVHD相对细分人群。胃肠道是GVHD患者最常见的受累器官，武田制药的Vedolizumab通过结合整合素a4p7来调控淋巴细胞向肠道的迁移，进而能表现出肠道特异性的抗炎效果。亿帆医药的F-652是IL-22-Fc融合蛋白,由于靶点的器官靶向性,目前都在用于伴有胃肠道反应的GVHD患者。法国MaaTPharma公司的MaaT013是一种集体供体的含有多种微生物物种的灌肠药物,目前正在开发口服药。主要GVHD细分人群临床在研项目药物点人群临床经点临床阳段Vedolizumab整合素《4阳陨防急性HD患者胃场道症状无胃肠if症狀的生存III期F-652IL-22伴消化道症状的詬VHDm者ORRII期MaaTOI3胃肠道微主物组类固醇治疗后負发的伴消化道症ORR哪调节剂状的急性GVHD患者inolimannabIL-2类固醇治疗后疑发儿童G常HDORRII期CSL964-抗脇蛋白扇陨防急性GVHD无急性G\/HD友病生存II/IIIM9CD24fcSiglac-ia抑制剂预陽性GX/HD180天无aGVHD发病生存山期Brimonidinetartrate□2-肾上腺素能激动剂治疗眼部GVHD眼部红肿和眼部不适感评分III期对于儿童急性GVHD患者，仅有30%-50%对一线皮质类固醇治疗应答,二线治疗目前并没有最优推荐选择，ElsaLys生物制药的inolimomab目前用于SR-aGvHD的开发，包括儿科患者。靶向IL-2R的单抗药物，通过阻断IL-2与供体过度活跃T细胞的表面以阻断其增殖。如果发生了急性GVHD，那么发生慢性GVHD的风险也会增加，所以预防GVHD也是重要开发策略。CSL开发的CSL964是al-抗胰蛋白酶（AAT），已经在丹麦上市用于al-抗胰蛋白酶缺乏症,主要通过一种能够通过下调炎症和增加调节性T细胞与效应T细胞的比率来抑制GVHD。目前正在开发两个适应症：预防和治疗类固醇治疗后复发的急性GVHD。昂科免疫的CD24fc则是靶向免疫检查点,通过抑制Siglec-1O从而下调NFkB的活性并抑制促炎细胞因子如TNF-a,IL-6和IL-1的表达。Ocugen公司则专攻眼科GVHD,眼部GVHD是常见的并发症，发生于40%的同种异体骨髓移植的患者中,会导致眼表和泪腺的损害,有发红,发炎和烧灼痛感觉,传统的滴眼液无法缓解，随着时间的流逝,视力受损会大大降低生活质