临床试验设计中的补救用药处理举例

临床试验设计中的补救用药处理举例1以往临床试验中的补救用药处理在2010年以前，一些临床试验中涉及到补救用药（rescuemedication）往往采取下列二种措施：方案中禁止补救用药，一旦受试者补救用药，则以违反方案名义剔除容许少量使用补救用药，把补救用药视为混杂因素，只是希望补救用药量在试验组和对照组之间是平衡的。对于禁止补救用药的临床试验设计，产生如下问题：入选标准中限制受试者的症状处于较轻的情况不能使用安慰剂，只好用阳性对照尽管上述2条可以减少补救用药情况，还是会有受试者需要补救用药，强行禁止导致受试者私下补救用药。对于把补救用药的受试者，以违反方案的名义从有效性数据集剔除掉，存在如下问题：补救用药的原因是受试者的疗效不佳，因此把疗效不佳的受试者从有效性数据集中剔除，在临床试验中是不容许的。2补救用药的初步认识对于把补救用药按混杂因素处理的问题：补救用药不是基线的混杂因素，无法靠随机分组解决所产生的偏倚（bias）。补救用药对outcome所产生的偏倚经常是时间依赖性测量偏移（timedependentmeasurementbias）。举一个例子说明：在膝关节炎的药物临床试验中，主要评价指标一般为Womac评分（以反映疼痛及其疼痛相关症状为主要成分）如果随访日期为5月10日，如果5月9日服用止疼药甚至5月10日随访前服用止疼药，显然对于10号随访疗效评估产生较大偏倚。如果随访日期为5月10日，如果5月1日服用短效止疼药，对于10号随访疗效评估应该没有什么影响。3补救用药的初步认识补救用药对研究药物的疗效影响主要涉及到两个方面：补救用药的有效性持续时间，不仅与补救用药的半衰期有关，更重要的是与补救用药疗效持续时间有关。所研究的适应症有关，有些适应症是全身性的病灶，补救用药仅仅用一次很难起到症状缓解的作用。例如：特异性皮炎临床试验：全身性病灶，常用的补救用药是糖皮质激素，一般至少要使用糖皮质激素2-3天才会缓解。红斑狼疮临床试验：补救用药也是需要用激素，补救用药时间更长，持续效应时间更长。4例1：季节性过敏性鼻炎的脱敏药物的II临床试验研究目的：探索“花粉脱敏滴剂”对中、重度季节性鼻炎受试者的最适治脱敏疗浓度，最合适的评价指标，为III期临床研究设计提供依据。季节性鼻炎患者的主要发病在花粉季，基于气象局的报告：北京，沈阳和烟台的所研究花粉季为8月3日-9月27日研究周期：分为筛查期（0-7天），花粉季前16周（包括剂量爬坡6周），花粉季8周和花粉季后8周筛查，基线，随访8次，其中随访5至随访6为花粉季试验组分高剂量组，中剂量组，低剂量组，试验组用脱敏试验药，对照组用安慰剂，双盲，从花粉季前16周开始使用。5脱敏治疗的背景脱敏治疗一般定位在预防某个过敏病症发生或减少某个过敏病症发作次数。从另一角度而言，如果研究对象已经处于某个较重过敏病症状况，脱敏治疗很可能对减轻病症或消除病症的疗效很小甚至可能诱发更大过敏反应病症。在脱敏治疗是以预防过敏病症发生的假定下，当受试者已经处于难以忍受过敏病症情况下，则需针对该病症缓解性补救治疗。脱敏药物临床试验的补救治疗一般用糖皮质激素局部用药。治疗策略：受试者一般不轻易采取补救治疗受试者一旦接受补救治疗，应持续到症状基本缓解才停止补救治疗。如果全身性糖皮质激素用药往往要逐步停药。6季节性过敏性鼻炎的临床特征季节性过敏性鼻炎主要基于过敏源（主要过敏源是螨过敏和花粉过敏）达到一定程度时，患者的鼻炎症状就会表现出来。在过敏源低暴露季节期间，患者基本上没有鼻炎症状。过敏性鼻炎的主要症状为:鼻痒,喷嚏,流涕,鼻塞很可能伴有结膜症状：眼痒/红肿，流泪7研究药物简述研究药物：舌下含服“某花粉脱敏滴剂”，以下简称为“花粉脱敏滴剂”研究药物背景简介：花粉脱敏滴剂是用于治疗因某种花粉过敏（脱敏目标花粉）引起季节性过敏性鼻炎（亦称为变应性鼻炎）的特异性免疫治疗药物。花粉脱敏滴剂使用方法：舌下含服，一天1次目标剂量：目标剂量组的个体剂量爬坡的最高剂量。花粉脱敏药物使用一般都需要从低剂量开始逐渐爬坡增加剂量，花粉脱敏滴剂需要通过6周爬坡增加剂量到目标剂量为止或该个体最高可以耐受剂量，然后在试验期间维持该剂量。如果花粉脱敏滴剂在没有达到目标剂量前某受试者就发生过敏反应较大，则停止爬坡增加剂量，该受试者服用在安全最大耐受剂量，且该受试者仍属于该目标剂量组内。8二期临床试验相关的主要入选标准（排除标准不再介绍）9二期临床试验采用多中心、多剂量、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验三个目标剂量组和安慰剂组：低剂量组：480BU/day3滴50人中剂量组：2400BU/day3滴50人

高剂量组：12000BU/day3滴50人

安慰剂组：3滴50人

随机分组：200人随机分为4组10二期临床试验补救用药11二期临床试验症状记分：过敏性鼻炎症状评分：有4种症状：喷嚏、流涕、鼻塞和鼻痒，记分为：无症状：0分，轻度：1分，中度：2分，重度：3分结膜炎症状评分：有2种症状：眼痒/红肿、流泪，记分为：无症状：0分，轻度：1分，中度：2分，重度：3分鼻炎症状总分：12分，结膜炎症状总分6分症状总分：18分12二期临床试验EAACI推荐评分综合评分=鼻炎症状总分/4+补救用药评分补救用药评分：用开瑞坦为1分，用鼻喷激素3分以上评分均为受试者每天的评分哮喘急性发作补救用药记分：硫酸沙丁胺醇气雾剂：每喷记1分，每日3-4次，症状结束为止孟鲁司特钠片：与过敏性鼻炎无直接关系，不记分13探索终点和设立终点假说补救用药规则：症状总分>4分开始补救治疗，当鼻炎症状总分3分并且每个单项均1分才停止补救治疗。属于按需补救治疗。假定：补救治疗能使受试者鼻炎总分降至3分，进入花粉季前已经使用脱敏花粉滴剂16周。如果脱敏花粉滴剂为有效药物，则应该起效。安慰剂组受试者将在花粉季期间会呈现某些规律性间歇补救治疗，停用补救治疗的时间间隔比较短如果脱敏花粉滴剂有效，在有效剂量组受试者将在花粉季期间的补救治疗量会比往年减少，并且停用补救治疗时间间隔比较长。14探索终点和设立终点假说假如：开瑞坦能较快控制鼻炎症状，则鼻炎症状的组间差异不会太大。如果脱敏花粉滴剂有效，疗效将主要体现在补救用药量上。假如：开瑞坦不能完全控制鼻炎症状，需要靠鼻喷激素控制症状。如果脱敏花粉滴剂有效，则各个剂量组的受试者的症状总分应该有一定的差异，同时补救用药量在组间也应该有一定的差异。故综合评分可以反映在第二种假说上，综合评分是基于EAACI的症状分与补救用药评分相等的原则建立的。15主要结果人口学资料16探索有效性指标（2）17探索有效性指标（3）18探索有效性指标（5）19例1的讨论（1）由于脱敏治疗在过高剂量时往往会激发过敏症状加重，所以本研究的高剂量组的各个有效性指标的结果均没有中剂量组更理想。特别中剂量组的症状评分和补救用药评分与安慰剂比较，差异均是最大的。低剂量组的症状总平均分的均数逼近安慰剂组，补救用药评分均数也逼近安慰剂组，提示可能脱敏剂量不够。预期将在3期临床试验中选用中剂量作为试验组的剂量20例1讨论（2）由于季节性鼻炎只有在花粉季出现症状，预防性用药必须在花粉季前开始用药，因此随机分组前，受试者是没有症状的，因此不存在基线症状的问题。入组的受试者除了检测特异性IgE，脱敏研究药点刺和受试者回忆去年发病的情况，由于每年外环境脱敏研究药花粉暴露水平不同和受试者回忆有偏移，少数受试者在临床试验期间无症状，也没有补救治疗，这部分对象本质上不是研究所需的受试者。受试者的症状属于相对比较轻，安慰剂组中75%的受试者每天症状平均总分在3.7分以内，可能要考虑定义脱敏研究药高暴露时期的疗效，但不同地区高暴露日期不全相同，并且会增加变异和不稳定性。21例1的讨论（3）由于综合评分是症状与补救用药的加权平均分，补救用药分数的均数和标准差都较小，所以综合评分的均数和标准差都较小。对于综合评分的安慰剂组和中剂量组的标准差相差比较小。由于有效性指标均数花粉季56天的每天平均分，所以所有指标的标准差均比较小，因此抽样误差较小。提示综合评分相对比较稳定。22基于综合评分估计样本量Alpha=0.05，power=0.9试验组与对照组的样本比例为2:1预估：基于EAACI综合评分：试验组与安慰剂的均数之差为0.4标准差为1.3,所需样本量为：试验组：334例对照组：167例考虑脱落情况，增加20%样本量试验组：402例对照组：201例23例2：治疗膝关节炎药物的随机对照试验膝关节炎是退行性病变造成的，目前只有改善症状的药物，没有改善形态学病变的药物。通常膝关节炎的主要疗效指标为Womac评分，主要刻画疼痛相关的症状。在治疗膝关节药物的临床试验中，受试者受某些因素影响感到疼痛而难以承受，需要服用止疼药（补救用药），安慰剂对照更需要补救用药。服用长效止疼药在随访前夕服用止疼药则对疗效评价产生偏倚。24治疗膝关节炎药物的临床试验设计概述(1)研究目的：通过评估非偶发性情况下的膝关节炎受试者常态症状平均水平，比较试验药与对照药的疗效。意义：排除偶发症状对疗效评估的冲击影响研究设计概述：相关的入组标准简述：按照诊断标准(《骨关节炎诊断标准》，中华医学会风湿学科分会，2010年)，明确诊断为膝骨关节炎的患者，且X线kellgren-Lawrence分级为Ⅱ、Ⅲ级；基线Womac在28分-55分内（最高分为96分）膝关节炎发生难以忍受疼痛连续服用止疼药5天之内均缓解因疼痛难忍服用止疼药缓解后的缓解持续时间至少7天以上。25治疗膝关节炎药物的临床试验设计概述(2)试验组用试验药，对照组用对照药（用法略）连续服药6个月，随访安排：307天，607天，

907天，

1207天，

1507天，

1807天因为补救用药，可以延迟15天。随机分组双盲双模拟主要评价指标为Womac评分补救用药使用规则：当受试者无法忍受疼痛时，可以用扑热息痛片（短效药），一天3次，每次2片。一旦服用止疼药，则连续按规则服用，直到疼痛基本缓解为止。26治疗膝关节炎药物的临床试验设计概述(3)有效性评价：主要评价指标为Womac评分，主要终点为第6次随访的Womac评分Womac有3个维度：疼痛，僵硬和进行日常活动的难度，总分的最高分为96分补救用药处理：如果受试者因无法忍受疼痛，可以方案规定服用扑热息痛且需要记录相邻二次随访期间的服用扑热息痛片的总数如果受试者在计划随访日的前3天内服用扑热息痛，则停药后延迟3天再随访评价；如果在延迟3天内受试者再次服用扑热息痛，则则推定该受试者有服用扑热息痛药具有依赖性；则该受试者的这次随访评分为该受试者在以往的各次访视评分中的最高分。在最终统计分析时需要校正各次随访期间的服用扑热息痛片的总数（校正补救用药对抗炎的效应）。27随机模拟基线为0天，随访时间在预定的时间窗内：哪一天去随访的概率是相等的。在随访时间窗内按虚线的纵坐标值作为正态分布的总体均数，个体内变异的标准差为5.8，个体间变异的标准差为0.9628补救用药

29统计分析方法随机效应统计模型（借助R软件进行参数估计）：30随机模拟数据的统计分析结果设group=1为试验组，group=0为对照组基线的时间为0，随访时间为t，则各次随访的评价时间31随机模拟的各次访视Womac评分32两组Womac评分在t时刻的均数曲线3334对于t>30天，对照组的Womac评分的均数试验组多于试验组，差异有统计学意义讨论对于