2022ESMO 肺癌治疗进展-早期免疫

2022

ESMO肺癌进展早期免疫部分罗氏医学部20220920Non-Promotional-Tecentriq-2022.09.M-CN-00004346

Valid

Until

2024.09阿替利珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2022-03-16贝伐珠单抗注射液说明书，上海罗氏制药有限公司2022-04-22声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症。处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。阿替利珠单抗在中国的适应症为：小细胞肺癌：本品与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。肝细胞癌：本品联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。早期非小细胞肺癌：阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA*期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。*国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统第7版转移性非小细胞肺癌：本品用于经国家药品监督管理局批准的检测方法评估为≥50%肿瘤细胞PD-L1染色阳性（TC≥50%）或肿瘤浸润PD-L1阳性免疫细胞（IC）覆盖≥10%的 肿瘤面积（IC≥10%）的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。该适应症是基于

IMpower110临床研究中PD-L1高表达受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于ML42606试验证实本品在中国人群的临床获益（见【临床试验】）。本品联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。贝伐珠单抗在中国的适应症为：转移性结直肠癌：贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌：贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合联合以铂类为基础的化疗以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺 用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者癌患者的一线治疗。的一线治疗。复发性胶质母细胞瘤：贝伐珠单抗用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。肝细胞癌：本品联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌：贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗。宫颈癌：贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。

Tiragolumab尚未在中国获批目录新辅助治疗LBA37-一项术前纳武利尤单抗联合relatlimab或纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌患者的随机II期研究：NEOpredict-Lung950O-伊匹木单抗联合纳武利尤单抗以及放化疗后手术治疗可切除及临界可切除的肺癌患者，INCREASE试验LBA50-CheckMate

816研究中纳武利尤单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌患者的病理学特征和疗效结局分析932MO-纳武利尤单抗联合含铂化疗新辅助治疗可切除NSCLC：CheckMate816研究中健康相关生活质量（HRQoL）的结果929MO-

Durvalumab单药（PD-L1抑制剂）或联合Oleclumab(CD

73抑制剂）或Monalizumab(NKG

2A抑制剂）或

Danvatirsen(STAT3抑制剂）新辅助治疗

期可切除NSCLC患者：NeoCOAST研究中药效学和ctDNA动力学的分析970TIP-SKYSCRAPER-05：阿替利珠单抗与Tiragolumab联合或不联合化疗用于局晚期可切除II-IIIBNSCLC患者的II期研究辅助治疗973MO-帕博利珠单抗和安慰剂在完全切除的IB-IIIA期NSCLC中PD-L1的表达及结局：PEARLS/KEYNOTE-091亚组分析LBA49-CANOPY-A：canakinumab用于完全切除的非小细胞肺癌患者辅助治疗的III期研究LBA37-一项术前纳武利尤单抗联合relatlimab或纳

武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌患者的随机II期研究：NEOpredict-LungMartin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37LBA37-

A

randomized

phase

ll

study

of

preoperative

nivolumab

plus

relatlimab

or

nivolumab

inpatients

with

resectable

non-small-cell

lung

cancerMartin

Schuler,

Kristof

Cuppens,

Till

Ploenes,

Michel

Vanbockrijck,

Marcel

Wiesweg,

Kaid

Darwiche,

Alexander

Schramm,

Brigitte

Maes,BalazsHegedus,Hans-Ulrich

Schildhaus,

Hubertus

Hautzel,

Dirk

Theegarten,

Paul

Baas,

Koen

Hartemink,

Bert

Du

Pont,

and

Clemens

Aigner研究背景Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37免疫检查点抑制剂用于术前治疗：

靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的单克隆抗体已在转移性、辅助和新辅助非小细胞肺癌患者中表现出临床活性仍有许多患者不能获得持久的治疗获益，且除PD-L1外，无其他预测性生物标志物

术前免疫检查点抑制剂治疗为已充分确立的临床安全性特征新型药物和联合治疗的早期应答评估和相关生物标志物研究提供了一个窗口背景及研究设计NEOpredict-Lung(NCT04205552)

在可切除的NSCLC患者中探索纳武利尤单抗和已在转移性黑色素瘤中确定疗效的、靶向于LAG-3的单克隆抗体relatlimab联合用于术前治疗的可行性、安全性和早期疗效的随机II期研究纳武利尤单抗单药治疗组作为对照组

主要研究终点：43天内进行根治性手术的可行性（连续评估）

次要终点（选定）：放射学和组织病理学缓解率、12个月时的DFS和OS、安全性、R0切除率Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37研究设计NEOpredict-Lung(NCT04205552)关键入组标准：

组织学确认的

NSCLCIB,II-IIIA期（UICC第八版分期）

多学科肺癌委员会确认可根治性切除足够的器官功能R纳武利尤单抗

240mg纳武利尤单抗

240mg纳武利尤单抗

240mg纳武利尤单抗

240mgRelatlimab80mgRelatlimab80mgd1N=30N=30d15≤d43手术标准辅助治疗Martin

et

al.

ESMO2022

LBA37患者特征和分布Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37纳武利尤单抗纳武利尤单抗/Relatlimabn(女性，男性)30（15，15）30（13，17）年龄（中位，范围）64（43-77）岁65（43-81）岁组织学腺癌1315鳞癌109腺鳞癌22其他54UICC分期（第八版）IB910IIA61IIB1116IIIA33IIIB10PD-L1表达（TPS）<1%1-49%≥50%614108157治疗相关不良反应Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37纳武利尤单抗纳武利尤单抗/Relatlimab所有级别3级及以上所有级别3级及以上贫血2（7%）---房颤1（3%）1（3%）--甲亢5（17%）1（3%）4（13%）-甲低2（7%）-3（10%）-胃肠道1（3%）-2（7%）-肝脏1（3%）1（3%）1（3%）1（3%）蛋白尿1（3%）---肺炎--2（7%）-寒颤/发烧2（7%）---皮疹1（3%）---NCI

CTCAE第五版主要及次要终点Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37纳武利尤单抗纳武利尤单抗/Relatlimab主要终点可行性（43天内手术）100%100%次要终点ORR（RECIST

1.1）10%27%ORR（RECIST

1.0）*38%38%完全/主要病例缓解**27%30%12个月DFS率92%（70-98%）91%（66-98%）12个月OS率92%（70-98%）100%R0切除率**100%97%*探索性终点：一家中心（31例患者）进行了术前FDG-PET

CT检测**可评估患者（2例患者在手术时检测到胸膜癌）OS和DFS中位随访时间5.68个月Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37放射学和代谢应答术前分期：cT3

cN0

M0RECIST:部分缓解术后分期：ypT1a

ypN0

M0

R0病理缓解：30%存活肿瘤细胞Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37术前分期：cT3

cN0

M0RECIST:疾病进展术后分期：ypT3

ypN0

M0

R0病理缓解：80%存活肿瘤细胞组织病理学缓解Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37切除肺癌中有存活肿瘤细胞≤50%的患者外周血效应T细胞增加Martin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37总结和结论NEOpredict-LungMartin

Schuler,

et

al.

ESMO2022,

LBA37

对于可切除的NSCLC患者，在术前给予两个疗程(q14d)纳武利尤单抗(240

mg)和relatlimab(80mg)两种免疫检查点抑制剂联合治疗是安全性良好和可行的纳武利尤单抗/relatlimab联合治疗显示了初步有效性正在进行的综合相关研究和生物标志物分析对方案进行了修订，以探索更高剂量的relatlimab，以增加LAG-3靶点结合率950O-伊匹木单抗联合纳武利尤单抗以及放化疗后手术治疗可切除及临界可切除的肺癌患者，

INCREASE试验I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O950O-

Ipilimumab

plus

nivolumab

and

chemoradiotherapy

followed

by

surgery

in

patients

withresectable

and

borderline

resectable

lung

cancer,

the

INCREASE

trialI.

Bahce,

C.

Dickhoff,

F.L.

Schneiders,

J.

Veltman,

D.

Heineman,

S.

Hashemi,

M.F.Fransen,

A.

Vrijimoet,

I.

Houda,

E.

Ulas,

P.

van

de

Vent,

N.

Bouwhuis,L.

Meiiboom,

D.

Oprea-Lager,

J.

Garcia-Vallejo,

T.D.

de

Gruij,

T.

Radonic,

S.

Senan研究依据I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O

T分期较高和N分期较低（如肺上沟肿瘤）的3期患者通常为临界可切除，在放化疗(CRT)诱导后可能可切除。采用铂类双联和同步常规放疗至60

Gy的CRT，病理完全缓解(pCR)率约为30%。化疗联合免疫治疗可切除NSCLC可提高pCR率*。

我们预计通过术前CRT联合CTLA-4和PD-1的双重检查点抑制剂可以通过激活抗原提呈细胞和效应T细胞来增强病理和免疫应答率。荷兰试验注册号：NL8435关键入组标准：

cT3-4N0-2M0NSCLCa适合诱导治疗后切除PS

0-1N=26可评估患者放疗CFDG

PET/CT脑部MRI血液eFDG

PET/CT脑部MRI肿瘤

淋巴结血液e手术切除随访d血液e化疗b化疗b6周本研究为一项前瞻性单臂II期临床研究，可分析样本量为26，相较以往pCR率为30%，本研究预先设定60%pCR为阈值(双边检验α=5%，1-β=90%）;2020年2月开始招募。IPI/NIVO=伊匹木单抗+纳武利尤单抗；NIVO=纳武利尤单抗；pCR=病理完全缓解；MPR=病理主要缓解（肿瘤细胞残留数量≤10%）；EFS=无事件生存期；OS=总生存期（a)侵犯胸壁、椎骨、纵隔或横膈膜；(b）双铂化疗方案每三周一次，两个周期（c)放疗使用剂量为50-60Gy,每日一次剂量2Gy

（d)基于CT扫描胸片和血液分析进行随访监测(e)血液标本的转录组分析(f)探索性终点分析基于基线和术后切除的肿瘤组织样本，肿瘤引流淋巴结样本和血液样本的免疫表达图谱，(g)局部及远端转移治疗失败主要终点pCR/MPR安全性次要终点fINCREASE研究设计I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O研究方法I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O研究结果I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O研究结果I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O研究结果I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O切除N=24研究结果I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O结论I.

Bahce

etal,

ESMO

2022,

950O

在包括临界可手术高T和低N分期肿瘤的选择性人群中，IPI-NIVO和同步放化疗能够使手术患者的病理学缓解率较高，pCR为63%，MPR为79%。毒性发生率可接受，没有患者因TRAE而未能接受手术。这种化疗-放疗-免疫治疗方案可能与肿瘤引流淋巴结和血液中CD8+T细胞增殖增加有关。LBA50-CheckMate

816研究中纳武利尤单抗联合含

铂双药化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌患者的病理学特征和疗效结局分析Julie

Stein

Deutsch

etal,

ESMO

2022,

LBA50LBA50-

Analysis

of

pathological

features

and

efficacy

outcomes

with

neoadjuvant

nivolumab

plusplatinum-doublet

chemotherapy

for

resectable

non-small

cell

lung

cancer

in

CheckMate

816Julie

Stein

Deutsch,

Ashley

Cimino-Mathews,

Elizabeth

D.

Thompson,

Daphne

Wang,

Robert

A.

Anders,

Edward

Gabrielson,

Peter

Illei,

Jaroslaw

Jedrych,Ludmila

Danilova,

Jonathan

D.

Spicer,

Mariano

Provencio,

Patrick

M.

Forde,

Dimple

Pandya,

Mia

Tran,

Joseph

Fiore,

Vipul

Devas,

Tricia

R.

Cottrell,

AlexS.

Baras,

Janis

M.

Taube简介

在随机III期CheckMate816研究中，与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗(NIVO)+化疗(chemo)显著改

善了可切除NSCLC患者的无事件生存期(EFS)和病理学完全缓解（PCR；主要终点）。

在CheckMate816研究的额外分析中，与未达到

pCR或MPR状态的患者相比，NIVO+化疗组和化疗组均改善了达到pCR或MPR状态患者的EFS

病理学缓解深度（较低的残留存活肿瘤%[RVT]）与新辅助NIVO+chemo的EFS结局改善相关。

在此，我们分析了CheckMate816中病理学有或无淋巴结(LN)受累的患者的疗效和病理学特征。Julie

Stein

Deutsch

etal,

ESMO

2022,

LBA50研究结果有Julie

Stein

Deutsch

etal,

ESMO

2022,

LBA50研究结果%RVT（原发肿瘤灶[PT]和淋巴结）Julie

Stein

Deutsch

etal,

ESMO

2022,

LBA50研究结果-原发肿瘤的病理学特征：NIVO+化疗vs化疗通过肿瘤消退的病理学识别（免疫介导清除前肿瘤所占面积）评估RVT的比率1,2NIVO+化疗组的RVT%低于化疗组，病理消退比率高于化疗组治疗组之间的坏死率无差异Julie

Stein

Deutsch

etal,

ESMO

2022,

LBA50研究结果-原发肿瘤中RVT比率和消退比率与EFSa的相关性在伴或不伴淋巴结受累的患者中，NIVO+chemo组的RVT比率和消退比率的AUCs相似Julie

Stein

Deutsch

etal,

ESMO

2022,

LBA50a在接受手术且有可评价的原发性肿瘤样本的患者中。b在个体患者中。c经Provencio-Pulla

M等许可改编。2022ASCO

Abstract

LBA8511。d实心平方是最佳临界值，即所有可能临界值内真阳性率和假阳性率之间的差异。*淋巴结受累是指切除时淋巴结疾病的病理学证据，在新辅助治疗后已完全消退或未完全消退（切除淋巴结中RVT为0%或>0%）。总结Julie

Stein

Deutsch

etal,

ESMO

2022,

LBA50

在CheckMate

816的事后分析中，存在或不存在淋巴结受累的患者中，新辅助NIVO+化疗组的

EFS和pCR较单独化疗组改善

NIVO+化疗组的淋巴结受累患者中，原发肿瘤和淋巴结中RVT同时达到0%的患者可获得最长EFS，其次是原发肿瘤或淋巴结中RVT任意达到0%的患者，最后是肿瘤和淋巴结中RVT均>0%的患者-

这一观察结果累积了病理学缓解可预测可切除NSCLC长期生存结局的证据–除了pCR之外，有临床指导意义的其他残余活肿瘤细胞百分比阈值有待进一步研究

与%RVT的预测模式类似，肿瘤消退百分比(免疫介导的肿瘤清除区域)也可预测NIVO+化疗的2年EFS；这些参数通常为负相关性：–与化疗组相比，NIVO+chemo中观察到较高的肿瘤消退百分比和较低的%RVT

综上所述，这些发现进一步支持无论淋巴结是否受累，NIVO+chemo均作为可切除NSCLC患者的新辅助治疗的新选择932MO-纳武利尤单抗联合含铂化疗新辅助治疗可切除NSCLC：CheckMate816研究中健康相关生活质量（HRQoL）的结果932MO-

Nivolumab

plus

platinum-doublet

chemotherapy

as

neoadjuvant

treatment

for

resectable

non-small

cell

lung

cancer:

health-related

quality

of

life

outcomes

from

CheckMate816Enriqueta

Felip,

Changli

Wang,

Tudor-Eliade

Ciuleanu,

Gene

Saylors,

Fumihiro

Tanaka,

Ke-Neng

Chen,

Hiroyuki

Ito,

Nicolas

Girard,

Shun

Lu,

MarianoProvencio,

Tetsuya

Mitsudomi,

Mark

M.Award,

Patrick

Forde,

Rachael

Lawrance,

Fiona

Taylor,

Gill

Worthy,

Steven

I.Blum,

Lien

Vo,

Junliang

Cai,Jonathan

SpicerEnriqueta

Felip,

etal.

ESMO

2022,

932MOCheckMate816研究设计及HRQoL评估

在III期研究CheckMate816中，纳武利尤单抗联合化疗组相比于化疗组显著改善了可手术切除的

NSCLC患者在新辅助治疗中的EFS和pCR。1

纳武利尤单抗联合化疗已经在美国及其他国家获批，作为可切除（肿瘤≥4cm或淋巴结阳性）的成年

NSCLC患者的新辅助治疗方案。2HRQoL,通过预设的PRO探索性终点评估g•EQ-5D

VAS：基于视觉模拟量表（VAS）的总体健康状况；范围：0（可以想象的最差健康状况）至100（可以想象的最佳健康状况）•EQ-5D

UI：根据5个维度h计算的健康状况效用指数（UI）评分；范围：<0（比死亡更差）、0（与死亡相同）、1（完全健康）主要终点BIPR评估的pCRBICR评估的EFS数据截止日期：2021

10.20a.NCT02998528；该研究还包括探索组：NIVO

3mg/kg

Q2W

(3周期)+伊匹木单抗1mg/kg

（仅1个周期），此次未报告该组数据;；b.使用PD-L1

IHC

28-8

pharmDx检测试剂盒（Dako）测定；c.包括PD-L1表达状态不可评估及不确定的患者；d.非鳞癌：培美曲塞+顺铂或紫杉醇+卡铂；鳞癌：吉西他滨+顺铂或紫杉醇+卡铂；e.长春瑞滨+顺铂、多西他赛+顺铂、吉西他滨+顺铂（仅鳞癌）、培美曲塞+顺铂（仅非鳞癌）或紫杉醇+卡铂，g；EQ-5D-3L问卷,h,活动能力、自理、日常活动、疼痛/不适、以及焦虑/抑郁Enriqueta

Felip,

etal.

ESMO

2022,932MO1

Foder

PM,

et

al.N

Eng

J

Med.2022;386:1973-85；2.OPDIVO®

(nivolumab)[package

insert].Princeton

NJ:

Mristol

Myers

Squibb;March2022EQ-5D评估时间表和完成率a在随机分组后首次给药前进行基线（第1周期第1天）EQ-5D评估。b在研究药物给药的第2和3周期第1天的治疗前进行EQ-5D评估。c在NIVO+化疗组接受手术并完成新辅助治疗后访视2

PRO评估的120例患者中，119例（99.2%）在新辅助治疗后访视2前接受手术，1例（0.8%）在新辅助治疗后访视2后接受手术；在化疗组接受手术并完成新辅助治疗后访视2

PRO评估的112例患者中，109例（97.3%）在新辅助治疗后访视2前接受了手术，3例（2.7%）在新辅助治疗后访视2后接受了手术。d83%（NIVO+化疗）和75%（化疗）的随机患者接受了根治性手术。e完成率计算为预期人群的百分比：如果患者评估时仍存活且在研究中；如果完成VAS或有效UI评分，则认为EQ-5D完成。f百分比反映了接受手术患者的完成率；NIVO+化疗和化疗组所有随机患者的完成率分别为81%和79%。gNIVO+化疗组从手术到新辅助治疗后访视2的中位（IQR）时间为64（58-70）天，化疗组为64（57-71）天。新辅助治疗后第一次访视（V1）（末次给药后约30天）3

5新辅助治疗9

11

13

15

17根治性手术d（计划于新辅助治疗末次给药后6周内进行）7192123评估时间表基线a第2周期第1天b第3周期第1天b新辅助治疗后访视2(V2)c（新辅助治疗后访视1之后约70天）时间（周）1完成率eNIVO+化疗94%97%91%89%84%f化疗96%96%94%84%84%fEnriqueta

Felip,

etal.

ESMO

2022,932MO在接受手术的患者中，两个治疗组自手术至新辅助治疗后访视2的时间均约为2个月g所有随机化人群在新辅助治疗中及术后EQ-5D

VAS和UI评分Enriqueta

Felip,

etal.

ESMO

2022,932MOVAS，视觉模拟量表；UI，效用指数。EQ-5D

VAS范围为0-100，评分越高表示功能越好。EQ-5D

UI

UK范围为-0.594至1，评分越高表明功能越好。1.Szende

A,et

al.Self-Reported

Population

Health:

An

International

Perspective

based

on

EQ-5D.Dordrecht,The

Netherlands:Springer;2014.2.Pickard

AS,et

al.Health

Qual

Life

Outcomes

2007;5:70.手术患者在新辅助治疗中及术后EQ-5D

VAS和UI评分Enriqueta

Felip,

etal.

ESMO

2022,932MO在新辅助治疗后第2次访视，所有随机化人群的EQ-5D

VAS和UI评分结果相似手术患者治疗组间较基线变化差异的亚组分析(MMRMa）Enriqueta

Felip,

etal.

ESMO

2022,932MOMMRM，混合模型重复效应模型；VAS，视觉模拟量表；UI，效用指数。a较基线变化差异的最小二乘均值（95%CI），包括新辅助治疗后访视2。EQ-5D

VAS范围为0-100，评分越高表示功能越好。EQ-

5D

UI

UK范围为-0.594至1，评分越高表明功能越好。MMRM包括PRO评分相对基线的变化作为因变量。将基线PRO评分和IRT分层因素[PD-L1（≥1%vs

<1%）、疾病分期（IB/II期vs

IIIA期）和性别（男性vs女性）]作为协变量。混合模型包含新辅助治疗组、研究访视（作为分类变量）、相关亚组作为固定效应、新辅助治疗组和亚组之间的相互作用以及新辅助治疗组和研究访视之间的相互作用。将研究访视拟合为重复效应（按患者重复）。bN值反映了化疗组完成EQ-5D

VAS的患者例数；化疗组另有1例患者完成EQ-5D

UI。所有随机患者各个亚组的健康状况均得以维持，与手术患者相似总结Enriqueta

Felip,

etal.

ESMO

2022,932MO

CheckMate816研究中，NIVO+化疗新辅助治疗期间，患者的HRQoL与基线保持一致，与单用化疗相似在接受手术切除的患者中，相比于化疗组，纳武利尤单抗联合化疗组没有影响术后PROs两个治疗组（大约术后2个月）中均观察到EQ-5D

VAS和UI评分的降低这种评分降低与既往报道因手术切除造成HRQoL下降的影响一致。1-3仍需持续随访，用于评估术后HRQoL的恢复情况在不同患者的亚组分析中，未观察到EQ-5D

VAS和UI评分间的显著差异

基于以上患者的HRQoL结果，以及既往报道的有效性和安全性数据，均支持纳武利尤单抗联合化疗作为手术可切除的NSCLC患者的新辅助治疗选择929MO-Durvalumab单药（PD-L1抑制剂）或联合

Oleclumab(CD

73抑制剂）或Monalizumab(NKG

2A抑制剂）或Danvatirsen(STAT3抑制剂）新辅助治疗早期可切除NSCLC患者：NeoCOAST研究中药效学和ctDNA动力学的分析929MO-

Platform

study

of

neoadjuvant

durvalumab(anti-PD-L1)

alone

or

combined

witholeclumab(anti-CD

73),

monalizumab(anti-NKG

2A),

or

danvatirsen(anti-STAT3)

in

patients

withresectable

,early-stage

non-small-cell

lung

cancer:

pharmacodynamic

correlates

and

ctDNA

dynamicsin

the

NeoCOAST

studyJonathan

Spicer,

Tina

Cascone,

Gozde

Kar,Ying

Zheng,

Jorge

Blando,

Tze

Heng

Tan,

Lin-Yang

Cheng,

Ray

Mager,

Oday

Hamid,

Yee

Soo-Hoo,

PatrickForde,

Walter

Weder,

Rosario

Garcia-Campelo,

Italia

Grenga,

Rakesh

Kumar

and

Lara

McGrathJonathan

Spicer,

et

al.ESMO

2022,

929MONeoCOAST:

Durvalumab+/-新型抑制剂用于可切除 期[I期（

>

2cm)到IIIA期]NSCLC主要终点：MPR率（根据研究者评估，在切除的肿瘤标本和手术中采集的淋巴结中，残留存活肿瘤细胞≤10%的患者比例）Durva联合Ole,Mona或Danva用于一个周期的新辅助治疗，相比于Durva单药（MPR率为11%），可以数值上提升MPR率（19-31.3%）。Durva+Ole和Durva+Mona组，MPR与基线PD-L1表达状态有关根据美国癌症分期联合委员会，第8版b.danvatirsen组在该项目中断后很即停止

ECOG,东部肿瘤协作组；MPR，主要病理缓解；ORR，客观缓解率；PCR，病理完全缓解；PS，体能状态；Q4W，每4周一次；Q2W，每2周一次：QW，每周；RECIST

v1.1实体瘤1.1版的疗效评估标准Jonathan

Spicer,

etal.ESMO

2022,

929MO转化研究评估durva+danva治疗组提前终止组织标本和血液标本用于探索性转化研究，包括体细胞突变，TMB，ctDNA动态分析和基因表达图谱。Jonathan

Spicer,

etal.ESMO

2022,

929MO术后病理消退与体细胞突变及TMB状态

基于组织学标本DNA及相对应的血液标本DNA，通过WES检测评估TMB和体细胞突变的状态

TMB变化范围：0.11-22.02Mut/MB,与手术时存活肿瘤细胞比例无关（Rho:0.19,p>0.05)在达到MPR状态的患者中，有2位患者（均在durva+ole组）携带EGFR突变

在没有达到MPR状态的患者中，常见

KRAS,STK11,RET和ALK突变Jonathan

Spicer,

etal.ESMO

2022,

929MO基线ctDNA

VAF与疾病分期，肿瘤大小的关系，治疗中ctDNA含量有所降低

ctDNA检测使用tumor-informed个体化试剂盒（Signatera）

II-III期患者相比于I期患者，基线ctDNA的中位VAF较高，并且肿瘤负荷越大的患者，中位VAF水平越高

相比于基线，在接受治疗后和术后在外周血仍可检测到ctDNA的患者数量降低。

每组中，25-60%的患者在治疗后可通过

ctDNA检测到分子应答（相比基线≥50%△VAF），75-100%患者术后可通过ctDNA检测到分子应答（包括未达MPR的患者）。Jonathan

Spicer,

etal.ESMO

2022,

929MO病例学习:一位接受durva+ole治疗的患者肿瘤内免疫活性的药代动力学CD8

T细胞密度（#）

患者特征：63岁女性，既往有吸烟史，IIB鳞癌

根据RECIST

v1.1评估为疾病稳定，术中存活肿瘤细胞数为50%

ctDNA动态监测提示，在接受治疗后ctDNA有应答，术后达到ctDNA完全清除

相比于治疗前的标本，术中标本的肿瘤细胞

PD-L1表达和CD8

T细胞密度有增加

基于肿瘤mRNA分析，术中标本的T细胞和

NK细胞相关基因，腺苷A2a受体和B细胞生物标志物（MS4A1/CD20，CD19)的表达量

相比于治疗前标本有所增加，这与ole的作用机制一致。Jonathan

Spicer,

etal.ESMO

2022,

929MO总结Jonathan

Spicer,

etal.ESMO

2022,

929MO

Durva联合Ole,Mona，或Danva进行一个周期的新辅助治疗，相比于Durva单药（MPR率为11%），可以数值上提升MPR率（19-31.3%）病理消退与TMB水平没有相关性

每组中，25-60%的患者在接受治疗后，75-100%患者（包括未达到MPR患者）在手术切除后均观察到ctDNA分子应答

瘤内mRNA的药效动力学显示相比于Durva单药组，在Durva+Ole和Durva+Mona组中免疫活性相关的基因有显著增加

关于Durva联合Ole或者Mona的转化研究将继续在NeoCOAST-2(NCT05061550)进行，该研究为一项II期研究，对手术可切除的II-IIIA期NSCLC患者术前使用新辅助Durva联合化疗和Ole或Mona，术后辅助Durva+Ole或Mona的研究970TIP-SKYSCRAPER-05：阿替利珠单抗与Tiragolumab联合或不联合化疗用于局晚期可切除

II-IIIBNSCLC患者的II期研究970TIP-

SKYSCRAPER-05:

Phase

II

Study

of

Neoadjuvant

Atezolizumab+Tiragolumab

With

orWithout

Platinum-Based

Chemotherapy

in

Patients

With

Locally

Advanced

Resectable

Stage

II-IIIBNon-Small

Cell

Lung

CancerHarvey

Pass,

Anthony

W.

Kim,

Enriqueta

Felip,

Catherine

Shu,

Andrea

Ferris，Martin

Frueh,

Barbara

Gitlitz,

Sarah

Troutman，Hannah

Petrek,

XiaoyanLiu,

Jessie

Hsu,

Namrata

Patil,

Raymond

MengHarvey

Pass,

etal.

2022

ESMO,

970TIP.研究设计Harvey

Pass,

etal.

2022

ESMO,

970TIP.队列A(PD-L1

TC≥50%)*n=~41队列

B(任一PD-L1表达状态┼)*n=~41Tiragolumab

600

mg

IV

Q3W+阿替利珠单抗1200

mgIV

Q3W

4个周期Tiragolumab

600

mg

IVQ3W+阿替利珠单抗1200

mg

IV

Q3W+含铂化疗‡

Q3W

for

4个周期Tiragolumab

600

mg

IVQ3W+阿替利珠单抗1200

mg

IV

Q3W16个周期手术手术含铂化疗‡

4个周期先前未经治疗，手术可切除的II，IIIA或可选择

IIIB(T3N2)NSCLC患者

N=~82治疗直至进展或毒性不可耐受根据研究者评估Tiragolumab

600

mg

IVQ3W+阿替利珠单抗1200

mg

IV

Q3W16个周期共同主要终点MPR，安全性，与治疗相关的手术延期，并发症和取消关键次要终点PCR，EFS，药代动力学，免疫原性*每组队列评估基于组织样本PD-L1表达状态†任一PD-L1表达状态的患者‡化疗方案选择:顺铂75

mg/m2/卡铂5

or

6

mg/mL/min+培美曲塞500mg/m2在21周期第一天静脉注射（仅限非鳞癌);顺铂n

75

mg/m2/卡铂5

or

6

mg/mL/min在21周期第一天静脉注射+吉西他滨1000

or

1250mg/m2在21周期第一天和第八天静脉注射(仅限鳞癌);卡铂5

or

6

mg/mL/min+紫杉醇175

or

200

mg/m2在21周期第一天静脉注射IV,静脉注射;Q3W,每3周一次,TC,肿瘤细胞973MO-帕博利珠单抗和安慰剂在完全切除的IB-IIIA期NSCLC中PD-L1的表达及结局：

PEARLS/KEYNOTE-091亚组分析Solange

Peters

etal.

ESMO2022,

973MO973MO-

PD-L1

Expression

and

Outcomes

of

Pembrolizumab

and

Placebo

in

Completely

ResectedStage

IB-IIIA

NSCLC:

Subgroup

Analysis

of

PEARLS/KEYNOTE-091Solange

Peters,1

Benjamin

Besse,2

Sandrine

Marreaud,3

Urania

Dafni,4

Kersti

Oselin,5

Libor

Havel,6

Emilio

Esteban,7

Dolores

Isla,

8

Alex

Martinez-Marti,9Martin

Faehling,10

Masahiro

Tsuboi,11Jong-Seok

Lee,12

Kazuhiko

Nakagawa13

Jing

Yang,14

Steven

M

Keller,14

Murielle

Mauer,

Nitish

Jha,

Rolf

Stahel,15Luis

Paz-Ares,16

Mary

O"Brien17安慰剂

Q3w(≤18次，~1年)帕博利珠单抗

200mg

Q3w(≤18次，~1年)R1:1登记入选标准经确认的IB(T≥4cm)，II和IIIA

NSCLC(AJCC

v7)切缘阴性的完全切除(R0)可提供肿瘤组织用于PD-L1检测随机化入选标准无进展证据ECOG

PS

0-1辅助化疗IB(T≥4cm)可考虑II-IIIA期强烈推荐不超过4周期PD-L1检测中心实验室

PD-L1

IHC22C3

pharmDx双主要研究终点总人群DFSPD-L1≥50%人群DFS次要研究终点•••PD-L1≥1%人群DFSOS(总人群、PD-L1≥50%人群、PD-L1≥1%人群)总人群肺癌相关生存期安全性PEARLS/KEYNOTE-091：随机、三盲、3期试验分层因素：疾病分期（IB

vs

II

vs

IIIA）PD-L1

TPS（<1%

vs

1-49%

vs

≥50%）是否接受辅助化疗（是vs否）地域分布（亚洲vs东欧vs西欧vs其他地区）Solange

Peters

etal.

ESMO2022,

973MOSolange

Peters

etal.

ESMO2022,

973MOPEARLS/KEYNOTE-091：第二次中期分析1177例受试者接受随机分组：590例接受帕博利珠单抗治疗，587例接受安慰剂治疗。中位随访时间：35.6个月（范围：16.5-68.0）。总人群中帕博利珠单抗组的DFS获益显著，但在PD-L1

TPS≥50%人群中无显著获益。OS数据尚未成熟。帕博利珠单抗安全性数据符合预期。研究按照计划继续进行，在未来的分析中，将按照方案进行PD-L1分层人群的DFS和OS分析。随访时间定义为从随机化开始至数据截止日期（2021年9月20日）基线特征：总人群和PD-L1

TPS≥50%人群Solange

Peters

etal.

ESMO2022,

973MO中位年龄（范围）男性东欧西欧其他地区地区分布亚裔当前/既往吸烟EGFR

突变aALK重排b非鳞癌分期c区域淋巴结分期(pN)接受辅助化疗c

安慰剂组2例(0.3%)患者为IV期，均不是TPS≥50%数据截止日期：2021年9月20日Solange

Peters

etal.

ESMO2022,

973MO药物暴露及不良事件总结：总人群和PD-L1

TPS≥50%人群全因AE3-5级AE致死性AESAE导致停药的

AE全因AE总人群免疫介导的AE及输液反应总人群数据截止日期：2021年9月20日根据PD-L1

TPS分层的DFS：帕博利珠单抗vs安慰剂数据截止日期：2021年9月20日Solange

Peters

etal.

ESMO2022,

973MO根据PD-L1

TPS分层的DFS：帕博利珠单抗组和安慰剂组帕博利珠单抗组

安慰剂组数据截止日期：2021年9月20日Solange

Peters

etal.

ESMO2022,

973MO总体人群和PD-L1

TPS≥50%人群治疗组间基线特征基本均衡、总体相似；不良事件特征大体相似。

与预期一致的是帕博利珠单抗组PD-L1

TPS≥50%人群的中位和长期DFS估计值与TPS

1-49%和<1%人群相比在数值上有所改善；出乎意料的是，在安慰剂组中也观察到了类似的结果。

第二次中期分析时PD-L1

TPS≥50%人群中帕博利珠单抗组DFS缺乏统计学显著性获益可能是由于该人群中安慰剂组表现过好和较小的人群规模所致。TPS≥50%人群中的DFS将在下一次中期分析中再次检验。

总体而言，来自PEARLS/KEYNOTE-091的数据支持帕博利珠单抗用于IB-IIIA期NSCLC完全切除后或辅助化疗后（如推荐辅助化疗）的辅助治疗，不论PD-L1的表达状态。总结和结论Solange

Peters

etal.

ESMO2022,

973MOLBA49-CANOPY-A：canakinumab用于完全切除的非小细胞肺癌患者辅助治疗的III期研究Edward

B.

Garon

etal.

ESMO2022,

LBA49LBA49-

CANOPY-A:

Phase

III

study

of

canakinumab

as

adjuvant

therapy

in

patients

with

completelyresected

non-small

cell

lung

cancerEdward

B.

Garon,1

Shun

Lu.2

Yasushi

Goto3

Pedro

De

Marchi.4

Luis

Paz-Ares,

David

R.

Spigel,6

Michael

Thomas,

James

Chih-Hsin

Yang,8AndreaArdizzoni,9

Fabrice

Barlesi,10

Sadhvi