【口服抗栓药物相关脑出血的临床分析6700字（论文）】

PAGEIIPAGEPAGE3口服抗栓药物相关脑出血的临床分析TOC\o"2-3"\h\z\t"标题1,1"18870目录 II258381绪论 1156721.1研究背景 19571.2国内外研究现状分析 1109341.3.1国外研究现状 1194881.3.2国内研究现状 2212642资料与方法 3128382.1研究对象 3227602.2方法 3311112.2.1研究人群纳入与排除标准 3302482.2.2资料收集 3197672.2.3出血量的计算 4265962.2.4分组 4256642.2.5统计学分析 4179743结果 598883.1入选脑出血（ICH）患者基本临床资料 541433.2使用抗栓药物相关脑出血（ICH）与未使用临床特征比较 566673.3使用抗栓药物对脑出血量的影响 7133253.4使用抗栓药物对脑出血位置的影响 8241434讨论 10301245结论 1228269参考文献 13绪论1.1研究背景脑出血（intractablehematoma，ICH）是常见的神经系统疾病之一，具有发病率高，致死致残性强的特点。有研究数据表明，虽然卒中的年龄标准化死亡率从1990-2016有着大幅下降将，但是年龄标准化卒中发病率的下降幅度并不是很明显，这表明卒中对于社会带来的负担依然很大[1]。纵观国内变化，卒中仍然是我国居民死亡和DALYs的首要原因，同时也是寿命损失年（yearsoflifelost，YLLs）的五大主要原因之一[2]。全球每年发生200万例脑出血，与缺血性卒中相比，脑出血的致残率及死亡率更高[3]。基底节部是ICH最为好发的部位，此部位血肿灶容易导致下行性传导束的中断，从而引起一些行为学的改变[4]。常见表现为突发肢体麻木和无力、言语不清或失语、意识障碍等。对中枢神经系统疾病的治疗由于存在血-脑屏障（bloodbrainbarrier）阻隔，常导致药物难以到达病变部位而影响治疗效果。中枢神经系统损伤、肿瘤、及退行性神经疾病，目前仍未有理想的治疗手段，并成为疾病治疗研究中的热点和难点。随着人口老龄化，冠心病、心房颤动、心脏瓣膜病和中风患者的数量不断增加，抗凝剂的使用也越来越普遍。目前，抗凝药物的使用主要包括抗血小板药物和抗凝药物。阿司匹林和华法林是预防和治疗心血管疾病最常用的药物。针对抗凝药物在脑出血患者的治疗中，林涛对高血压脑出血患者术后并发肺栓塞及深静脉血栓6例患者的治疗过程进行了记录，探讨高血压脑出血患者术后并发肺栓塞、深静脉血栓状况，研究指出脑出血患者术后并发肺栓塞治疗过程中，对于抗凝剂的使用要格外谨慎，高危肺栓塞病人需要溶栓治疗，但是患者有脑出血，是绝对禁忌症不能行溶栓治疗，因此抗凝剂的使用时间把控就显得十分谨慎。其研究对6名患者进行实验，最终实验死亡率为50%。研究指出脑出血，深静脉血栓形成在神经外科住院患者中发病率较高，应积极预防[29]。1.2国内外研究现状分析1.3.1国外研究现状总的来说，脑出血仍是创伤患者死亡和致残的主要原因。Coronad等[5]报道，从1997年到2007年，美国每年约有170万人患有脑出血。其中，4%的患者和12%的老年患者在脑出血前接受了抗凝治疗，这是44岁以下患者死亡率低的主要原因。75岁以上老年患者的发病率明显较高，导致诊断和治疗的风险较高。尽管许多早期研究发现抗凝的使用与死亡率之间没有显著相关性[6]，但大多数研究表明，抗凝是一个重要风险因素。nishima等人[8]的前瞻性研究在982例轻重型颅脑损伤患者中，华法林联合氯吡格雷治疗前后，13~15例患者有格拉斯哥昏迷评分（GBS），60例患者首次在急诊室进行CT检查。氯吡格雷治疗前的感染率（12%）高于华法林治疗前（5.1%），抗凝治疗增加了死亡风险。Frank等[9]认为年龄和华法林抗凝治疗是慢性阻塞性肺疾病患者死亡的独立预测因素。在他们70多岁时，高凝状态与高死亡率有关。1.3.2国内研究现状随着社会的发展，人口老龄化问题日益严重，心脑血管疾病的发病率也逐年上升。国脑出血患者每人年平均费用125000美元，每年为所有脑出血患者支付的治疗费高达60亿美元，鉴于如此严峻的治疗负担，2003年美国国立神经疾病研究所组成了脑出血研究课题组，特别鼓励和吸收年轻医生参与这项攻关项目，这个决定也得到了世界各国神经学界的积极响应，因此几年来国内外在脑出血的基础和临床治疗的研究都取得了一些进展[2]。许多患者需要长期服用抗凝剂或抗血栓药物，而出血倾向是抗凝剂或抗血栓治疗最重要的并发症之一[10]。脑缺血事件的发生率和动脉狭窄需要支架植入的患者数量，这些患者需要常规抗凝剂或抗血栓药物。华法林通常用于临床抗凝剂，而氯吡格雷、阿司匹林和双金属氨基酚是最常用的抗凝剂。使用此类药物可有效降低缺血性事件的发生率[11]，但长期使用后，血液仍处于低凝状态。因此，对于此类患者，降低死亡率、改善预后、改善脑出血的情况和发展是关键，可以直接决定患者何时开始抗栓治疗、抗栓治疗强度以及使用抗栓药物的风险。研究指出，长期使用抗血栓药物后颅内出血的患者，血肿扩大、严重止血和术后恶心的风险较高[12]。在相关药品停产、常规治疗的前提下，应权衡利弊，慎重选择适当、快速、有效的干预措施，纠正凝血功能异常。资料与方法2.1研究对象选取本院2020年1月至2021年2月收治的627例自发性脑出血患者作为研究对象。627例患者中，男性384例，女性243例；年龄41～72岁，平均（55.37±9.61）岁。2.2方法2.2.1研究人群纳入与排除标准纳入标准为：年龄>18岁；发病后24小时内紧急住院；头部CT/MRI显示自发性脑出血（ICH）患者。所有患者均自愿参与本次研究；临床资料完整；具有较好的依从性。排除标准：单纯性脑室内出血；颅内血管变形；头部外伤和手术史；颅内肿瘤；脑梗死后出血性转化；合并意识障碍者；合并心、肝、肾等功能异常者；凝血功能差者。2.2.2资料收集使用标准化数据收集来收集，包括患者一般资料、患者格拉斯哥昏迷评分（GCS）（见表1），国际标准化比值（INR），出血位置，出血量等，研究终点是患者的出院或者是死亡。表2.1格拉斯哥昏迷评分（GCS）表运动反应计分言语反应计分睁眼反应计分按吩咐动作6回答正确5自动睁眼4刺痛定位5回答错误4呼唤睁眼3刺痛躲避4胡言乱语3刺痛睁眼2刺痛屈曲3只能发音2无睁眼1刺痛伸直2无发音1无反应12.2.3出血量的计算使用ABC/2方法计算出血量。参照以下步骤估算脑出血量：确定出血区域的最大CT层面，为层面1。计算层面1的最大直径A；垂直于A的最大直径B；计算厚度10mm的层数，如果该层的出血量超出层面1的3/4，将其记录为1，在21/4和3/4之间的记录为0.5，小于1/4，此层面不计算，所有层面累积在一起，计为C。2.2.4统计学分析数据处理采用SPSS24.0版统计软件进行。连续型变量使用均数±标准差表示，分类型变量使用频数表示。连续型变量两组样本之间比较采用两独立样本T检验，分类型变量两组样本间比较采用卡方检验。各组间数据差异统计采用单因素方差分析，相关性分析根据需要采用logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。PAGEPAGE12PAGEPAGE11结果3.1入选脑出血（ICH）患者基本临床资料627例患者中，男性384例，女性243例；年龄41～72岁，平均（55.37±9.61）岁。出血部位：187例大叶脑出血。118例患者入院前接受了抗血栓治疗，60例服用阿司匹林，6例服用氯吡格雷，14例服用阿司匹林+氯吡格雷，38例服用华法林。住院前没有患者使用其他抗血小板或抗凝药物。抗血栓药物相关性脑出血（ICH）的总发病率为18.8%，其中抗血小板相关脑出血（ICH）为12.8%，抗凝剂相关脑出血（ICH）为6.7%。3.2使用抗栓药物相关脑出血（ICH）与未使用临床特征比较抗血小板药物相关性脑出血（ICH）患者显著高于非抗血栓药物组。使用华法林治疗的脑出血患者出血量增加，住院死亡率高。值得注意的是，高血压患者更容易发生深部脑出血。见表3.1、3.2。表3.1使用抗血小板药物相关脑出血与未使用抗栓药物临床特征比较使用抗血小板药物相关脑出血（ICH）(n=80)未使用抗栓药脑出血（ICH）(n=509)x2/t值P值人口统计学资料年龄(岁)68.3212.3657.3211.3-5.698<0.001男性56(70.0)350(68.8)0.0490.824血管危险因素高血压74(92.5)448(88.0)1.3790.240糖尿病24(30.0)86(16.9)7.8160.005高脂血症10(12.5)125(24.6)5.6900.017吸烟4(5.0)23(4.5)0.0370.776饮酒0(0)16(3.1)1.5320.216病史缺血性卒中24(30.0)31(6.1)46.68<0.001出血性卒中8(10.0)32(63)1.5060.220房颤14(17.5)6(1.2)51.28<0.001缺血性心脏病36(45.0)13(2.6)163.3<0.001外周血管病变2(2.5)0(0)6.4490.018住院前治疗降血压药72(90.0)323(63.5)22.05<0.001降糖药18(22.5)71(13.9)3.9410.047他汀类药物54(67.5)0(0)378.3<0.001出血位置17.53<0.001深部脑出血（ICH）40(50.0)372(73.1)脑叶脑出血（ICH）40(50.0)137(26.9)出血量(ml26.5(15.0,50.0)20.0(12.0,36.0)-2.8290.005住院时拉斯哥昏迷评分（GCS）11.0(7.25,14.0)13.0(10.0,15.0)-2.9290.003院内死亡24(30.0)60(11.8)18.73<0.001表3.2使用抗凝药物相关脑出血与未使用抗栓药物临床特征比较使用抗凝药物相关脑出血（ICH）(n=38)未使用抗栓药脑出血（ICH）(n=509)x2/t值P值人口统计学资料年龄(岁)60.212.659.413.5-0.3320.740男性20(68.4)350(68.8)0.0020.965血管危险因素高血压30(78.9)448(88.0）1.8790.170糖尿病6(15.8)86(16.9)0.0310.860高脂血症2(5.3)125(24.6)7.3840.007吸烟2(5.3)23(4.5)0.0450.690饮酒2(5.3)16(3.1)0.0550.814病史缺血性卒中6(15.8)31(6.1)3.8490.050出血性卒中4(10.5)32(63)0.4590.498房颤22(57.9)6(1.2)222.7<0.001缺血性心脏病2(5.3)13(2.6)0.2220.637外周血管病变0(0)0(0)--住院前治疗降血压药30(78.9)323(63.5)3.7070.054降糖药6(15.8)71(13.9)0.0990.753他汀类药物2(5.3)0(0)14.380.005出血位置0.0060.936深部脑出血（ICH）28(73.7372(73.1)脑叶脑出血（ICH）10(263)137(26.9)出血量(ml43.0(20.0,74.0)20.0(12.0,36)-4.326<0.001住院时拉斯哥昏迷评分（GCS）12.0(7.0,14.0)13.0(10.0,15)-1.7060.088院内死亡14(36.8)60(11.8)18.97<0.0013.3使用抗栓药物对脑出血量的影响在单纯的线形回归分析中,与抗血小板相关脑出血(ICH)患者和抗血小板药物治疗的抗凝固剂相关脑出血(ICH)患者之间认为有差异。在多重线形回归分析中,调整年龄及血管危险因子后,抗血小板及抗凝固药的脑出血的影响仍然显著(P<0.001)。因此,使用了层状出血部位和多重线形回归解析。结果显示：在脑叶脑出血（ICH）（n=187）中，使用抗血小板药物影响脑出血量表3.3使用抗栓药物对脑出血量的影响(多元线性回归分析)全部脑出血（ICH）脑叶脑出血（ICH）深部脑出血（ICH）βSDP值βSDP值βSDP值年龄0.140.070.03830.070.080.378抗血小板10.982.67<0.00116.164.860.0015.523.270.092抗凝23.553.62<0.00119.905.080.02424.693.81<0.001高血压4.472.740.104-0.559.730.9158.683.310.009糖尿病-4.342.250.054-11.505.020.023-1.082.410.655吸烟-2.954.730.533-4.799.550.617-1.535.340.775饮酒1.775.960.767-3.6116.320.8251.696.140.783高脂血症-4.522.110.33-6.425.450.240-3.9962.160.065出血位置2.421.940.213表3.4排除小脑出血后使用抗栓药物对脑出血量的影响(多元线性回归分析)全部脑出血（ICH）脑叶脑出血（ICH）深部脑出血（ICH）βSDP值βSDP值βSDP值年龄0.170.070.0170.320.170.060.070.080.378抗血小板11.202.88<o.ool025.523.270.092抗凝21.213.58<o.ool12.719.210.17124.693.81<0.001高血压6.292.880.0291.456.130.8148.683.310.009糖尿病-4.142.34o.o7s-12.786.550.054-1.082.410.655吸烟-3.384.920.493-7.4111.740.529-1.535.340.775饮酒2.556.050.673-4.6219.970.8171.696.140.783高脂血症-3.642.210.10-1.997.970.809-3.9962.160.065出血位置12.232.26<0.0013.4使用抗栓药物对脑出血位置的影响为了解释抗血栓药物对脑出血部位的影响，我们使用二次logistic回归分析来校正年龄、高血压和糖尿病等血管危险因素。对脑出血无明显影响。高血压患者更容易发生深部脑出血，而糖尿病和高脂血症患者则使用剂量相关药物。脑出血与出血部位有关，无独立影响。见表6。表3.5年龄、血管危险因素和抗栓药物在预测出血位置的逻辑回归模型脑叶脑出血（ICH）vs深部脑出血（ICH）自变量OR95%CIP值抗血小板药2.341.408-3.8960.001抗凝药0.800.370-1.7460.581年龄，每年1.031.013-1.042<0.001高血压0.340.199-0.584<0.001糖尿病0.790.490-1.2770.338吸烟1.350.512-3.5390.547饮酒0.3960.094-1.6710.207高脂血症0.650.406-1.0470.077讨论脑出血是一种临床常见疾病，是由高血压合并小动脉硬化，微动脉瘤或者微血管瘤等情况而引起的[1]。大脑高渗性出血的主要原因是长时间的脑动脉粥样硬化和高血压，这导致脑动脉的结构异常变化，以及破裂和出血。在正常情况下，大脑中的高渗性出血迅速扩散，致死性成分和残疾的比例通常较高。未能及时治疗会严重影响患者的安全。如果住院前的紧急治疗没有得到妥善管理或保存不及时，将增加疾病的复杂性并使救援变得复杂。急性脑出血死亡率达30--40%，是一种死亡率极高的疾病[2]。脑出血后容易引起其他并发症，其中脑出血合并肺栓塞，在临床治疗过程中并不少见。在脑出血过后，一旦出现血栓栓塞事件，往往提示出血风险已经降低，而血栓栓塞已成为优势，可以起始抗凝。抗凝药物对于脑出血的治疗有着较好的效果，但是在脑出血的治疗还需要更加全面的考虑。目前常用的抗凝方法包括：全身肝素抗凝、枸橼酸局部抗凝、无抗凝、阿加曲班抗凝，全身肝素抗凝方式是CRRT抗凝模式中运用最广泛，当然也有机体出血及出现肝素诱导的血小板减少症的风险。华法林是临床常用的香豆素口服抗凝剂。通过抑制肝脏的羧化酶，一些维生素K依赖性凝血因子保持其非活性前体状态。同时，华法林还可以诱导肝脏主动产生非活性凝血因子，从而抑制凝血，起到抗凝作用。阿司匹林主要抑制血小板活性，具有一定的抗血栓作用。其机制是与环氧合酶的丝氨酸位点结合，阻断底物与环氧合酶催化位点的结合，导致环氧合酶永久失活。进一步抑制血小板生成血栓素A2（TXA2），并永久性抑制血小板活性，直到血小板再生。本文研究研究表明，脑出血的总发生率为18.8%，其中抗血小板性脑出血分别占12.8%和6.7%。在这项研究中，抗血小板药物相关性脑出血（ICH）的高发病率可能是由于患者的平均年龄高和严重轻微病变的复杂病史，使用抗血小板药物（ICH）可能导致脑出血。脑出血患者和未接受抗凝治疗的患者在性别、年龄和ACS评分方面没有显著差异。大多数患者在入院前服用他汀类药物。然而，两组住院死亡率的差异具有统计学意义。华法林治疗脑出血出血出血量大，死亡率高。针对药物剂量对脑出血部位的影响没有明确的结果[15]。本研究发现，抗血小板药物治疗的脑出血患者容易发生小叶出血，这与脑淀粉样血管病（CA）的微出血有关[17]。本研究得出结论，抗凝剂的使用对脑出血（ICH）的位置没有显著影响。Rosand等人研究了435例脑出血（ICH）患者，发现华法林相关脑出血（ICH）患者的肺叶和深部出血比例与未服用华法林的患者大致相同。Hart等人对脑出血（ICH）患者出血部位的早期回顾性研究表明，抗凝剂和非抗凝剂患者的脑出血比例几乎相同。该研究还发现，抗凝剂相关性脑出血（ICH）更可能发生在脑深部，而糖尿病、吸烟、酗酒和高脂血症并未受到严重影响。独立使用抗凝剂药物与脑出血（ICH）的出血部位有关。组织学研究表明，慢性深部高血压是由透明质酸性脂肪变性引起的，导致血管壁增厚。动脉硬化是一种病理迹象，其结果是本研究提供了生物学支持[18]。不同剂量对脑出血量的影响因出血部位而异。研究发现，脑出血（ICH）患者接受大剂量治疗的时间明显高于未接受治疗的患者。深部脑出血患者抗凝剂的剂量对脑出血有显著影响，而抗血小板药物的剂量对脑出血无显著影响。在本文的研究中，得出不同剂量的抗凝剂对大叶出血的影响可能是由于后颅窝体积小，低剂量抗凝剂的效果相同，后颅窝出血颅内压的显著变化导致后颅窝出血相对较少[19]。为了确定剂量-反应关系以及脑出血量以及国际标准比率的关系，收集了与剂量相关的脑出血患者，结果显示，脑出血患者和深部脑出血患者之间存在显著差异。然而，在脑出血（ICH）中，国际标准体积比（INR）与脑出血的趋势无关[20]。PAGEPAGE14结论（1）接受抗血小板药物治疗的脑出血（ICH）患者比未接受抗凝药物治疗的患者年龄大，糖尿病发病率高和血脂水平低是心血管危险因素。中风、心房颤动和缺血性心脏病非常常见。大多数患者在入院前接受了抗高血压药物、降糖药物和他汀类药物治疗，而低度Lasco昏迷（GCS）患者的死亡率较高。在医院，脑出血患者与未服用抗血栓药物的患者在性别、年龄和相关性方面没有显著差异。接受药物剂量的人。高脂血症是一种罕见的血管危险因素，房颤更常见，大多数患者在入院前使用他汀类药物。然而，在使用华法林的脑出血患者中，出血更多，住院死亡率更高。（2）使用抗血小板药物的脑内出血（ICH）患者更可能发生在脑叶，而使用抗凝剂的脑内出血（ICH）更可能发生在出血部位，而不是脑内。（4）深部脑出血（ICH）患者的国际标准化比值（INR）平均值高于小叶脑出血（ICH）患者。在脑出血（ICH）中，国际标准体积比（INR）与脑出血的趋势无关。在深部脑出血（ICH）中，脑出血量随着国际标准化比率（INR）的增加而增加。（5）不同抗凝剂的敏感性取决于潜在的血管疾病。深部脑出血（ICH）主要由深部血管穿孔引起。如果发生凝血，可能会导致更严重的脑出血。到目前为止，还没有基于出血部位的抗血栓药物效果的研究。参考文献JohnstoneRM,AdamM,HammondJR,etal.Vesicleformationduringreticulocytematuration.Associationofplasmamembraneactivitieswithreleasedvesicles(exosomes).

JBiolChem.1987;262(19):9412–9420.vanNielG,D'AngeloG,RaposoG.Sheddinglightonthecellbiologyofextracellularvesicles.NatRevMolCellBiol.2018;19(4):213–228.PocsfalviG,StanlyC,VilasiA,etal.Massspectrometryofextracellularvesicles.MassSpectromRev.2016;35(1):3–21.ShaoH,ImH,CastroCM,etal.NewTechnologiesforAnalysisofExtracellularVesicles.ChemRev.2018;118(4):1917–1950.Sudo,Kenji,Yamaji,Kayo,Kawamura,Kouich,等.High-throughputscreeningoflowmolecularweightNS3-NS4Aproteaseinhibitorsusingafluorescenceresonanceenergytransfersubstrate[J].AntiviralChemistry&Chemotherapy,2005,16(6):385-392.ParviziJ,ViscusiER,FrankHG,etal.Canepiduralanesthesiaandwarfarinbecoadministered?[J].ClinicalOrthopaedics&RelatedResearch,2007,456(456):133.TollefsenMH,VikA,SkandsenT,etal.Patientswithmoderateandseveretraumaticbraininjury:Impactofpreinjuryplateletinhibitororwarfarintreatment[J].WorldNeurosurgery,2018:S1878875018304406.UccellaS,MarianiA,WangAH,etal.Dietaryandsupplementalintakeofone-carbonnutrientsandtheriskoftypeIandtypeIIendometrialcancer:aprospectivecohortstudy[J].AnnalsofOncologyOfficialJournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,2011,22(9):2129.MaasSLN,BreakefieldXO,WeaverAM.Extracellula